【文档说明】药物合成反应第二章烃化反应课件.ppt，共(139)页，1.417 MB，由小橙橙上传

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第二章烃化反应AlkylationReaction234烃化反应定义：用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子，得到烃化产物的反应均称为烃化反应。即：有机物分子中C、N、O上

的H被烃基取代的反应.烃基：饱和、不饱和，脂肪、芳香、含有各种取代基的烃基分类：被烃化物+烃化剂产物R-OH(ROH,ArOH),-OH中O上烃化，形成-OR醚；R-NH2（NH3)-NH2中N上烃化，形成伯、仲、叔胺；R-C活泼亚甲基(-CH2-),芳烃(Ar-H),C上烃化。1）按形

成键的形式分类分类2）按烃化剂的种类分类卤代烷：RX最常用硫酸酯、磺酸酯醇烯烃环氧烃：发生羟乙基化CH2N2：很好的重氮化试剂SOOHOOHSOOROORSOOArORO7分类3）按反应历程分类❖SN1❖SN2❖亲电取代形成O-C,N-C

和C-C键,合成中间体及药物。1、制备特定活性化合物NNHOHCOOHC2H5Br,NaOH,C2H5OHNNOHCOOHC2H5(85%)在药物合成中的应用丁卡因药效为普鲁卡因的10倍C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡

因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因92、制备官能团转化的中间体3、作为保护基、阻断基等10烃化反应分类按反应机制分亲核取代反应亲电取代反应按被烃化物分氧原子上的烃化氮原子上的烃化碳原子上的烃化11常用烃化试剂卤代烃类（RF,R

Cl,RBr,RI)酯类硫酸酯（硫酸二甲酯，硫酸二乙酯）磺酸酯（芳磺酸酯等）环氧乙烷其他（醇类、烯烃、烷基金属等）SOOHOOHSOOROORSOOArOO12反应类型:◆亲核取代反应◆亲电取代反应第一节烃化反应机理杂原子的亲核取代反应碳负离子的亲核取代反应

芳烃亲电取代反应13一、亲核取代反应1.杂原子的亲核取代反应（1）O原子的亲核取代反应①醇的O-烃化反应SN2：◆烃化剂烷基为伯烷基时，反应按SN2历程◆L可以是卤素、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等R'OCLRHHR'O+R-CH2-LR'O-CH2R+L构型翻转从L的背面进攻14SN1：

R-LL+R+HRH+慢决定反应速率R'OHR-O-R'快R-O-R'消旋产物◆烃化剂烷基为叔烷基、烯丙基、苄基时，反应按SN1历程15◆环氧化物按SN2历程◆烯烃按SN2历程◆只有烯烃双键连有吸电子基时，才能

发生反应CO-CN-COOR'-COOHR-CH-CH2OR-CH-CHOR'ORCHCH2OR'OR'ORCHCH2OR'OH+R'OR'OH②酚的O-烃化反应+L+OR'δ+δ-RLORR'OHR'+OHOR'H2O◆酚的酸性比醇强，反应更容易进行◆反应按SN2历程◆R

L可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等17（2）N原子的亲核取代反应◆胺基比羟基更容易进行烃化反应◆反应按SN2历程◆脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应RX+NH3H3NCXRNH3XNH3RX+RNH2R2NH2XNH3RX+R2

NHR3NHXNH3RX+R3NR4NXRNH2+NH4XR2NH+NH4XR3N+NH4X182.碳负离子的亲核取代反应+L+δ+δ-R'LRR'R◆被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚甲基◆烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等◆反应按SN2

历程19二、亲电取代反应芳烃的烃化反应——傅克烃化反应◆催化剂◆烃化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等CCH3CH3H3CCl+AlCl3CCH3CH3H3CAlCl4CCH3CH3H3CHC(CH3)3AlCl4C(CH3)3+AlCl4+HX+AlCl320◆醇的O-烃化◆酚的O-烃化

卤代烃硫酸二甲酯重氮甲烷DCC/醇烷氧鏻盐卤代烃芳基磺酸酯环氧乙烷烯烃其他第二节氧原子上的烃化反应21一、醇的O-烃化(1)反应通式Williamson醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚。1.卤代烃为烃化剂ROH+B+R'XR-O-R'+HROR

