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第八讲药物不良反应研究药物不良反应研究(2)1主要内容•药物不良反应及其相关术语的概念•影响药物不良反应机制•药物不良反应分类•药物不良反应的判断药物不良反应研究(2)2•药物不良反应现状：WHO统计，发展中国家住院病人的药物不良反应发生率约为10%-20%，住院病人因药物不良反应

死亡者占0.24％-2.9％；因药物不良反应而住院的病人可达0.3-5%。•我国不合理用药者约占患者总数的11%至26%。在我国每年住院的5000多万人次中，与药物不良反应有关的可达250多万人次，每年死于

药物不良反应的近20万人。•药物不良反应并未引起人们足够重视药物不良反应研究(2)3来自国家ADR中心的报告•2005年上半年收到ADR报告3.6万份，其中严重病例占4.6%•2007、2008收到ADR报告以超过50万份.•药品不良反应/事件报告涉及药品情况分析2009年药品不良反应/事件报告

中，化学药品的病例报告数占总报告数的86.7%，共涉及3100余个品种，其中生物制品的病例报告占化学药品报告的1.1%；中药的病例报告占总报告数的13.3%，涉及2600余个品种，其中中成药占99.5%，汤剂和饮片不足0.5%。药物不良反应研究(2)4药物不良反应研究•药物不良反应（adv

ersedrugreaction,ADR）广义的定义：因用药引起的任何不良情况。其中包括超剂量给药、意外给药、蓄意给药、药物滥用、药物的相互作用所引起的各种不良后果。WHO定义：在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机

能过程中，给予正常剂量的药物时出现的任何有害的和与作用目的无关的反应。药物不良反应研究(2)5•卫生部药品不良反应监察中心定义：在正常用法用量情况下出现的与治疗目的无关的有害反应。（此定义排除了有意或意外的、过量用药或用药不当所致的

不良反应，以消除报告人的疑虑，增强他们的协作精神，便于报告制度的建立和工作的开展。）药物不良反应研究(2)6•有关的术语及定义严重不良反应：指有严重危险、禁忌症、副作用或需预防的任何反应。主要是包括任何致死性的或危及生命的、致残的、导致或延长住院期的、致畸、致癌或过量的反应。不良事件或不

良体验AdverseEvent,AE：使用某种药物期间出现的任何不利的临床事件（包括偶发事件），但该事件未必与药物有因果联系。可疑不良反应：怀疑由药物引起的与防治目的无关的任何有害反应，通常在未坑顶因果关系之

前，药物不良反应均可视为可疑不良反应。药物不良反应研究(2)7非预期不良反应：性质和严重程度与文献标志或上市批文不一致，或者根据药物特性预料不到的不良反应。不良临床事件：指对病人和医生来说发生于临床的任何不良情况。严重事件

：指与死亡、需住院诊治、延长住院时间、持久或显著性残疾或失能、威胁生命等相联系的事件。严重不良体验：提示药物的明显危险性、禁忌症、不良反应或需加注意的任何体验。药物不良反应研究(2)8•非预期的不良体验：在性质、严重性或频率等方面均未被指明的任何

不良体验。世界各个国家在引用药物不良反应监测有关术语定义方面不尽相同，我们可以通过种种对ADR的解释加深对药物不良反应的认识和理解。药物不良反应研究(2)9•药物不良反应的临床表现、特点与分类过度作用：使用推荐剂量时出现的过强的药理作用。是

由于机体对药物的敏感性而引起的（如降压药引起血压过低）。首剂效应：反应较强烈类似过度反映，多为一过性。副作用：在应用治疗剂量药物时出现的与治疗目的无关的作用。毒性反应：是指药物引起肌体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应；该反应可在各个系统、器官或组织出现。撤药

反应：指骤然停用某种药物而引起的不良反应。继发反应：不是药物本身的作用，而是由于药物作用诱发的效应。如广谱抗菌素引起的菌群失调和二重感染等。药物不良反应研究(2)10•后遗效应:停药后血药浓度已经降至最低有效浓度以下时残存的生物效应，多指难于恢复的效应或不可逆性器官损害。•耐药性•

