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1第二章药物代谢动力学(Pharmacokinetics)2为什么要学习药动学?优化给药方案以获取最佳的疗效!(1)选择何种药物注射剂或口服制剂(2)给药剂量(3)给药次数和时间3本章教学要求•掌握被动转运和主动转运的特点、概念及意义•掌握首关消除、肝肠循环、血浆蛋白结合

率、肝药酶、药—时曲线、药物半衰期、生物利用度、稳态血药浓度、首剂倍量（负荷量）的概念。•熟悉药物的吸收、分布、生物转化、排泄的特点•熟悉药物与血浆蛋白结合的特点及意义。4教学内容•药物的体内过程——机体

对药物的处置过程、转运（吸收、分布、排泄）及转化（代谢）•药物体内浓度随时间变化规律——时量曲线5用药血药浓度分布至组织与器官代谢或排泄的药物用药部位血药浓度药理效应临床效应毒性疗效药物代谢动力学药物效应动力

学吸收分布消除6第一节药物的体内过程一、药物分子的跨膜转运（一）简单扩散（二）滤过（filtration）（三）易化扩散（facilitateddiffusion）（四）主动转运（activetransport）二、药物的体内过程（一）吸

收(Absorption)-----首过消除（二）分布（三）代谢（生物转化,metabolism,biotransformation）（四）排泄(excretion)：7一、药物分子的跨膜转运（DrugTra

nsport）⚫被动转运（简单扩散、滤过、易化扩散）⚫主动转运⚫膜动转运8（一）被动转运9◆被动转运(Passivetransport)1概念：从高浓度向低浓度侧扩散，以浓度梯度作为动力2特点:a.高

→低浓度b.不耗能c.速度取决于浓度差d.不需要载体/需要载体药物大多数是以此方式进行转运---单纯扩散包括简单扩散、滤过、易化扩散10◆简单扩散(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：⚫顺浓度差，不

耗能，不需载体。11◆滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响而通过特点⚫肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=10−10m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过⚫肾小球

毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过1213◆易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)顺浓度梯度，不耗能，需特异性载体如：葡萄糖,铁离子,钙离子,铅离子等143影响被动转运的因素:a.脂溶性：脂溶性大易

通过细胞膜b.分子量：小分子药物易通过细胞膜c.解离度：药物的极性高，则解离度大，脂溶性小，离子化的形式不易通过细胞膜。d.体液的pH值：药物体液pH解离度脂溶性转运弱酸性酸小大快弱碱性酸大小慢15（二）主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5

-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能，需载体特异性（选择性）饱和性竞争性1616⚫主动转运（载体转运）K+K+Na+Na+ATPATP17药物的转运方式被动转运主动转运简单扩散（脂溶扩散）滤过（膜孔扩散）如尿素易化扩散特点：耗能，逆浓度差，需载体参与总结：

18思考：⚫试述药物主动转运和被动转运的特点？⚫如果细胞内体液的pH=7，细胞外的体液的pH=7.4，问：弱酸性药物是在细胞内分布较多，还是在细胞外分布较多？弱碱性药物呢？19二、药物的体内过程(吸收、分布、代谢、排泄）

20（一）吸收(Absorption)：从给药部位进入血液循环，多数被动转运，少数主动转运影响药物吸收的因素：１、给药途径：２、药物的理化性质３、药物的剂型４、吸收环境21（一）吸收(Absorption)：从给药部位进入血液

循环，多数被动转运，少数主动转运影响药物吸收的因素１、给药途径：吸收速度：吸入>腔注>舌下>肌内注>皮下注射>口服>直肠>经皮吸收程度：吸入、肌内注射、皮下注射、舌下及直肠给药能完全吸收；口服次之；经皮最少22(1)口服给药(peros)吸收部位主要在小肠,胃粘膜也吸收⚫停留时间长，经绒毛吸收面积

大⚫毛细血管壁孔道大，血流丰富⚫pH5-8，对药物解离影响小⚫吸收慢，且不完全⚫不适用于在胃肠被破坏的，对胃刺激大的药物⚫有首关消除缺点优点23首关消除：从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，则使进入全身

血循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为首关消除。⚫有的药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首关消除。⚫首关消除也称首关代谢或首关效应。⚫注射,舌下和直肠给药可避免肝代谢。2424代谢代谢粪作用部位检测部位肠

壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首关消除25⚫胃肠道的蠕动速度和内容物的多少均会影响吸收➢蠕动速度：速度↑，吸收↓，疗效↓➢内容物：内容物↓，吸收↑➢蠕动快，内容物多，会减少药物与吸收部位的接触，使吸收下降，

除少数有刺激胃肠道的药物外，均应饭前服用。26（2）肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection,imandsc)被动扩散＋过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶

性药可滤过27（3）呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2)（4）经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。28２、药物的