OROH+R'XR-O-R'+HXB22(2)反应机理——亲核取代反应SN1：R-XRX慢+决定反应速率R+R'OHR-O-R'快R-O-R'+HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、、按SN1历程23SN2：R'OCXRHHR'O+R-CH2-XR'O-CH2R+X构型翻转从

X的背面进攻◆伯卤代烷RCH2X按SN2历程◆随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN124(3)影响因素a.醇结构的影响醇活性一般较弱，不易与卤代烃反应。醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠、氢氧化钾以生成亲核试剂RO-才能够进行。CH3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2

COOMeCH3OH/pH=8活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应25b.卤代烃结构的影响RI>RBr>RClRI>RBr>RCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性◆从极化度来看，原子半径I＞Br＞Cl。I的价电子离原子核最远，核对它的束缚力最弱，最易被极化

，在反应瞬间，可极化性的次序是I＞Br＞Cl。26CH3-CCH2CH3NO2ClEtOH+NaOHOEtNO2CCH3CH3+CH3B当X相同时ii）卤代丙烯,卤苄>卤代烷>卤芳烃ArX非那西丁中间体当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除HX，可在中性或弱碱性

下反应。27c.反应溶剂的影响溶剂:过量醇（既是反应物又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此

通常不用质子性溶剂28(4)应用特点a.二苯甲基醚的制备29b.改进的Williamson反应R-OHEtOTlC6H6ROTlR'XCH3CNR-O-R'将醇制成醇铊，再进行烃化30c.二叔丁醚的制备叔丁醇钾是强

碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲核进攻，更易引起消除反应；若采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解。氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱(i-Pr2NEt)存在下，进攻叔丁醇，按SN1机理进行反应，可得到几乎定量的二

叔丁醚。CH3CH3CCH2(H3C)3CXB-(H3C)3C+31d.原酸酯及四烷氧基甲烷的制备多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。CHCl3+3RONaCH(OR)3CCl4+4RONaC(OR)432e.环醚的制备卤代醇在碱

性条件下的环化反应即分子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚类化合物的方法。332.芳基磺酸酯为烃化剂(CH3)2SO4,(C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO很好的离去基团SOOOROR12CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2

H2O制备方法:2CH3OHNaClH2ONaOHSO3ClCH3SO3CH3CH3+++,,：O磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基。芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广，OTs是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。如:鲨肝醇的合成化学名为：3-(十八烷氧基)-

1,2-丙二醇。作用：用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致的白细胞减少症。353.环氧乙烷为烃化剂(1)反应通式◆环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非常活泼，可发生开环反应；◆环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称羟乙基化反应；◆反应一般用酸或碱催

化。CHHCRHOR'OH+R'OCHR2OH36(2)反应机理a.碱催化◆SN2双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上.R-CH-CH2OR-CH-CHOR'ORCHCH2OR'OR'O

RCHCH2OR'OH+R'OR'OH37b.酸催化◆若R为供电子基，在a处断裂◆若R为吸电子基，在b处断裂CHHCRHOCHHCRHHOCRHCH2-OH+H+CHHCRHHORCH-CH2OH+bNuaab3

8(3)应用特点a.烷氧基醇的制备◆酸性条件下反应得伯醇◆碱性条件下反应得仲醇Ph-CH-CH2OPhCHCH2OCH3OHPh-CHCH2OHOCH3+CH3OH+PhCHCH2OHOCH310%90%PhCHCH2OCH3OH+75%H2SO

4CH3ONaref5href5h25%39b.聚醚的制备用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由于生产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，则可形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇时，所使用的醇必须过量，以免发生聚合反应。OCH2OCOC17H33OHOHHOO/KOH/H2OOCH2OC

OC17H33O(CH2CH2O)pHO(CH2CH2O)nHH(OCH2CH2)mO(75.5%)(13)404.烯烃为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无吸电子基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，如

：羰基、氰基、酯基、羧基等，才较易发生烃化反应。CO-CN-COOR'-COOHCH3CH=CHCHCH3CH=CHCHC3H7OH+ONaOHOH3CC3H7OCHCH2-CH45%CH3OH+CH2=CHCNNaOCH390℃1h