依赖性•变态反应•特应性反应：少数人用药后发生的与药理作用完全不同的特殊反应，这种反应大多是由于机体某种酶缺乏所致，具有遗传性，（如G-6PT缺乏时伯氨喹引起的溶血现象）。•致癌•致畸药物不良反应研究(2)11•不良反应的分类A型不良反应由药物的药理作用增强所致，与剂量有关。

特点：可以预测、发生率高、死亡率低。过度作用、首剂效应、副作用、毒性反应、撤药反应、继发反应、后遗效应、依赖性均属于A型不良反应。药物不良反应研究(2)12A型不良反应发生机制•药代动力学因素•1.药物的吸收•2.药物的分布•3.药

物的生物转化•4.药物的排泄•机体因素•靶器官敏感性增强药物不良反应研究(2)13B型不良反应与正常药理作用完全无关的异常反应，特点：难于预测，用常规毒理学筛选难于发现，发生率低，死亡率高。特应性反应、变态反应、致癌

、只致畸属于此型不良反应。发生机制：（1）药物的因素（2）病人的因素药物不良反应研究(2)14•药物相互作用导致的不良反应是药物不良反应的主要部分，由于合并用药引起的不良反应（同时或间隔一定时间内使用两种或两种以上药物）机理复杂，药理作用不能用单个药物的作用来解释，而是药物与药物、药

物与机体共同作用的结果。虽然药商在药物说明书中会标出药物配伍禁忌，但由于药物种类繁多，在临床试验中无法全部进行试验，因此在实际应用中将会出现各种各样的预想不到的不良反应，所以应该加强上市后的监察。药物不

良反应研究(2)15合用药物种数与不良反应发生率的关系•国外资料•合并用药数（种）不良反应发生率（%）•2-54•6-1010•11-1528•16-2054•国内资料•合并用药数（种）不良反应发生率（%）•2-31.8-2.7•4-63.9-6.1•7-10

7.3-8.3药物不良反应研究(2)16•影响ADR发生发展的因素1.药物因素药理作用：由药物本身的化学结构、药理活性所决定，一个药物具有引起不良反应的因素，但发生与否与多种因素有关。（如个体差异、疾病状况等）药物杂质：如在青霉素的生产

过程中，可产生青霉烯酸和青霉噻唑酸，它们是引起过敏性休克的物质。药物生产利用度改变其它原因药物不良反应研究(2)17•2.机体因素种族差异性别年龄病理状况（疾病可使机体生理状态发生一系列的改变导致药物的吸收、结合、分布、转化、排泄都发生改变）。遗传因素（遗传因素对药物的影响有：药物代谢动力学缺陷，

反映在药效学上的变异、药物动力学的缺陷使机体对药物的反应产生量和质的变异。药物不良反应研究(2)18•3.给药方法给药途径（导致药物在体内的浓度不同、药效不同、不良反应也有轻重之别）给药间隔、时间给药剂量、连

续用药时间体外配伍和给药速度4.药物相互作用吸收过程的相互作用竞争血浆蛋白的结合代谢过程的相互作用排泄过程的相互作用药物不良反应研究(2)19药物不良反应的监测、报告•1988年开始建立药品ADR监测试点•1998年正式加入世界卫生组织国际药品监测合作计划•2001年

开始，国家药品不良反应监测中心开始不定期发布《药品不良反应信息通报》•2004年3月15日，发布《药品不良反应报告和监测管理办法》药物不良反应研究(2)20•个例药物不良反应的判断应严格遵循临床医学的诊断步骤和思维方法，注重调查研究和收集资料、分析综合与

提出诊断、反复实践与验证诊断。ADR的判别诊断内容包括：病因鉴别诊断：内因（免疫、遗传、代谢）外因（环境、药物等）病理形态诊断（病理解剖诊断）病理生理诊断（功能诊断）常用诊断方法：询问病史、体检、实验室检查以及一些特殊诊断方法。药物不良反应研究(2)2

