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药品质量标准的制订药物分析第十五章药品质量标准的制订第一节概述一、制订药品质量标准的目的和意义二、药品质量标准的分类及其制订生产工艺安全性用药者生命安全技术水平影响决定设备条件药品质量必须统一药品质量标准贮运决定保存有效性健康二、药品质量标准

的分类及其制订（一）国家药品标准《中华人民共和国药典》；药品标准国家药品生产和管理的法典药典委员会编纂出版国务院药品监督管理部门颁布收载品种要求：疗效确切，广泛采用，批量生产，质量水平较高，合理的质控手段版次：1953年（一册）1963年，1977年,1985年,1990年,1995年,2000

年（二册），2005年（三册）。一部：中药材；中成药；天然药物提取纯品；油脂。二部：化学合成药（原料、制剂）；抗生素；生化药品；放射性药品；血清疫苗。（二）临床研究用药品质量标准新药研制单位制订，国家药品监督管理部门批准，临时性质量标准。药品

管理法规定：已在研制的新药，在进行临床试验或试用之前应先得到国家药品监督管理部门的批准。使用范围和时间：仅在临床试验期间有效；仅供研制单位与临床试验单位使用。（三）暂行或试行药品标准临床试验一类~二类新药⎯⎯⎯→报试生产时制订的药品标准试用“暂行药品标准”执行两年，药品质

量稳定正式生产“试行药品标准”执行两年，药品质量仍然稳定卫生部(SFDA)批准部(局)颁标准中国药典四类、五类新药，“暂行药品标准”无（四）企业标准：药品生产企业自己制订→并用于控制其药品质量的

标准内部，非法定标准法定标准：药典，药品标准(SFDA)两种情况（1）检验方法尚不够成熟,但能达到某种程度的质量控制。（2）高于法定标准的要求增加检验项目；提高限度标准作用：对保护优质产品本身，严防假冒

。国外较大的企业均有企业标准，对外保密。三、制订药品质量标准与起草说明的原则安全有效性先进性针对性（毒副反应，疗效）规定检测项目（1）本身允许情况下，尽可能（生产工艺、流通、（2）杂质采用较先进的方法与使用各个环节，（降解产物、中间体）技术了解影响药品质量的因素）质量标准中很重要的例：TL

C→HPLC严；更严；稍宽就是有关物质检查。（内服）（注射用药（外用药）麻醉用药）四、研究及制订药品质量标准的基础（一）文献资料的查阅及整理（二）对有关研究资料的了解科研工作必须具备。五、药品质量标准制订工作的长期

性临床前⎯→临床⎯→试生产⎯→生产必需研究资料:药效学；毒理学；临床研究资料；药品质量标准（取得生产文号必须）取得生产文号，存档备用。“终身”药品质量标准的制订是一项长期的，不断完善的研究工作。质量标准草案盐酸莫索尼定YansuanMos

uonidingMoxonidinumHydrochloridumC9H12ClN5OHClH2O296.16本品为4-氯-5-(2-咪唑啉-2-氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶盐酸盐。按无水物计算，含C9H12ClN5O

•HCl不得少于98.5%。NNCH3ClOCH3NHNNHHClH2O..【性状】本品为白色结晶性粉末，无臭。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚或氯仿中几乎不溶。【鉴别】(1)取本品1mg，加水2ml溶解后，加新制的5%亚硝基铁氰化钠溶液1ml，氢氧化钠试液2ml与碳酸氢钠1g，振摇后，溶

液变为棕紫色。(2)取本品适量，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.03mg的溶液，照紫外分光光度法测定(中国药典2000年版附录IVA)，在222nm与255nm的波长处有最大吸收。其吸收0.76与0.52。(3)本品的红外光吸

收图谱与对照品的红外光图谱一致。(4)本品的水溶液显氯化物的鉴别反应(中国药典2000年版附录III)。【检查】酸度取本品0.10g，加水10ml，依法测定(中国药典2000年版附录VIH)，pH值应为4.0~5.0。溶液澄清度与

颜色取本品0.10g，加水10ml使溶解，溶液应澄清无色。有关物质照高效液相色谱法(中国药典2000年版附录VD)测定。色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基键合硅胶为填料；量取水952ml，乙腈75ml，加入三乙胺1ml，用磷酸调节pH值至

