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与药物警戒Adversedrugreactionmonitoringandpharmacovigilance药品Drug用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品，是人们防病治病，调节生理功能、提高健康水平的重要武器。药品是一把双刃剑

治疗作用不良反应药品不良反应的定义和分类药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR)WHO：为了预防、诊断、治疗疾病或调节人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。我

国：质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的有害反应。药物过量药物滥用不依从用药用药差错假劣药不包括：药品不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)指药物使用期间所发生的任何不利的医疗事件。包括：ADR药物过量/用药差错药

物滥用不依从用药假劣药药品不良反应与事件的关系——————————————————————————药品不良事件药品不良反应ADEADR—————————————————————————因果关系：未必一定有肯定有原因：不限定于药品仅限定于药品样本量：近期、

突发、群体迁延、散发、个体性质：假劣药、超适应征、超剂量、疗程潜在的、正常的影响：极大较小责任：有无可预知性：可预警可防范——————————————————————————药源性疾病药源性疾病（druginduceddisease,DID）是指人们在应

用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官发生功能性或器质性损害，产生各种体征和临床症状的疾病。ADR与药源性疾病的关系特性ADR药源性疾病反应程度可轻可重均较重持续时间可长可短均较长发生条

件正常剂量/用法正常/超量/误服/错用药源性疾病和药品不良反应，难以划分。抽象地说，前者是后者一定条件下形成的“终产物”。一般说来，ADR出现较快，消退也快药源性疾病的分类1.按照病因学分与剂量相关的药源性疾病与剂量不相关的药源性疾病2.按照病理学分功能性药

源性疾病器质性药源性疾病新的药品不良反应：（Newadversedrugreactions）是指药品说明书中未载明的不良反应。即说明书是判断某不良反应是否为新的药品不良反应的唯一依据。药品严重不良反应/事件：（Seriou

sAdverseEvent，SAE）是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。药品群体不良反应/事件是指同一药品

在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。同一药品：是指同一生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。药物不良反应发生频率国际医学科学组织委员会(CounsilforInternational

OrganizationofMedicalSciences，CIOMS)推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率:>10%：十分常见(verycommon)≧1%,<10%：常见(common,frequent)≧0.1

%,<1%：偶见(uncommon,infrequent)≧0.01%,<0.1%：罕见(rare)<0.01%：十分罕见(veryrare)ADE/ADR发生时间分类从最后一次给药至首次出现ADE的时间–急性：0-60分钟；占4.3%–亚急性：1-24小

时；占86.5%–潜伏性:1天－数周；占3.5%药品不良反应的特点普遍性：是“药”三分毒，中药也不例外。特异性：因药而异、因人而异。滞后性：上市前临床试验研究受多种因素限制，如人数、病种、病情、时间等。长期性：罕见反应发生率低，需时间长。可塑性：坏事可变

成好事。老药新用、创制新药。如西地那非（万艾可、伟哥）。可控性：通过监管、宣传，减少ADR发生。一、ADR的传统(ABC法）分类ADR分类➢A型(Augmented)➢B型(Bizarre)➢C型(Chronic)A型(Augmented)：是药理作用过强所致通常是剂量相关的，并

可以预知发生率高，基本上三分之二的ADR是A型包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停药综合征等例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干B型(Bizarre)：与常规的药理作用无关与剂量不相关，不可预知包括变态反应，特异质反应等例如：氯霉素和再生

障碍性贫血A型不良反应和B型不良反应特点比较C型(Chronic):A型、B型之外的反应与长期用药相关涉及剂量蓄积例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性副作用sideeffect毒性作用toxiceffect后遗效应residuale

ffect依赖性dependence特异质反应idiosyncraticreaction变态反应allergicreaction致癌作用carcinogenesis致畸作用teratogenesis致突作用mutagenesis2、根据不良反应的性质分类1.副

反应(sidereaction/sideeffect)治疗剂量下出现的与治疗目的无关的轻度不适反应。2.毒性反应(toxicreaction)由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。

如氨基糖苷类抗生素具有的耳毒性。3.后遗效应(residualeffect)停药后血药浓度降至阈浓度以下时所残存的药理效应。4.变态反应(allergicreaction)即过敏反应，发生与剂量无关。5.药物依赖性（dependence）反复地(周期性或连续性)用药