CH3OCH2CH2CN415.其他烃化剂CF3SO2OR-SO3RR3OBF4用来烃化位阻醇CF3SO2OR-SO3RR3OBF4用来烃化位阻醇42二、酚的O-烃化酚的酸性比醇强，更易烃化。在碱性条件下与RX反应,很容易得到较高收率的酚醚，反应接近中性时,即基本完成。常用

的碱是：NaOH或Na2CO3(K2CO3)。反应溶剂：H2O,醇类,丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。(1)反应通式卤代烃与酚在碱存在下反应得到酚醚。1.卤代烃为烃化剂43(2)反应机理——亲核取代反应SN2：

+L+OR'δ+δ-RLORR'OHR'+OHOR'H2O44(3)应用特点a.芳基脂肪醚的制备如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成：b.有位阻或螯合酚的烃化用氢化钠或烷基锂将酚转变为钠盐或锂盐，然后用卤代烃

在乙醚或极性非质子溶剂中烃化。OHCONH2EtBr/NaOHOEtCONH245(1)反应通式甲基化反应2.硫酸二甲酯为烃化剂OHR'+BOR'HB+OR'Me2SO4OMeR'46(2)反应机理——亲核取代反应+MeSO4+ORδ+δ-OMeRSO2OOMeMe47(3)应用特点硫酸二

甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲基化：OHH3COCHOMe2SO4NaOHH3COMeOCHO483.重氮甲烷为烃化剂重氮甲烷(CH2N2，-N=N+=CH2

)：活性甲基化试剂◆用于酚和羧酸的甲基化，产生N2气，无其它副反应◆后处理简单◆室温或低于室温反应，加热易爆炸OH+Et2OH2CNNOCH3OHCOOHOHOMeCOOMeOHOMeCOOMeOMe2molCH2N2过量CH2

N2494.DCC缩合法DCC：二环己基碳二亚胺NCNDCC用于酚醇偶联,形成酚醚PhOH+PhCH2OHDCCPhOCH2Ph+H2O100℃505.烷氧鏻盐为烃化剂用于酚醇偶联,形成酚醚，特别是伯醇和仲醇和酚的偶联。Mitsunobureaction

.51◆氨及脂肪胺的N-烃化◆芳香胺的N-烃化◆杂环胺的N-烃化第三节氮原子上的烃化反应仲胺及叔胺的制备盖布瑞尔反应德尔宾反应三氟甲磺酰胺法还原烃化法亚磷酸二酯法兴斯堡反应鏻鎓盐法52一、氨及脂肪胺的N-烃化RX+NH3H3NCXRNH3XNH3RX+RNH2R2NH2XN

H3RX+R2NHR3NHXNH3RX+R3NR4NXRNH2+NH4XR2NH+NH4XR3N+NH4X53应用特点：(1)仲胺及叔胺的制备a.仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺H3CH3CCHINH3+H3CH3CCHHN

CH3CH3CHEtOHH3CH3CCHBrMeNH2+H3CH3CCHHNCH3EtOHH3CH3CCHNCH3CH3CH+Me78%少量NNHClOMeEt2N(CH2)3CHCH354b.杂环卤代烃与胺类反应苯酚、苄醇、乙二

醇为溶剂例：抗疟药阿的平的合成+NClClOMeEt2N(CH2)3CHNH2CH3PhOH55c.仲胺与卤代烃作用得叔胺例：降压药优降宁中间体的合成也可将仲胺转变为锂盐，烃化得叔胺+CH2NHCH3HCC

CH2ClCH2NCH3HCCCH2HN+n-BuBr萘LiNn-Bu56(2)伯胺的制备——盖布瑞尔反应CHCOOHH3CBrNH3(70mol)CHCOH3CNH270%注：NH3大大过量！57OOONHOON-KOON-ROOCCOHOHOOCCNHNHO

ONH3+KOH/EtOHRXNH2NH2HCl/H2ORNH2+RNH2+封管加热DMF盖布瑞尔反应：58例：抗疟药伯胺喹（Primaquine)的合成NNHMeOCHH3C(CH2)3NH259(3)伯胺的制备

——德尔宾反应NNNNNNNNRX+RX环六亚甲基四胺（乌洛托品）HCl/EtOHRNH260例：氯霉素中间体的合成COCH2NH2O2NCOCH2BrO2NCOCH2N4(CH2)6BrO2NCOCH2NH2O2NC