3.10.1为流动相；检测波长为254nm，理论塔板数，按盐酸莫索尼定色谱峰计算，应不低于1500。测定法：精密称取供试品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml含盐酸莫索尼定1.0mg的溶液为供试品溶液；精密称取

盐酸莫索尼定供试品适量，加流动相溶解并稀释成每1ml含盐酸莫索尼定15g的溶液为对照溶液。取对照溶液20l，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使盐酸莫索尼定峰为满量程的10％。再取供试品溶液20l，注入液相

色谱仪，记录色谱图至主成份盐酸莫索尼定色谱峰保留时间的两倍，供试品溶液如显示杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。水分取本品约0.1g，精密称取，照水分测定法（中国药典2000年版附录VIIIM第一法）测定，含水分应为5.5～7.0%。重金属取本品1.0g，加醋酸盐缓

冲液(pH3.5)2ml与水适量使溶解成25ml，依法检查(中国药典2000年版附录VIIIH第一法)，含重金属不得过百万分之二十。【含量测定】取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸25ml，使溶解，加醋酸汞试液5ml，结晶紫

指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于27.81mg的C9H12ClN5O•HCl。【类别】抗高血压药。【贮藏】遮光，密闭保存。【制剂】盐酸莫索尼定片。第二节药品质量标准

的主要内容一、名称1．药品名称：科学、明确、简短（2~4字为宜）同类药物应尽量采用已确定的词干命名，使之体现系统性。药品名称经卫生行政部门批准⎯→法定药品名称（通用名称）莫索尼定⎯→可乐定2.避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称。3.外文名（拉丁名或

英文名）：尽量采用WHO编订的国际非专利药名（InternationalNamesforPharmareuticalSubstances，简称INN）不定期刊物主要推荐和介绍非专利药品名（英、拉、法

、俄、西班牙五国文字的名称），介绍几个发达国家药典或有关资料的名称，并介绍命名的词干，词根等名称制订一类新药的名称时可以参考。制订二类以下新药名称时，应查阅该书收集的药名加以应用。4.中文名：尽量与外文名相对应：音对应，意对应。中文正

式名，查阅卫生部药典委员会编订的《药名词汇》中列的一些药物基团的通用词干，如已收载，应采用。5.化学名：科学出版社：《化学命名原则》中国化学会，1984年IUPAC：《NomenclatureofOrganicChemistry》有机化学命名原则，1979年。如有新版应按新版命名。6．无机

化学药品7．有机化学药品：化学名（简短）音译名8．天然药物提取物：根据植物来源命名，属种。音译9．盐类药品：酸名列前，盐基列后。10．酯类药品：酯，拉丁文—atum，英文—ate11.季铵类药品：氯、溴置于铵前

。12.放射性药品：碘[125I]化钠13.沿用已久的药名：不得轻易变动；必须改动，原用名⎯→副名过渡14.药品可有专用的商品名：但不得作为药品通用名。15.药品中的基团关系，尽可能采用通用的词干加以体现。二.性状药品质量的重

要表征：外观、臭味、溶解、理化常数（一）外观与臭味色泽，外表药品本身固有的感观规定（二）理化常数溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、馏程、凝点、折光率、粘度、相对密度、酸值、碘值、羟值、皂化值。应用精制品测说明精制方法、纯度,并列试验数据质

量标准中规定的理化常数：以临床用药品测得订出。测定:对药品进行鉴别及纯度检查1.溶解度：准确称取（量取）供试品一定量（准确度为2%），加入一定量的溶剂在252℃，每隔5分钟振摇30秒钟，30分钟内观察溶解情况，具体见药典凡例。2.熔点：

⎯⎯多数固体有机药物的重要物理常数。测定熔点可作为最简单而可靠的鉴别手段和纯度情况的反映。中国药典的法定方法：毛细管测定法。（1）熔点判断：熔化过程：“发毛”“收缩”“软化”“软质柱状物”局部液化（

明显液滴）药典的化学药品的熔点范围：3~4℃（1）熔融同时分解点的判断药典规定：距初熔点尚低101℃时放入。供试品开始局部液化或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时，固相消失不明显，应以供试品分解物开始膨胀上升时的温度作为全熔温度。某些药品无