理化性质分子大小、脂溶性、极性３、药物的剂型片剂、胶囊、油剂、缓释制剂、控释制剂４、吸收环境吸收面积、pH值、血液循环等29（二）分布(Distribution)药物从血液循环到达细胞间液及细胞内液的过程药

物分布的过程：与血浆蛋白结合；分布与再分布•影响药物分布因素：1、体液的pH和药物的理化性质2、药物与组织的亲和力3、局部器官的血流量4、药物与血浆蛋白结合率5、体内屏障组织30◆体液的pH和药物的理化性质•体液的pH：细胞内液p

H为7.0，弱碱性药物多细胞外液pH为7.4，弱酸性药物多•药物分子大小、脂溶性等31酸性药(Acidicdrug):HAH++A−碱性药(Alkalinedrug):B(分子型)B++OH-弱酸性药物在胞内

浓度低于细胞外，静滴NaHCO3，可使药物从胞内向胞外转移。32某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问题33◆药物与组织的亲和力亲和力大则药物分布浓度高，但疗效不一定最佳34◆局部器官的血流

量亲和力血流量大则药物分布速度快，使药物进行分布与再分布吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，再向血流量小的组织转移，这种现象就叫再分布35药物血液循环脂肪组织骨骼毛发等血流量少的组织分布再分布36◆血浆蛋白

结合[DP][PT]KD+[D][D]DD＋PDP血浆蛋白的结合率概念：结合型药物占血浆内药物总浓度的百分比。药物主要与血浆中的白蛋白结合37特点⚫结合型和游离型处于动态平衡中⚫可逆性，结合量与D、DP和KD有关⚫DP活性暂时消失⚫分子变大,不能通过细胞膜⚫

结合型药物暂时失去药理活性，不被代谢，成为药物在体内的储存库，所以作用持续时间长⚫有饱和现象⚫有非特异性和竞争性抑制3839A药：99%B药：98%＋竞争血浆蛋白结合A药：98%A药游离型药物浓度上升一倍40◆体内屏障组织•血脑屏障：血－脑、血－脑脊液、脑－脑脊液三种

屏障的总称，主要指前两种•胎盘屏障：胎盘绒毛和子宫血窦之间的屏障41大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(

Blood-brainbarrier,BBB)42药物内皮细胞基底膜胶质细胞脑43实践中的应用•用脂溶性大的药物治疗脑病•增加极性以减少中枢神经不良反应44胎毛细血管内皮对药物转运的选择性脂溶度、分子大小是主要影响因素(

MW600易通过；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障（Placentalba

rrier）451、分布（distribution）：2、影响药物分布的因素（4）与血浆蛋白的结合率①暂时失活②分子变大③可逆性（5）体内屏障血脑屏障：胎盘屏障：（2）与组织的亲和力（1）体液的pH值及药物的理化性质（3）局部器官的血流量分布总结

46（三）药物的代谢（生物转化）Metabolism,Biotransformation药物在体内发生化学结构和药理活性的变化有活性，活性强无活性，活性弱活化灭活47步骤：分两步反应I相反应：氧化、还原或水

解II相反应：结合转化的位置：肝脏1、药物代谢方式目的：经代谢降低其活性，并转化为极性高的水溶性代谢物排出体外，少数例外48I相反应（PhaseI）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反应（Pha

seII）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物49代谢I期II期药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄502、药物代谢酶系•专一性酶针对特异化学结构基团进行代谢的酶。胆碱脂酶、单胺氧化酶•非专一性酶肝脏微粒体混合功能氧化酶系统(

肝药酶），主要为细胞色素P450酶系51细胞色素P450氧化酶系CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2

D652•选择性低，能对多种药物进行代谢•变异性大，个体差异大•活性有限且易受影响细胞色素P450氧化酶系的特点53⚫酶诱导剂(enzymeinducer)：增强肝药酶活性或增加肝药酶生成的药物。苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等——导致药物代谢加速，出

现耐受性⚫酶抑制剂(enzymeinhibitor)：减弱肝药酶活性或减少肝药酶生成的药物。西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径——导致药物代谢减弱，出现中毒3、药物对酶系的影响——酶的诱导和抑制541、方式2、药物代谢的酶系3、酶的诱导和抑制生物转化（代谢）总

结55（四）排泄(Excretion)：•药物以原形或代谢物通过排泄器官或分泌器官自体内排出的过程。共同规律多数属被动转运，少数属主动转运多数以原形和代谢物双重形式排泄药物在排泄器官中积蓄，既有利也有弊排泄器官功能不全时，排泄速度减慢56肾脏（主要）胆汁消化道肺其他。唾

液、皮肤、乳汁等途径57主动分泌(ActiveSecretion)被动重吸收(Passivereabsorption)滤过(Filtration)肾小球的滤过、肾小管的分泌、肾小管的重吸收58•影响肾排泄药物的因素：1、肾功能2、尿液pH值、药物的脂溶性药物尿液的pH