2H5OH,HClC6H5Cl(CH2)6N461CH2Cl2NaOHPhCH2NHSO2CF3(CF3SO2)2O+PhCH2NH2n-C7H15BrPhCH2NSO2CF3C7H15-nNaH/DMF100℃3hPhCH=N-C7H15-n10%HCl/THF△3hTEA三乙胺

n-C7H15NH2(4)伯胺的制备——三氟甲磺酰胺法62醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺反应，使氮上引入烃基的反应称为还原烃化反应。a.催化氢化法(5)胺的制备——还原烃化法NH3COHNH2HRR-CH-NH2HRHR-CH-NH

2HH2-H2OC=NHR-CHOH263RCH2NH2RHC=NHRCHNHCH2RNH2H2RCH2NHCH2RNH3R-CHORCH2NHCH2RRCH2NCH2RCOHHRH2RCH2NCH2RCH2RRCH2NHCH2RNH4RCH2NCH2RCNH2HRH2RCH2NCH2RCH

2RRHC=NH64应用特点:ⅰ还原烃化制备伯胺低级脂肪醛(4个碳以下)与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物为混合物五个碳以上的脂肪醛或芳香醛还原烃化主要得伯胺+NH3n-PrCHO/H2/RaneyNin-BuNH2n-Bu2NH+NEtEtPr-n32%13%23%

+NH3PhCHO/H2/RaneyNiPhCH2NH290%7%(PhCH2)2NH65脂肪酮类与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关芳香烷基酮及二芳基酮在同样条件下反应，收率较低NH3H2/RaneyNi+90%COMen

-PrCHNH2Men-PrNH3H2/RaneyNi+65%COMei-BuCHNH2Mei-BuNH3H2/RaneyNi+48%COi-Pri-PrCHNH2i-Pri-Pr66ⅱ还原烃化制备仲胺芳香醛与氨摩尔比2:1，雷尼镍催化氢化，烃化产物

以仲胺为主81%12%NH3+2PhCHOH2/RaneyNiPhCH2NH2+(PhCH2)2NH67ⅲ还原烃化制备叔胺反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位阻+++CHNCHCH3H3CC2H5C2H5C2H5CHNHCHH3CC2H5C2

H5C2H5HNCHCH3C2H5C2H5CHNHCH3H3CC2H5CC2H5C2H5CH3CC2H5OOHCHOH2/Pt0.02%H2/Pt21%H2/Pt73%68甲醛活性大，位阻最小，可对许多胺类

(伯胺、仲胺)进行还原甲基化反应。NHCONH2NCH3COH2NHCHO/CH3OHNi/H269b.甲酸还原法鲁卡特-瓦拉赫反应✓甲酸及其铵盐和醛酮反应制备伯胺✓甲酸与伯胺、醛酮反应制备仲胺✓甲酸与仲胺、醛酮反应制备叔胺埃斯维勒-克拉克反应✓伯胺或仲

胺用甲醛及甲酸还原甲基化制备叔胺70还原烃化特点：◆还原剂常用Na/EtOH、Na-Hg/EtOH、Zn-Hg/HCl、HCOOH、H2/Ni、金属复氢化合物LiAlH4NaBH4；◆N上引入的碳数与醛酮的碳数一致◆反应活性：醛>酮脂肪族

>芳香族无立体位阻>有立体位阻71利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁使其上只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，制得仲胺.(6)亚磷酸二酯法RNH2(EtO)2POH/CCl4(EtO)2PONHRR'X/

NaOH(EtO)2PONRR'HClRNHR'(7)兴斯堡反应法RNH2ArSO2Cl/NaOHRNHSO2ArR'X/NaOH酸或碱/H2ORNHR'RNSO2ArR'72(8)鏻鎓盐法由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反

应得仲胺鏻鎓盐与仲胺作用得叔胺+RNH2R'OPPh3+RR'NHO=PPh3+ROPPh3+R'R''NHO=PPh3R'R''NR73二、芳香胺的N-烃化应用特点：◆卤代烃为烃化剂◆原甲酸乙酯为烃化剂◆碱金属催化烃化◆脂肪伯醇为烃化剂◆羧酸酰胺及

苯磺酰胺法◆还原烃化法◆乌尔曼反应74ArXHNArArArNH2ArXHNArArCu,K2CO3乌尔曼反应由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺反应。加入铜盐作为催化剂，与无水碳酸钾共热，可生成二芳胺及其同系物，此反应称为乌尔曼反应。例：氯灭酸、氟灭酸的合成HNHOOCClHNHOOCF7