所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。6.特异质反应(idiosyncrasy)个别病人出现的不可预料的反应,属遗传性异常，基因缺陷性反应。7.致癌作用(carcinogenesis)人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致。8

.致畸作用(teratogenesis)指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。9.致突变(mutagenesis)指引起遗传物质(DNA)的损伤性变化。FDA关于药物对胎儿危险度的分类u所有的性激素及相关的药物都属于X类，只有黄体酮属于D类。妊娠期无特殊需要不应使用。u一部分降脂药

属于X类氟伐他汀等。u影响代谢的药物甲氨蝶呤等。X类3/31/2023Ø抗肿瘤药中除抗代谢的抗癌药属于X类外，其余都属于D类。Ø氨基糖苷类及四环素类属于D类抗生素。D类3/31/2023三、基于机制的ADR分类（新

的分类方法）A类(augmented)反应：扩大的药物反应可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。B类(bugs)反应：由促进某些微生物生长引起的不良反应在药理学上是可预测的，其直接的和主要的药理作用是针对微生物体，如含糖药物引起的龋齿；抗生素引起的肠

道内耐药菌群的过度生长(药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应)C类(chemical)反应：化学反应药物或赋形剂的化学性质引起，以化学刺激为基本形式。反应的严重程度与起因药物的浓度有关(不是剂量)；典型的反应：外渗物反应、静脉

炎、注射部位疼痛、接触性皮炎。这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的化学特性是可以预测的。D类(delivery)反应：给药反应特定的给药方式引起，不依赖于制剂成份的化学或药理性质给药方式不同，反应特性也不同，

改变给药方式，不良反应即可停止发生。如注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞、干粉吸入剂后的咳嗽等E类(exit)反应：撤药反应具有依赖性药物停药时发生的戒断综合征反跳现象常见的可引起撤药反应的药物有

阿片类，苯二氮卓类，三环类抗抑郁药和可乐定、尼古丁等F类(familial)反应：家族性反应特异质反应家族性遗传因子决定的代谢障碍，如苯丙酮酸尿，G-6-PD缺陷、镰状细胞性贫血等G类(genotoxicity)反应：基因毒性反应许多药物能引起人类的基因损伤,致畸、致癌致突变H类(hypersen

sitivity)反应：过敏反应不是药理学上可预测的也不是剂量相关的，减少剂量通常不会改善症状，必须停药U类(unclassified)反应：未分类反应为机制不明的反应，如药源性味觉障碍、辛伐他汀的肌肉不良反应，气体全麻药物的恶心呕吐等（一

）药物方面的原因1）药理作用:选择性低引起的，如阿托品2）药物的杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。药物不良反应发生的原因3）药物的制剂工艺：同一组成的药物，可因

厂家不同，制剂技术差别，而影响其不良反应的发生率。此外，加入的稳定剂、着色剂等可能诱发不良反应。4）药物的剂量,剂型和给药途径：不同剂型的同一药物，由于生产工艺和给药途径的不同，生物利用度有所不同。5）药物的相互作用：用药的品种越多，不良反应发生的可能性越大临床合并用药占>82.1%其中2

~4种药物合用者为最多，个别用到6种以上合并用药发生ADRs明显高于单独用药(4.6:1)5种药物并用时，ADRs发生率为4.2%6~10种药物并用时，ADRs发生率7.4%20种药物并用时，AD

Rs发生率为40%不良反应的合并用药分布（二）机体方面的原因1）种族和民族：代谢酶的多态性2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房发育；氯霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍3）年龄：老年人、婴幼儿等4）个体差异：遗传异常

男性47.3%，女性52.7%15岁以下14.3%；16~30岁11.6%31~45岁18.8%；46~60岁20.5%61岁以上34.8%除61岁以上组外，各年龄段均为女性略高于男性不良反应的性别、年龄分布5）病理状态

：腹泻时，口服药的吸收差，作用小；便秘者，口服药物在消化道内停留的时间长，吸收量多，容易引起不良反应肝肾功能减退时，显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起中毒患脑膜炎或脑血管疾病时，容易诱发神经系统的不良反

应有中耳炎病史的，小剂量的氨基糖苷类抗生素即可引起的听神经损害患慢性气喘病的患者中，对阿司匹林的过敏反应发生率达28%（三）其他生产生活环境：直接影响人体的生理功能，也可影响药物的体内过程或与药物发生相互作用。饮食：富含脂肪的食物促进脂