法分辨初熔全熔时⎯→记录发生突变时的温度⎯→熔融分解温度（3）影响熔点测定的主要因素：传温液：不同，同一品种所得结果不一致。选择，应按药典的规定选择毛细管内径：0.9~1.1mm，内径大，全熔温度偏高0.2~0.4℃升温速度：1~1.5℃/min，3℃/min，熔

点偏低约1温度计：分浸型，具有0.5℃刻度的温度计校正：“熔点测定用对照品”10种绘制校正曲线香草醛83℃乙酰苯胺116℃非那西丁136℃磺胺166℃℃茴香酸185℃磺胺二甲嘧啶200℃双氰胺210.5℃糖精229℃咖啡因23

7℃酚酞263℃用毛细管法测定熔点难以判断时，须用差示热分析法（DSC）予以辅佐热分析法：在程序控制温度下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华、吸附等物理变化和脱水、热分解

、氧化还原等化学变化，对物质进行物理常数（如熔点和沸点）的确定，鉴别和纯度检查的方法。热重法m---t差热分析法T~T差示扫描量热法3．比旋度：手性物质特有的物理常数取决于手性物质的分子结构特

征区别、检查某些药品的纯杂程度，含量测定旋光生物活性左右旋体的生物活性不同例：奎宁（左旋体）奎尼丁（右旋体）治疗疟疾治疗心率不齐，心房性纤维性颤动沙丁胺醇（左旋体）>右旋体80倍平喘作用4.晶型：不同，生物利用度有很大差异规定：一、二类新药必须每

批作，X—射线衍射图。5.吸收系数：，属我国创制的，或国外药典未收载的药品，吸收系数应用数台仪器测定，并统计处理其测定结果（1）仪器校正（2）溶剂检查（3）最大吸收波长的校对（4）对吸收池及供试品溶液的要求：0.6~0.8稀释一倍0.3~0.4样品平行二份，同一

台仪器，二份间结果的偏差应不超过1%，各台仪器测得的平均值，相对标准差不得超过1.5%，以平均值确定为该品种的吸收系数。6．相对密度：在相同温度条件下，某液体药品的密度与水的密度之比，20℃。7．馏程：⎯→检查液体药品的纯杂程度8

.凝点：9.折射率:10．其他：粘度三．鉴别（用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪）（一）可选用的方法：1.化学法：呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法、特异颜色法。2.理化常数测定法：溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数

、馏程、凝点、折光率、粘度、相对密度等一定程度上反映药物的纯度。3．仪器分析法：薄层色谱法、纸色谱法、气相色谱法、HPLC、UV、IR、谱仪法、NMR、MS、AA、X—衍射法、热分析法、氨基酸分析法。例子：见讲义or药典。4．生物检

定法：肝素生物检定法、胰岛素生物检定法、洋地黄生物检定法。见中国药典附录（二）常用鉴别方法的特点及选择的基本原则（自学）四．检查（有效性、均一性、纯度要求、安全性）杂质检查（一）杂质检查的内容与方法1．一般杂质

的检查与方法：氯化物、硫酸盐、铁盐、砷盐、重金属、酸碱度、溶液颜色、澄清度、水分、干燥失重、灼烧残渣、易炭化物、有机溶剂残留量2．特殊杂质的检查与方法：指在某药的生产和贮藏过程中，有可能引入的仅属某药特有的一些杂质。

有关物质：通常是在某药的生产和贮存过程中，有可能引入的特殊杂质。其化学结构往往与主药相似，但不甚明确或虽结构明确，但难以获得标准品。检查方法：TLC、HPLC、GC、电泳法。（二）杂质检查方法的基本要求：要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳

化，色谱法，还要研究其分离能力。（三）确定杂质检查及其限度的基本原则1．针对性：一类新药：按新药报批的要求，逐项进行研究并将试验结果整理上报。一般杂质的检查：尽可能多做几项（针对剂型及生产工艺）特殊杂质、有关杂质：

1~2个进行研究（针对工艺及贮藏过程）毒性较大的杂质：砷、氰化物，严格控制。2．合理性：在新药质量标准的研究阶段，检查的项目应尽可能的多做，制订时应合理确定。例：砷，研究阶段，肯定要进行检查实际上，许多药的检查项下，没有砷的检查。原因：该药不含

