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药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座1.遗传药理学及临床合理用药药物相互作用药物不良反应与药源性疾病主要内容2药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座1、定义：药物不良反应：凡不符合用药目的，并给患者带来不适或痛苦的反应。药源性疾病：

药物引起人体结构或功能损害，伴有系列临床症状出现，是药物不良反应的严重结果。2、分类：A型反应：与药物剂量有关。B型反应：与药物剂量无关，与遗传有关。一、药源性疾病及其分类3药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座A型和B型药源

性反应特点A型反应B型反应反应性质定量定性可预见性可无发生率高低死亡率低高肝或肾功能障碍毒性增加不影响预防调整剂量避免用药治疗调整剂量停止用药4药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座(一)药物因素1、药物不良反应有毒性作用、停药反应

、依赖性、变态反应、特异质反应、致癌、致突变和致畸作用。二、药源性疾病的病因学基础5药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座具有致癌、致突变和致畸作用作用的药物有抗肿瘤药物、抗生素、抗精神病药、抗惊厥药、免疫抑制药、口服避孕药等。前致癌物→致癌物→大分子物质→DNA加合物→致癌前突变物→致突

变物致突变致畸作用6药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座具有致癌作用的药物抗肿瘤药物有：如阿霉素、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、柔红霉素、美法仑、丝裂霉素、丙卡巴肼、链佐星、尿嘧啶氮芥其它类药物：如氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝

唑、呋喃妥因、呋喃西林、非那西丁、苯妥英钠7药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座2、联合用药与药物相互作用(1)定义联合用药：多种药物联合应用。药物相互作用：广义是指联合用药时疗效或毒性的变化。狭义是指联合用药时疗效降低或毒性增加。8药物不良反应和

药源性疾病专业知识讲座(2)药物相互作用的发生机制①药剂学药物相互作用或体外药物相互作用、配伍禁忌庆大霉素与羧苄西林过酸药与过碱药盐酸氯丙嗪与异戊巴比妥钠9药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座②药动学药物相互作用吸收过程：胃肠运动肠道pH和药物解离度离子结合作用间接作用分布过程：竞争蛋

白结合部位体液pH的影响组织血流量10药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座代谢过程：酶诱导作用酶抑制作用排泄过程：竞争拮抗肾小管分泌尿液pH值与肾小管重吸收11药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座12药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座临床意义:药物中

毒的解救如服用碳酸氢钠，可碱化血液和尿液，促进弱酸性药物苯巴比妥排泄；服用氯化铵，可酸化血液和尿液，促进弱碱性药物美加明排泄。13药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座由肾小管主动分泌排泄的常用药物弱酸性药物有：丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、

乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。弱碱性药物有：阿米洛利、吗啡、5-羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。14药物不良反应和药源性疾病专业知识

讲座③药效学药物相互作用协同作用相加作用：AB=A+B阿司匹林+醋氨酚增强作用：AB>A+B麦角胺+咖啡因拮抗作用：AB<A+B维生素K+双香豆素15药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座(二)遗传因素(先天性因素)1、遗传因素对药动学的影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄各

环节都可能受遗传因素影响而有差异。例如幼年型恶性贫血、遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷、乙酰化多态性、CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗、过氧化氢酶缺陷、司可林窒息、有机阴离子转运肽基因突变与新生儿高胆红素血症。16药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座━━━━━━

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药物遗传表型临床效应━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━异烟肼慢乙酰化发生多发性周围神经炎快乙酰化治疗结核一周用药1-2次时，疗效降低有肝脏毒性，特别是与利福平合用时肼屈嗪慢乙酰化易产生抗核抗体和引

起红斑狼疮综合征快乙酰化需大剂量才能维持稳态浓度普鲁卡慢乙酰化易产生抗核抗体和引起红斑狼疮综合征因胺快乙酰化需增加药物剂量才能控制高血压氨苯砜慢乙酰化易发生急性溶血性贫血快乙酰化需应用大剂量才能控制皮炎性庖疹━━━━━━━━━━━━━━━━

━━━━━━━━━━━表2不同乙酰化表型患者在药物治疗过程中可能产生的后果17药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座051015202530024681012异烟肼血药浓度（ug/ml）人数快型慢型异烟肼乙酰化多态性常染

色体遗传人群调查呈不连续多态分布有种族差异18药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座2、遗传因素对药效学的影响遗传因素也可使药物的靶组织(细胞)结构或功能发生变异。例如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷、香豆素耐受性、恶性高热、1肾上腺素受体基因多态性、血管紧张素