溶性药物的吸收；富含酪胺类食物增强儿茶酚胺类药的作用等。生活习惯：饮酒、吸烟等也影响药物的作用。上市前临床试验的局限性：观察对象样本量有限、观察时间短、病种单一、多数情况下排除老人、孕妇和儿童药品不良反应/药源性疾病的处理停用致病药物排除致

病药物拮抗致病药物调整治疗方案对症治疗药源性耳聋❖我国有5000-8000万残疾人，听力残疾约占1/3，其中60-80%与药物有关❖氨基糖苷类抗生素是致耳聋的主要药物“千手观音”21位演员中18人因药致聋药品不良反应/事件的危害震惊世界的化学药物

中毒“反应停(thalidomide)事件”震惊世界的化学药物中毒:反应停(thalidomide)事件1957年德国研制专利药沙利度胺，商品名称“反应停”，作为镇静药治疗妊娠初期的恶心、呕吐等，以非处方药销售，先后有20多个国家应用。但

以后陆续出现畸胎儿。本世纪国外发生的重大药害事件年代地区药物用途毒性表现受害人数1890欧美亚甘汞通便、驱虫、汞中毒死亡儿童～1950制牙粉>585人1900欧美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症～1949>100人1930各国醋酸铊头癣铊中毒

半数用药者～1960死亡(>1万人)1922各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡>2082人～19701940各国硫代硫酸风湿病、哮喘肝、肾、骨髓约1/3用药者～金钠损害1935欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝肾损害358人中毒(含甘二醇)107

人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病>2000人死亡500人年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法二磺二疥、粉刺神经毒性、中毒270人乙基锡脑炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂症白内障、阳痿、>1000人，脱发占1％1956欧南美反应停妊

娠反应海豹样畸胎>1万人～1961日本死亡5000人1967欧减肥肺动脉高压70％用药者唑啉1960英美澳异丙肾止喘心率失常、死亡3500人气雾剂心衰1963日本氯碘喹啉肠炎脊髓病变、中毒>7856人～1972失明死亡5％1933美乙烯雌酚保胎阴道

腺癌(女)>300人～19721968美心得宁抗心率失常眼、粘膜损害>2257人～1979共计16种死亡2.2万人1890～1980伤残1.1万人近年的药品不良反应/事件2000年苯丙醇胺（PPA）召回事件2001年西伐他汀（拜斯亭）事件200

1年马兜铃酸（关木通）事件用木通代替关木通2004年罗非昔布（万络）事件2006年鱼醒草注射液致过敏性休克死亡事件2006年克林霉素注射液（欣弗）事件（死亡11人）灭菌温度不达标2006年亮菌甲素注射液（齐二药）事件（死亡13人）二甘醇（代替丙二醇）→草

酸→肾衰2010年上海阿瓦斯汀事件→眼内炎假药根据WHO调查发现，各国住院病人ADR发生率10-20%，其中5％发生严重ADR。药源性死亡占住院死亡人数的3.6%-25%。美国每年住院病人发生的严重A

DR占6.7%，致死ADR占0.32%；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。我国是药品不良反应的重灾区，住院病人ADR发生率10-30%，每年约有500-1000万住

院病人发生ADR，其中严重的ADR可达25～50万件，约有20万人死于ADR。远远超过传染病的死亡人数。每年因药物不良反应住院的人数为250万，其中有1/5为严重反应（轻者致残，重者致死）。急症患者中约有1％~4％是由于用药不当所致。全球人口主要死因分析全球人口非正常死

因排序和人数———————————————————————————————排序非正常死因死亡总数(万人次)———————————————————————————————1药品不良反应和不良事件201.02工伤110.03自杀10

1.04道路交通事故99.95暴力冲突与事件56.36战争50.27艾滋病31.28职业事故21.0——————————————————————————————另据中国新华社2005年数据显示：全国因交通事故死亡10.7万人，工伤事故

死亡2.97万人,包括矿井事故(瓦斯、透井、冒水)6027人。由药品不良反应和事件所致死近50万人,是上述诸多因素的4倍谁是最大的杀手？？？药品安全性问题成为首虑！药品不良反应报告和监测ADR的发现、报告、评价和控制过程药品不良反应的