5三、杂环胺的N-烃化◆卤代烃为烃化剂◆还原烃化法◆多个氮原子的选择性烃化76•节约溶剂•用碱金属氢氧化物水溶液代替醇盐、氨基钠、氢化钠及金属钠等•反应快而条件温和，后处理较容易•提高反应的选择性，抑制副

反应，提高收率等nC4H9OHnC6H13ClNaOH水溶液Bu4NHSO4nC4H9OC6H13n相转移烃化反应77原理：相转移催化剂作用：使一种反应物由一相转移到另一相中，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。C8H

17ClNaCNC8H17CNNaCl有机相水相有机相水相78(水相)(水相)(水相)(水相)Q+CN-+Na+X-Q+X-+Na+CN-(有机相)(水相)Q+CN-Q+CN-(水相)(界面相)NaX+Q+CN-

NaCN+Q+X-(有机相)RX+Q+CN-RCN+Q+X-相转移催化反应79相转移催化剂的要求•具备形成离子对的条件，即结构中含有的阳离子部分便于与阴离子形成有机离子对，或者能与反应物形成复合离子。•有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。•R的结构位阻应尽可能

小，R基为直链居多•稳定并便于回收80常用的相转移催化剂季铵盐类催化剂英文缩写名催化剂英文缩写名(CH3)4NBr(C3H7)4NBr(C4H9)4NBr(C4H9)4NI(C4H9)4NCl(C2H5)3C6H5CH2NCl(C2H5)3C6H5CH2NBr(C

4H9)4NHSO4TMABTPABTBABTBAITBACTEBACTEBABTBAHS(C8H17)3NCH3ClC6H13N(C2H5)3BrC8H17N(C2H5)3BrC10H21N(C2H5)3BrC

12H25N(C2H5)3BrC16H33N(C2H5)3BrC16H33N(CH3)3Br(C8H17)3NCH3BrTOMACHTEABOTEABDTEABLTEABCTEABCTMABTOMAC81冠醚类也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能OOOOOOOOO

OOOONOONOOO18-冠-6二环己基18-冠-6[2.2.2]穴状化合物(Cryptate)82聚醚类•聚乙二醇脂肪醚•聚乙二醇烷基苯醚•折叠成不同大小的螺旋型结构，与不同直径的金属离子复合•“三相催化”是新的合成技术，优点：固相催化剂可在反应结束后过滤除去，操作简

单，可回收套用，分离纯化简便等。83影响因素1．溶剂的选择2．催化剂的选择季铵盐上烷基的大小与催化效果影响很大3．催化剂用量一般在0．5~10%之间4．其他因素：搅拌加水量等84O-烃化反应•可用NaOH水溶液在季铵盐为催化剂的条件下进行•也被用来制备多种酚醚nC4H9OHnC6H

13ClNaOH水溶液Bu4NHSO4nC4H9OC6H13nCHOOHOCH3(CH3)2SO440%NaOH/PhHTEBACHOOCH3OCH3NaOSO2OCH3H2O85N-烃化反应•N-烃化嘌呤，制备抗病毒类药物(93%

)NNNH2NNCH2TABFCH2Cl987654321HNNNH2NN86◆芳烃的烃化：傅克反应◆炔烃的C-烃化◆格氏试剂的C-烃化◆羰基化合物α-位的C-烃化第四节碳原子上的烃化反应87一、芳烃的烃化：傅克反应1.反应通式◆烃化剂:卤代烃、烯、

醇、醚、酯◆芳烃:芳环、芳杂环◆催化剂:路易斯酸-AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4;质子酸-HF,H2SO4,H3PO4RX+ArHAlCl3Ar-R882.反应机理◆碳正离子对芳环亲电进攻◆碳正离子来自卤代烃与路易

斯酸的络合物CCH3CH3H3CCl+AlCl3CCH3CH3H3CAlCl4CCH3CH3H3CHC(CH3)3AlCl4C(CH3)3+AlCl4+HX+AlCl3893.影响因素(1)烃化剂结构的影响(RX)◆当X相同时RCH=CH2CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2C