1•ADR判断的要点1.发生反应的潜伏期2.鉴别诊断：询问病史和用药史是单种药物引起还是多种药物相互作用患者原疾病引起的可能性手术和诊断手段造成后果的可能性治疗方法的可能影响安慰剂反应的可能性上述几项因素综合作用的可能性3.从多种药物中找出致病药：从药物的鉴

定、临床病理类型的引证、排除法、去激发与再激发，特殊试验方法着手。药物不良反应研究(2)22•ADR的发现与判断程序•可疑ADR的发现与评价为了提高ADR评价的质量，近年来应用一种详细的病例报告，内容包括：病例报告的鉴定、病人特征、反应、药物信息、时间、

对病例的综合评价分析、原始资料、报告发送人资料。药物不良反应研究(2)23•ADR因果关系的评估一旦临床上判断为药物不良情况，就应评定其与药物之间的因果联系及其程度。从下列七个步骤进行系统鉴别：1.复习有关出版的文献2.其它原因的鉴别（诊

断、治疗引起、或原有疾病的并发症）3.事件的时间顺序4.药物的浓度药物不良反应研究(2)24•5.去激发（撤药）可疑药物被鉴别后，应终止药物治疗或减少剂量后评价反映的强度及持续时间。如果停药后反应消失或

减轻，则因果关系的可能性大。6.激发（暴露于药物）除了反应严重的病例，对反应可能为剂量相关性的，应尽量征得患者的同意后，进行激发试验，或者慢慢地减少剂量。属于过敏反应者，可用皮肤试验来代替其它给药途径。有些具有严重免疫反应的药物，再激发可能带来更严重的后果，应避免用激发的方法。7.详细

了解病人过去的有关反应药物不良反应研究(2)25•美国FDA制定的程序系统事件与药物的应用有时间联系吗？撤药了吗？撤药后事件减轻吗？做过激发试验吗？激发试验使反应加重了吗？因果关系非常可能是是是是是因果关系不存在因果关系可能存在因果关系可能存在是否有同时存在的疾病因果关系可能存在因果关系可能

存在否否否否否否药物不良反应研究(2)26•ADR的判断标准中国卫生部ADR监察中心制定的原则：1.开始用药时间与可疑ADR出现有无合理的先后关系2.可疑ADR是否符合该药品已知的ADR的类型3.可疑ADR能否用合并用药作用、病人的临床状况或其它疗法的影响来解释4.停药或减量后，可疑ADR是否

消失或减轻5.再次接触同样药品后，同样反应是否重新出现。ADR5级判断参考表标准肯定很可能可能可疑合理的时间顺序是是是是已知药物的反应类型是是是否去除原因可以改善是是是或否是或否再次给药可重复出现是？？？反应可有另外解释否否是否不满足上述标准：不可能药物不

良反应研究(2)27肯定•用药及反应发生时间顺序合理；•停药以后反应停止，或迅速减轻或好转；•再次使用，反应再现，并可能明显加重；•同时有文献资料佐证；•已排除原患疾病等其他混杂因素影响。药物不良反应研究(2)28案例一•患者因阑尾炎手术后肠梗阻，静

脉滴注左氧氟沙星0.2g，数分钟后出现皮肤瘙痒，后自行好转。再次使用左氧氟沙星又出现上述症状，停药后症状消失。•1、用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？是•2、反应是否符合该药已知的不良反应类型？是•3、停药或减量后

，反应是否消失或减轻？是•4、再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应？是•5、反应是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？否药物不良反应研究(2)29很可能•无重复药史，其余同“肯定”；•或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性；药物不良反应研究

(2)30案例二•患者因上呼吸道感染，静脉滴注注射用穿琥宁400ml，用药时突然出现抽搐、高热症状，立即停药后给予非那根、地塞米松治疗后症状逐渐好转。•1、用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？是•2、反应是否符合该药已知的不良反应类型？是•3、停药或减量后，反应是否消失或减