报告和监测药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程➢尽早发现各种类型的不良反应➢研究药物不良反应的因果关系和诱发因素➢采取必要的预防措施，保障人民用药安全,维护人民身体健康达到药品上市后风险管理的目的药品风险管理为了尽可能的规避风险，并在风险发生后最大限度的减少损失通过药品安全性监测，

在不同环境（不同状况、不同事件、不同社会、经济背景、不同药品）对药品风险/效益的综合评价，采取适宜的策略与方法，将药品安全性风险降至最低的一个管理过程。药品风险管理上市后安全性监测（四期临床）开发研究研发前研发产品线(0期)早期临床试验(I/II期)产品注册关键临床试验(II/III期)批准上市药

品的风险管理贯穿于始终药学结构筛选；毒理学研究；临床前研究；制剂的稳定性研究；质量标准的确定；上市后监测美国1906年《纯净食品药品法》针对假冒伪劣药品、食品等，要求药物纯净无污染，并未对上市后药品的有效性

和安全性作进一步要求。美国1938年《食品、药品、化妆品法》规定上市前必须进行毒性试验，提高了上市前的审批标准。药品不良反应（ADR）监测的起源美国1954年、英国1964年、瑞典1965年、法国1973年、日本1967年建立ADR报告制度，较早建立ADR报告制

度的还有澳大利亚、加拿大、荷兰、新西兰、德国等国家。例如：美国医学会建立了针对某些药物的重症血液病报告制度，英国药品安全委员会的黄卡制度（自愿报告制度）。药品不良反应（ADR）监测的起源“反应停事件”后，各国政府开始对药品安全性高度

重视，ADR监测报告制度在各国相继建立。此事件可以被视为药品不良反应监测史上的分水岭，由此药品不良反应监测跨出了其历史性的一步。WHO国际药品监测计划-乌普萨拉监测中心（UMC）：于1968年正式成立，只有10个成员国。2003年发展为84个成员国，中国于1998年参加该国际药品监测计划，

实行资源共享。我国ADR监测的发展历史我国不良反应监测工作始于80年代。《药品毒副反应报告制度》，后改为《药品不良反应监察报告制度》上世纪八十年代末九十年代初，卫生部药政局和医政司先后在北京、上海等

地区共十四个医疗单位进行药品不良反应监测工作试点1989年，卫生部药品不良反应监察中心成立1998年3月，加入WHO国际药品监测合作计划组织1999年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家食品药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不

良反应监测中心1999年11月，法规依据的颁布——《药品不良反应监测管理办法（试行）》2001年11月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立2001年12月1日开始实施新修订的《药品管理法》第71条明确提出“国家实行药品不良反应报告制度”2003年8月

18日，《药品不良反应信息通报》正式面向社会公开发布2003年11月，在5个地区测试成功的基础上，国家药品不良反应远程信息网络开通，目前正在部分地区开展试运行2004年3月4日，修订后的《药品不良反应报告和监测管理办法》正式颁布实施药品不良反应

报告和监测体系国家药品不良反应监测机构省（区、市）药品不良反应监测机构设区的市级及县级药品不良反应监测机构药品不良反应报告程序个例药品不良反应药品群体不良事件境外发生的严重药品不良反应ADR可逐级、定期报告，必要时可以越级报告。药品生产企业药品经营企业医疗机构市县监测机构严重:7个工

作日评价死亡:评价SFDA省级监测机构国家监测中心一般：30日新的：15日严重的：15日死亡：立即在线直报逐级评价严重:3个工作日内审核评价其他:15个工作日内审核评价报告的程序监测期内监测期满每5年汇总报告一次严重、新的不良反应每年汇总报告一次所有可疑不良反应国内药品进口药品满5年5

年内药品不良反应监测报告范围药物不良反应的监测方法自愿报告制度处方事件监测医院集中监测系统药物流行病学研究计算机监测自愿报告制度优点：药物上市后ADR监测最简单最常用的形式，检测范围广，参与人员多；不受时空限制，是ADR检测的主要信息来源缺点：漏报率高；不能计算ADR的发生率，缺