HX>RCH2X>CH3X一般来说,卤代芳烃不反应◆当R相同时RF>RCl>RBr>RI◆对催化剂量的影响卤代烃和烯只需要催化量的AlCl3醇需要大量的催化剂90◆有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻(2)芳环结构的影响(A

rH)91◆多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生傅克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生反应◆羟基、烷氧基、氨基可以与催化剂络合，降低催化剂的活性，也使给电子基失去给电子能力，傅克反应无应用价值。可被烃化OCH3

NO2因为NH2+AlCl3NH2AlCl392◆催化剂及其催化活性路易斯酸活性大于质子酸路易斯酸：AlBr3>AlCl3>SbCl5>FeCl3>TeCl2>SnCl4>TiCl4>TeCl4>BiCl3>ZnCl2质子酸：HF>H2SO

4>P2O5>H3PO4甲苯与乙酰氯反应的活性◆烃化剂结构对催化剂活性的影响3.影响因素(3)催化剂的影响ClOH93◆其他酸性物质的影响烯为烃化剂，无水HCl有利于反应伯醇与苯用BF3催化反应，H2SO4、P2O5或对甲苯磺酸存在反应才能发生SnCl4、TiCl4等可增强A

lCl3的催化活性FeCl3可降低其活性◆常用的催化剂AlCl3最常用不宜用于催化多π电子的芳香杂环、苄醚等(CH3)3CCl,AlCl3C(CH3)3(H3C)3C94◆芳烃为液体时，可用过量芳烃为溶剂◆芳烃为固体时，可用非极性溶剂(二硫化碳、石油醚、四

氯化碳等)◆硝基苯、硝基甲烷、苯可做反应溶剂3.影响因素(4)溶剂的影响95◆当烃基的碳原子数＞3时,发生异构化反应,温度升高,异构化比例增加4.应用特点(1)烃基的异构化CH3CH2CH2ClAlCl3+CH2CH2CH3CH2(CH

3)2+-6℃5h35℃5h3:22:396◆间位产物生成:当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。所以F-C反应时间不宜过长，AlCl3

用量不宜过大。4.应用特点(2)烃基的定位H3CCH3CH3CH3CH3H3CCH3Cl/AlCl30℃CH3Cl/AlCl3100℃重排△97◆苯还可以用多卤化物、甲醛、环氧乙烷在AlCl3催化下进行烃化4.应用特点(3)其他烃化剂的应用CH2

Cl2AlCl3PhCH2PhCH2OAlCl3PhCH2PhCHCl3AlCl3Ph3CHClCH2CH2ClAlCl3PhCH2CH2PhAlCl3PhCH2CH2PhO98二、炔烃的C-烃化HCCHNa,110orNaNH2,液NH

3,-33oCoCHCCNaNa,190-220orNaNH2,液NH3,-33oCoCNaCCNa液NH3,-33oCCH3CH2CH2BrCH3CH2CH2CCCH2CH2CH399影响因素：◆伯卤化物β-位没有侧链(RCH2CH2X)才能得到较好的收率◆卤代烃活性：R

I>RBr>RCl>RF◆溴卤代烃用来烃化炔离子，结果最为理想应用特点：◆双炔的制备◆相同及不同取代炔的制备Br(CH2)5BrNH3HCCNa(CH2)5HCCCHC100三、格氏试剂的C-烃化RX+MgEt2ORMg

XRMgXCO2R'CHOR'COOR"OCH2CHCH2BrRCO2HRCH2CH2OHRR'CHOHR2R'COHH3O+RCH2CH=CH2101影响因素：◆卤代烃活性：RI>RBr>RCl>RF◆制备格氏试

剂时，常加入碘、碘甲烷或溴乙烷作催化剂，或通过金属钠或钾还原镁盐，将镁制备成活泼的黑色粉末，易与有机卤化物反应◆常用溶剂：乙醚、四氢呋喃、烃应用特点：◆烃基碳上多取代衍生物的制备◆伯、仲、叔醇的制备102四、羰基

化合物α位的C-烃化1.活泼亚甲基化合物的C-烃化(1)反应通式◆R、R’为吸电子基，吸电子能力：-NO2＞-COR＞-SO2R＞-CN＞-COOR＞PhRCH2R'NaOEtR''XRCHR'R''103(2)反应机理CH2COOEtCOOEtHC