轻？是•4、再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应？未再使用•5、反应是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？否药物不良反应研究(2)31可能•用药与反应发生时间关系密切；•有文献资料佐证；•引发ADR的药品不止一种；•或原患疾病

病情进展因素有能除外；药物不良反应研究(2)32案例3•患者因非小细胞性肺癌，使用吉非替尼两周后偶见肉眼血尿，持续一周后，用止血敏一周，转为镜下血尿，至报告日仍未停药。•1、用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？是•2、反应是否符合该药已知的不良反应类型？是•3、停药或减量后，反应

是否消失或减轻？未停药或未减量•4、再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应？不明•5、反应是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？不明药物不良反应研究(2)33•ADR判断的常用方法试验诊断方法体

内激发试验皮肤试验黏膜试验被动转移试验法体外试验方法特殊性试验非特异性试验血清IgE总量及白细胞结合IgE总量测定血清学试验组织致敏抗体检测迟发型过敏检测其它免疫试验特异性半抗原免疫复合物检测细胞毒性测定药物不良反应研究(2)34•问卷

评分综合判断法ADR可能性记分表项目是否不知道记分1.以前对此种反应发表过结论性报告吗+1002.是应用可疑药物之后才出现AE的吗+2-103.停药后或使用特异性拮抗剂后ADR有改善吗+1004.再次给药后ADR又重现吗+2-105.有其它原因曾在同一人身上引起此种ACE吗–

1+206.给安慰剂后，此种AE会重复吗-1+107.血液或其他体液中此可疑药的水平会中毒吗+1008.增加剂量反应更重，反之较轻吗+1009.以往任何一次暴露于同一药物或类似药物、病人曾发生类似反应吗？+10010

.通过任一客观证据就可确定此AE就是ADR+100药物不良反应研究(2)35ADR8条标准评分表项目肯定否未知时间的相关性+1-10临床用药经验+100相关既往史+100其它因素-1+20实验室证据+100停药反应+100激发反应+2-10专家意见+1-10激发实验最能提

高因果关系的力度药物不良反应研究(2)36•评定标准：7~10分肯定•4~6分很可能•1~3分可能•≤0分可疑•统计学分析方法•贝叶斯鉴别诊断法•泊松分布判断法药物不良反应研究(2)37•目前没有统一标准来描述或测定药物不良反

应的严重性。大多数药物口服可致胃肠道功能失调，食欲不振、恶心、腹胀、便秘或腹泻等在所有不良反应中占很大比例。•而一些医生通常将胃肠功能失调、头痛、疲倦、不明原因的肌肉痛、不适感以及睡眠的改变认为是较轻的反应不引起重视，但是这些反应是真正值得注意的。•中度反应包括焦虑、不

安、烦躁，此外还有皮疹(特别是广泛和持久性的)、视觉障碍(尤其是屈光不正患者)、肌肉震颤、排尿困难(老年男性多见)、精神或心理的改变和某些血液成分(脂肪、脂质)的改变。轻、中度不良反应如无其他合适替代药物可暂时不特别处理，但医生应重新考虑用药剂量，给药次数，服药时间(饭前或饭后等)，能否用其他

药物缓解等(如有便秘的可用轻度泻药)。有些药物可致严重的不良反应，甚至危及生命。此时，必须立即停止用药并进行治疗，然而有时必须继续用药，如肿瘤病人的化疗和器官移植时使用的免疫抑制剂。用药时，要注意用不同的方法防治严重的不良反应，如给免疫系统受损的病人用抗生素预防感染；用

高效抗酸药或H2-受体阻断剂如法莫替丁、雷尼替丁防止胃溃疡出血；可输血小板治疗出血不止，给药物性贫血的患者输血刺激血细胞增生。药物不良反应研究(2)38谢谢！药物不良反应研究(2)39