乏暴露人群的资料；报告的随意性易导致资料的偏差处方事件监测是指收集新上市药品的处方，要求处方医生回答患者的一系列问题（诊断、可疑的药物反应等）。优点：对所发生药品不良反应高度敏感，费用低等。缺点：随机性差。医院集中监测系统是指在一定时间、一定范围对某一医院或某一地区，进行药品不良

反应的监测。优点：这种方法针对性强，准确性高。能反映一定范围内某些药品的不良反应发生率。缺点：覆盖面较小，代表性差，缺乏连续性，费用高。队列研究定期跟踪随访暴露组与非暴露组ADR的发生率，分析“因”“果”关系回顾性研究：收集过去药物

治疗时发生的特定反应前瞻性研究：事先设定用药与不用药人群，有目的的收集全部资料.药物流行病学研究队列研究病例对照研究病例对照研究调查一组发生了某种“特定疾患”的人群(病例)和过去同时期未发生该“特定疾患

”的人群(对照)，比较两组应用药物的差异，判断可疑药物与该疾患的相关性.如不良事件确由这种药物引起，则有这种反应的病人会有更高的该药使用率.病例对照研究曾用于发现反应停和海豹肢畸形之间的联系用计算机收集、贮存、处理与可疑药品不良反应有关的患

者信息，应用记录联结将分散在各数据库内的相关信息联结起来，从中询查与药物有关的ADR，效率高，不影响正常医疗活动中心计算机分中心计算机监测（我国SFDA,ADR中心推荐的关联性评价）1.时间相关性：开始用药的

时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系2.文献相关性：所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型3.撤药结果：停药或减量后，反应是否减轻或消失4.再次用药结果：再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应5.影响因素甄别：所怀疑的不良反应是否可用

并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释药品不良反应的因果关系评定依据不良反应的因果关系评定方法标准肯定很可能可能可疑不可能时间合理性YYYYN文献合理性YYYNN撤药结果YYy/ny/nN再次用药结果Yy/ny/ny/nN影响因素甄别NNy/ny/nY五级评定标准：肯定

，很可能，可能，可疑，不可能例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250mg，加入生理盐水注射液100ml，静滴，qd。用药8h后（另1例为12h）患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样本分析红细胞++++，白细胞+

～++，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后，血样本恢复正常。按五项标准分析：12345+++？－结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应药品不良反应监测的意义防止严重药害事件的发生、蔓延和重演弥补药

品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务促进临床合理用药为遴选、整顿和淘汰药品提供依据促进新药的研制开发严重的药害事件将药品不良反应监测进行战略性前移----积极开展药物警戒药物警戒(Pharmacovigilance)The

scienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsorany

otherdrug-relatedproblem.发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。全过程、全方位的药品安全监测体系。1974年，法国人首先创造了药物警戒(Pharmacovigilan

ce)的概念。目的是监视、守卫，时刻准备应对可能来自药物的危害。1996年在日内瓦召开“药物警戒中心的设置与运行专题研讨会”，标志着WHO对药物警戒概念的全球推广应用。第一届中国药物警戒研讨会于2007年在北京召开。药物警戒的关注

点从普通药品到涵盖包括天然药物、血液制品、生物制品、医疗器械和疫苗在内的全部药品和医疗器械。关注的范畴也从单纯的ADR到不合格药品、药物治疗差错药物疗效缺乏、非适应症治疗急慢性中毒病例报告、与药物相关死亡评价药物滥用和错用化学药物与其他药

物（食物）间相互作用药物警戒（PV）与药品不良反应监测(ADRM)的区别可疑即报，方法灵活多样专业性较强报告要求上市后药品，医疗单位用药者的ADR关注对象减少一切可能的药害弥补临床前研究的不足，进一步提高安全性目的人群疗效不足未作明确规定新药监测期一切反应

老药（>5年）严重反应上市期限/严重性正常或异常正常用法/用量合格或不合格PVADRM药品上市前后全过程，医疗单位用药者及自我医疗者ADR/ADE及疗效可疑需报，供风险效益分析和指导用药不包括合格药品药品不良反应/事件报告表新的□严重□一般

□医疗卫生机构□生产企业经营企业□个人□编码□单位名称：部门：电话:0311—**报告日期:2004年1月1日《药品群发不良反应/事件报告表》《药品不良反应/事件定期汇总表》没有安全的药品，只有安全的监测