砷，或含量极低（百万分之一）对于该药，对砷的检查项不列入质量标准更为合理。五．含量测定（有效成分的含量测定）（一）药品含量测定常用的法定方法及其特点1．容量分析法：非水滴定法（含电位滴定法）、酸碱滴定法、银量法、碘量法、亚硝酸钠法、络合滴定法、定氮法、

两相滴定法、高锰酸钾法、溴酸钾法、碘酸钾法及高碘酸钾法。优点：准确度高，精密度好，仪器设备简单，试验成本低，操作简便、快速，广泛用于原料药的含量测定。缺点：专属性不高。2．重量分析法：准确度高，精密度好。缺点：繁、耗时、样品用量较多。3．分光光度法：（1）紫外分光光度法：优点：准确度

较高，精密度较好，操作简便、快速。⎯⎯原料药，单方制剂的含量测定。含量均匀度与溶出度的检查。缺点：专属性不太好（2）荧光分析法：专属性比UV法高（3）原子吸收分光光度法：⎯⎯含金属元素的药物没有更为简便、可靠的定量方法时特点：专属性、灵敏度均较高。4．色谱法：（1）气相色谱法（GC）

：缺点：许多样品难以气化，不如HPLC应用广泛。色谱柱：填充柱固定液：首选通用的固定液：甲基硅氧烷（SE-30，OV-1，OV-101）；5%苯基甲基硅氧烷（SE-54）；聚乙二醇20000（PEG—20M，carbowax20000）检测器

：首选FID定量方法：归一化法、标准品对照法、内标法例：甲酚皂溶液、维生素E及制剂。（2）高效液相色谱法（HPLC）⎯⎯广泛用于药物制剂及多组分抗生素的含量测定。固定相：ODS，硅胶，氨基硅胶（首选）检测器：Vis—UV检测器（首选）定量方法同上优点

：高的分离能力，准确度，精密度，灵敏度。（3）薄层色谱法（TLC）：含量测定方面与GC差不多，远没有HPLC法应用广泛。原因：TLC分离能力、准确度、灵敏度均比HPLC法低。5．其他方法：（1）抗生素微生物检定法：⎯⎯测定供试品效价的一种方法。抗生素的主要含量测定法之一以

抗生素的抗菌活力为指标（2）酶分析法：⎯⎯本身是酶的药品靡蛋白酶，凝血酶优点：专属性高，准确度及精密度也较好。（3）放射性药品检定法：（4）氮测定法（5）旋光度测定法：C，不是消旋体的药物或制剂。葡萄糖注射液，（6）电泳法（二）选择含量测定法的基本原则1．原料药（西

药）的含量测定：首选容量分析法滴定终点的确定：应用适宜的电化学方法确定等当点的变色域。例：酸碱滴定⎯⎯电位滴定法无合适的容量分析法重量法两法均不适合紫外分光光度法选择，E1cm1%100并用对照品法测定定氮法，其他2．制剂的含量测定：首选色谱法，HPLC辅料不干扰测定时，可选UV法

。复方制剂：HPLC，GC法。3．酶类：⎯⎯首选酶分析法抗生素⎯⎯首选HPLC法，微生物法放射性药品⎯⎯首选放射性测定法生理活性强的药品⎯⎯首选生物检定法4．上述方法均不适合：可考虑计算分光光度法例：VitA，三点校正法⎯⎯祥见药典5．一类新药：含量测定应选用原理不同方法进行对照性测定特例：疫

苗类，血液制品类⎯→没有合适的含量测定法参照《中国生物制品规程》有关规定进行检定，试验（三）含量测定中分析方法的认证：⎯⎯为了获得可靠的含量测定结果，分析方法认证是必要的。新药报批所要求的分析方法认证实验室，仪器⎯⎯GLP，法定标准校对仪器，试剂，操作者。分析方法效能指标：不同方

法，要求不同容量分析法（586个）UV法（403个）HPLC法（104个）中国药典微生物法（约30个）（95版）氮测定法（约30个）其他方法（约10个）（1）容量分析法效能指标的考查：精密度：用原料药精制品考虑方法的精密度n=5，平行试验5个样本试验数据的相对标准差不大于0.2%。