CCOOOEtOEtHCCCOOOEtOOEtR-HCCCOOOEtOEtB+BHR-X104(3)影响因素◆烃化剂和碱的影响烃化剂：伯卤代烃及伯醇磺酸酯收率较好仲卤代烃及仲醇磺酸酯收率较低叔卤代烃及叔醇磺酸酯发生消除反应碱：常用醇与碱金属所生成的盐，醇钠最为常用◆溶剂的影响如醇钠为催化剂，则

选醇为溶剂；对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。t-BuOK＞i-PrONa＞EtONa＞CH3ONa碱性：105副反应的影响:脱卤化氢的副反应脱烷氧羰基的副反应生成醚的副反应所以反应不易使用过量的R’XHCCOOEtC

OOEtHCCOOEtCOOEtBr++Ph2CCOOEtOEtCOOEtEtOCOOPh2CCOOEt+RONa+NaXR'XROR'+106◆单烃化及双烃化衍生物的制备◆环状衍生物的制备◆引入烃基的次序当R=R

’时，分步进行当R≠R’时，当R、R’为伯卤代烷，先大再小当R为伯卤代烷、R’为仲卤代烷，先伯后仲当R、R’均为仲卤代烷（>C-X），收率低，宜选活性高的亚甲基化合物(4)应用特点H2CCOOEtCOOEtRX：B：=1：1：1蒸出生成醇，再加入107-COCR-COC

H-COC-COCR-XB：+HX2.醛、酮、羧酸衍生物的α-位C-烃化(1)反应通式(2)反应机理-COCR-COCH-COCR-XB：活性低于活泼亚甲基化合物108(3)影响因素：不对称酮的α-烃化R2CHCCH2R'OCHR'R2CHCOCHR'R''B：R''XOLiR2CH=CC

H3R'OR2-CCCH2R'OR''R''XR2CHCABB：B为动力学控制产物动力学取决于碱夺取H速度，碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量A为热力学控制产物生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过

质子交换平衡产物转换）\或酮过量或采用较弱的碱109H3COH3COH3COPh3CLi/MeOCH2CH2OMer.t.0.5h或1h+动力学控制:28%72%热力学控制(酮略过量):94%6%◆动力

学控制条件通常生成较少取代的烯醇◆热力学控制条件通常生成较多取代的烯醇110(4)应用特点◆酯烃化衍生物的制备◆腈烃化衍生物的制备PhCH2CNNaNH2MeIPhCHCNPhCHCNMe1113.烯胺的C-烃化(1)结构(2)制

备：醛、酮+仲胺缩合(3)性质：CR''CR2'''R2'NXR2CCRR'R'CCRRORCCRRRH2O''''R2N''R2N'''''+R'''-X112（4）常用试剂优点：①操作简单，原料易得，收率较高②尤其适用于醛的α-C烃化，用酸做催化剂，避免Aldol缩合③无多烃化

产物，只有单烃化产物④不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的C上NHNHONNa2CO3K2CO3TsOH时用苯带水脱水剂：113ONHN1)CH2=CHCH2BrOCH2CH=CH22)H2O

NHO+CH3+NNCH3CH390%10%114醇的O-烃化反应，烃化剂为氟硼酸三烷基钅羊盐氟硼酸三烷基钅羊盐活性高，可引入有位阻的烷基，并可避免消旋化反应发生，得到构型保持的产物。习题115环丙烷衍生物与甲基

锂反应，然后进一步重排。烯丙位碳原子上的氢较活泼，可参与重排反应。BrBrCH3LiBrLi-LiBrH(2)116•1）胺的N-烃化•2）酯的氨解117•Gabriel反应，将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行N-烃化反应，氨上的两个氢

原子被酰基取代，只能进行单烃化反应，与烃化剂（甲基磺酸酯）作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，之后肼解得纯伯胺。NH2NH2H2OEtOH,60℃118•胺对酮羰基进行亲核进攻发生亲核加成反应，生成的加成产物不稳定

，易脱水得烯胺•之后再进行烯胺的C-烃化反应119INHHO-H2OININHNHINH2OINH2O120•胺对醛基基进行亲核进攻发生亲核加成反应，生成的加成产物不稳定，易脱水得烯胺121•仲胺和卤代烃反应生成叔胺122PhCH2CH2