Ⅱ1型受体基因多态性。19药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座图1磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷X连锁不完全显性遗传，有种族差异服用某些药物和食物后，可出现

急性溶血。20药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座图2香豆素类药物抗凝作用香豆素耐受性常染色体显性遗传21药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座(四)生理因素1、年龄新生儿、老年人2、性别男性代谢能力高于女性3、妊娠胎儿：胎盘的

非屏障作用、代谢能力弱23药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座(一)主要诊断依据1、是否以前有该药结论性报告2、与所用药物的时序性、撤药试验、激惹现象3、排除干扰因素4、安慰剂试验表现阴性5、以前是否有类似

用药史三、药源性疾病的诊断及处理24药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座(二)处理原则1、停药2、严重时对症治疗，如选用特异性拮抗药3、避免再次用药25药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座1、药物不良反应和药

源性疾病监测的重要性是发现药物新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法。重要实例：(1)反应停事件(2)氯氮平(3)替马沙星四、药物不良反应和药源性疾病的监测26药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座表2.自反应停事件

后发现的重要药物不良反应不良反应药物发现方法眼粘膜与皮肤综合征普拉洛尔自发呈报血栓栓塞口服避孕药病例对照研究肾病解热镇痛药自发呈报乳酸酸中毒苯乙双胍列队研究哮喘引起的死亡拟交感气雾剂病例对照研究亚急性脊髓视神经病氯碘羟喹自发呈报女儿发生阴道癌己烯雌酚病例对照研究再

生障碍性贫血氯霉素自发呈报黄疸氟烷自发呈报腹膜后纤维变性美西麦角列队研究27药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座2、监测方法①列队研究回顾性研究：将一特定反应按是否用药分组，比较差异。前瞻性研究：预先设定用药、不用药组，定向有目的随访，资料搜集全。②病例对照研究：按是否出现不良反应

分组。如反应停事件的研究。③自愿呈报系统：自发性报告28药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座五、重要脏器的药源性疾病1.药源性肝病中毒性肝病：药物及其代谢产物直接损伤肝细胞，有甲氨蝶磷、环磷酰胺、异烟肼、对乙酰氨基酚、氯霉

素等胆汁瘀积性肝病：药物或其代谢产物影响胆汁排泄功能，有氯丙嗪、红霉素、磺胺类、甲磺丁脲等。29药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座2.药源性肾病直接损伤肾小管细胞（氨基苷类、头孢菌素类等）造成尿路梗阻（磺胺类）病理性免疫反应（青霉胺、生物制品）30药物不良反

应和药源性疾病专业知识讲座3.药源性心脏疾病：心律失常（抗心律失常药、拟肾上腺素药、茶碱等）心肌疾病（拟肾上腺素药、抗肿瘤药、抗抑郁药）心力衰竭：心肌衰竭（阿霉素、柔红霉素、去甲肾上腺素）心脏功能抑制（利多卡因

、1受体阻断药）停药反应（哌唑嗪、卡托普利）药物的间接作用（利尿药引起低钾）31药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座4.药源性肺病肺血管疾病：肺栓塞（口服避孕药）、肺血管炎、弥漫性肺泡内出血（碘化钾、PG、苯妥因）、肺水肿（DHCT、水杨酸盐、保

泰松）肺实质病变：过敏性肺炎（磺胺、PG、对氨水杨酸）、肺纤维化（博来霉素、环磷酰胺）支气管痉挛或哮喘：PG、头孢菌素类、红霉素、链霉素、硫喷妥钠、琥珀胆碱、吗啡、阿司匹林32药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座5.药

源性血液病再生障碍性贫血：氯霉素、白消安、氮芥、环磷酰胺粒细胞减少或缺乏症：氯丙嗪、氯氮平、硫脲类血小板减少症：免疫反应（奎尼丁、磺胺、氨苄西林）抑制骨髓巨核细胞（磺胺、氯霉素）33药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座溶血性贫血：免疫性：半抗原：PG、四环素自身抗原：甲基多

巴免疫复合物：奎宁非免疫性：G-6-PD缺乏：伯氨喹、磺胺干扰维生素B12吸收：新霉素、对氨水杨酸叶酸缺乏：甲氨蝶呤、乙氧嘧啶、甲氧苄啶直接影响DNA合成：阿糖胞苷、氟脲嘧啶34药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座思考题：1.了解药源性疾病的

病因学基础。2.掌握药物相互作用的发生机制。3.掌握药源性疾病的诊断依据。35药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座