值脂溶性重吸收排泄弱酸性药物酸大多慢弱酸性药物碱小少快59肝脏肠道粪便门静脉胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)胆管60•肝肠循环：药物经肝脏排入胆汁中，可随胆汁进入肠中，进入肠中的药物经门静

脉可部分的被重吸收，又一次进入肝脏，称为肝肠循环。61排泄（一）肾脏排泄1、排出方式2、影响肾脏排泄的因素尿液的pH值、药物的脂溶性肾功能（二）胆汁的分泌与排泄肝肠循环肾小球滤过肾小管的主动分泌肾小管的重吸收总结62第二节药物的速率

过程63（一）时量曲线（单次给药——类似于一室模型）一、药动学基本原理64潜伏期:用药开始到发生疗效的时间持续期:药物维持基本疗效的时间残效期:药物浓度降至有效浓度以下，但未完全消除，此期反复用药易蓄积中毒。两个水平

-----中毒浓度，有效浓度三个时程-----潜伏期，持续期，残效期两个点-----起效，峰值6566时量曲线的意义：可定量分析药物在体内的动态变化1、时量曲线的形态2、时量曲线的时间段3、曲线下面积（AUC）67◆曲线下面积（AUC）AUC曲线下面积单位：n

gh/mL反映药物体内总量Areaundercurve68（二）消除速率过程体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学（恒比消除）(Firstordereliminationkinetics)：n

=1dC/dt=-kC零级消除动力学（恒量消除）(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn69◆一级消除动力学（恒比消除）单位时间内体内药量以恒定比例消除特点：a.单位时间内消

除的药量与血中药物浓度成正比，消除的量不恒定；b.有恒定的t1/2，为等比消除，即消除速率不变；c.纵坐标取对数时，时量关系消除呈直线；d.大多数药属此类型消除。70◆零级消除动力学（恒量消除）单位时间内体内药量以恒量消除特点：a.单位时间内消除的药量恒定不变，与血药浓度无关，为定量

转运，以最大消除量进行消除；b.t1/2不恒定，可以随着给药量而改变；c.消除曲线是直线，当纵坐标取对数浓度时则变为曲线。71时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度72◆半衰期（Half-life,T1/2）血浆药物浓度消除一半所需时间多数药物按一级消除动力学T1/2=

0.693/k？有一种药物按一级消除动力学消除，其K值为0.3465，求它的半衰期73T1/2的意义（了解）1、药物分类的依据2、确定给药时间3、确定药物达稳态浓度的时间4、预测药物的消除时间74零级消除动力学消

除半衰期•不是固定值，随C0的下降而下降T1/2=0.5C0/k75二、药动学的基本参数1、生物利用度(Bioavailability)F非血管给药时，药物制剂实际被吸收进入血液循环的药量占所给总药量的总百分率，

用F表示（还可指活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的速度和程度）F＝A/D×100％76⚫相对生物利用度：不同制剂AUC比较F=(AUC受试制剂AUC标准制剂)×100%⚫绝对生物利用度：F=100%A

UC血管外AUC静注77意义➢评价药物吸收率、药物制剂质量、生物等效性➢不同给药途径的吸收程度➢不同厂家、不同批次制剂的吸收情况7878三个药厂生产的地高辛792、表观分布容积(Volumeofdistribution)静脉注射一定量（A）药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有

的血浆容积体内药物总量和血浆药物浓度之比Vd＝D／CVd表明的是药物在体内分布的广不广，其值的大小与血药浓度有关80血浆3L细胞间液11L细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46LDrugVolume(±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquin

e）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）681意义（了解）⚫反映药物的脂溶性和药物与组织的亲和力⚫计算用药剂量：Vd=D/C⚫推测药物在体内的

分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织823、稳态血药浓度恒比消除或恒量消除的药物，连续恒速或分次恒量给药时，当给药速度大于消除速度时

，血药浓度会逐渐升高，体内药物积蓄；当给药速度等于消除速度时，血药浓度维持在一个相对稳定的水平，称稳态血药浓度，也叫坪值Css-max<MTCCss-min>MEC83稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间

（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关844、负荷剂量（Loadingdose）如果服药间隔时间与其t1/2相近似时，为了使血药浓度迅速达到Css，可在常规给药前应用一次

负荷剂量的药物,此即通常所说的“首剂倍量”。达到坪浓度后，改用维持量858687ConstantRateofAdministration(i.v.)88本章重点：1、被动转运和主动转运的特点。2、药物的吸收、分布、生物转化、排泄的特点。3、首关消除、肝肠循环、血浆蛋白结合率、肝

药酶、药—时曲线、药物半衰期、生物利用度、稳态血药浓度、首剂倍量（负荷量）的概念。本章难点：药—时曲线和多次给药的药—时曲线89作业名词解释：首关消除、肝肠循环、血浆蛋白结合率、肝药酶、药—时曲线、药物半衰期、生物利用度、稳态血药浓度、

首剂倍量（负荷量）