CHOPhCH2CH2MgBrNCHOPhCH2CH2CHOPhCH2CH2NCHO123•卤代醇在碱性条件下环化反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法，124•傅克反应125•烯丙位碳原子上的氢较活泼，能与

强碱作用生成相应的碳负离子，与亲电性烃化剂进行C-烃化反应。126•酯的α位发生C-烃化反应需要很强的碱作催化剂，较弱的催化剂如醇钠将促进酯缩合反应。•二异丙胺负离子（LDA）在低温下能成功夺取酯及内酯的α-氢，而不发生羰基加成，生成的烯醇再用卤代烷（溴代烷或碘代烷）烃化

127•活性亚甲基发生C-烃化反应，二卤化物作烃化剂，生成环状衍生物•丙二酸二乙酯和1,2-二溴乙烷反应，得环丙烷1,1-二甲酸乙酯，之后水解，得环丙烷1,1-二甲酸BrCH2CH2Br/t-BuONa

/t-BuOH-128•卤代烷和醇发生O-烃化反应，反应在碱性条件下进行。•采用极性非质子溶剂（四氢呋喃THF），醇盐的亲核性得到加强，可对反应产生有利影响。129•卤代烷和酚发生O-烃化反应。•由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行。•酚羟基易苄基化，

将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流，即得到相应的苄醚。PhCH2Cl/MeCO/K2CO3/KI130•制备二苯胺，类似乌尔曼反应，苯胺与苯酚在氯化锌或三氯化锑存在下反应ZnCl2/△131•炔烃的C-烃化反应•较大的烃基难以引入，加入格氏试剂促使反应进行132•

醇的O-烃化反应，卤代烃为烃化剂，碱性条件下进行133羰基α位发生甲基化反应134•仲胺的制备HexNH2/PhOH135•（1）环丙烷1,1-二甲酸的制备•将1L50%NaOH水溶液加入2L的三颈烧瓶中，在25℃机械搅拌的条

件条件下加入114.0g(0.5mol)三乙基苄基氯化铵。充分搅拌至混悬状，一次性加入丙二酸二乙酯80.0g(0.5mol)和1,2-二溴烷141.0g(0.75mol)的混合物。反应物混合物剧烈搅拌2小时。反应完成后，将烧瓶中的反应产物转移到4L的锥形瓶中，用75mL水洗

涤三次，合并洗涤液。上述混合物在电磁搅拌的条件下逐滴滴加1L浓盐酸，滴加的过程中控制反应液温度保持在15-25℃。反应完成后，将反应液倒入4L的分液漏斗中，用900mL乙醚分三次萃取，弃去有机层。水层用氯化钠饱和，之后用500mL乙

醚分三次萃取。合并乙醚萃取液，用1L浓盐水洗涤，MgSO4干燥，活性炭脱色。旋转蒸发除去溶剂，得到55.2g半固体产物。加入100mL苯使残留物分散，过滤除去苯，得到43.1-47.9g环丙烷1,1-二甲酸白色晶体（收率66-73%），熔点137-140℃

。136137•（2）2,4,6-三甲基苯甲醛的制备•将1,3,5-三甲基苯72g(0.60mol)溶于375mL无水二氯甲烷，加入1L的三颈烧瓶中。三颈烧瓶连接上冷凝回流装置、机械搅拌装置及滴液装置。在冰浴冷却的条件下滴加四氯化钛190g(110mL,1.0mo

l)，3分钟内滴加完毕。在冰浴冷却、搅拌的条件下缓慢滴加二氯甲基甲醚57.5g(0.5mol)，控制滴加速度，在25分钟内滴加完毕。滴加二氯甲基甲醚时，反应开始进行，表现为有氯化氢放出。滴加完成后，反应混合物在冰浴搅拌的条件下反应5分钟，

之后移去冰浴，搅拌反应30分钟，再在35分钟的条件下搅拌反应15分钟。•在分液漏斗中加入0.5kg碎冰，之后倒入上述反应混合物，充分振摇。弃去有机层，水层用50mL二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用75mL水分三次洗涤。随后在该二氯甲烷溶液中加入对二苯酚晶体，无水硫酸钠干燥

。蒸去溶剂，蒸馏得到蒸馏得到2,4,6-三甲基苯甲醛的制备粗品，沸点113-115℃（11mmHg），折光率1.5538。138ThankYou!