准确度：回收率（测定值/理论值）n=5，原料精制品（99.5%）99.7~100.3%对照品（2）UV法效能指标的考查：精密度：精制品RSD：不大于1%（n=3~5）回收率：98%~102%线性：精制品，A0.2~0.7n=5C~A线性回归,r>0.999(n=5

)方程的截距→0灵敏度：本法实验的最低检测浓度。（3）HPLC法效能指标的考查“色谱系统适用性试验”精密度：RSD2%准确度：回收率：98%~102%辅料是否对回收率有影响高：3份中：3份统计处理低：3份线性范围：精

制品⎯→一系列标准溶液浓度点n5~7C~h；A；被测物的响应值，回归处理r0.999，截距0专属性：辅料、有关物质、降解产物对主药的色谱峰是否有干扰，排除灵敏度：S/N=3的最低检测浓度或最小检

出量。（四）含量限度的确定：依据：1．根据不同的剂型：VB1口服用的原料药含量标准，不得小于98.5%注射用的原料药的含量标准，不得小于99.0%片剂的含量应为标示量的90.0%~110.0%注射剂的含量应为标示量的93.0%~

107.0%2．根据生产的实际水平3．根据主药含量的多少高，严5g少主药重量/片剂重量10-4低，宽0.5g多主药重量/片剂重量1片剂,例主药含量较大的95%~105%主药含量居中的（1~30mg）93%~107%

主药含量较小的（5~750g）90%~110%，80%~120%总：药品的含量限度应根据具体情况而定。既能保证药品质量，能实现大生产的原则而合理的确定。标准太高，生产上难以达到；标准太低，药品质量无法保证。

六．贮藏避光？低温？多长时间有效-----有效期？稳定性试验（一）药品稳定性试验的分类及目的1．影响因素试验：申请临床试验前，应暴露空气中，经强光照射，高温、高湿度环境下，考虑各项指标的变化。原料药：5mm疏松原料

药：10mm目的：研究该药品的固有性质、贮藏条件、制剂类型对贮藏条件是否合用，为贮藏、处方、加工工艺提供资料。2．加速试验：新药申请临床研究前，上市包装条件下，高温、高湿度环境中贮藏，考察各项指标的变化。每月测定一次，考察六个月。

目的：在临床研究或试生产期间能保证药品质量。（在尚未取得室温或一般条件下长期贮藏稳定性考察前）3.室温留样试验：原料药制剂至少三个批号的样品按上市的包装（大桶→小桶，封装条件同）置一般药品库（须冷藏，则置规定温度下）按一定日期取样目的

：考察药品的使用期限（有效期）方法：色谱法（主），同时考察性状，含量三年三年后，仍应继续考察，一年测定一次提供稳定性详细资料（二）药品稳定性试验的条件与要求1．影响因素试验：（1）强光照射试验：4500lx光照度放置10天，取样测定第五、十天各测定一

次（2）高温试验：供试品在密闭器皿中，60℃(40℃)、放置10天。取样测定，试验前供试品先准确称重，考虑原料药风化失重。（3）高湿度试验：供试品置恒湿密闭器皿中，25℃相对湿度75%（NaCl）相对湿度92.5%（KNO3饱和水溶液）放置10天2．加速试验：40℃，相对湿度75

%，六个月，加速试验。3．室稳留样考察：室温，自然条件下，0、3、6、12、18、24、36个月，按考察项目，进行检测。新药（西药）原料及常用制剂稳定性重点考察项目，祥见P385表15-2第三节药品质量标准与起草说明示例一．起草说明的编写原则1．新增原料药质量标准

的起草说明应包括下列内容：（1）概况（2）生产工艺（3）标准制订的意见或理由（4）与国外药典及原标准进行对比，并对本标准的水平进行评价（5）列出起草单位和复核单位对本标准的意见（6）列出主要的参考文献2

．新增制剂标准的起草说明3．上版药典已收载品种的修订说明4．其他：曾作过有关试验，暂未收载理由示例——值得参考⚫西药药品质量标准及其起草说明示例⚫马来酸替加色罗的质量标准（草案）⚫马来酸替加色罗质量标准（草案）起草说明⚫硫酸威替米星的质量标准草案及其起草说明⚫中药药品

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