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药物不良反应和临床试验第一节概述•在与疾病长期斗争的过程中，药物的两重性早已为人类所认知，–药物有治疗疾病，减轻病人的痛苦，保障人们健康的一面，–也有引起机体组织器官功能性或器质性损害，出现不良反应的一面。药物不良反应和临床试验2国外实例•1935，二硝基酚——白内障•1950，孕期服用过孕激素

——外生殖器男性化•50年代初，氯霉素——再生障碍性贫血•1961，反应停——“海豹肢”新生儿•1970，乙烯雌酚——宫颈、阴道透明细胞腺癌•70年代中期，心得宁引起眼—皮肤—粘膜综合症药物不良反应和临床试验3国内实例•我国由于药品监测起步较晚，药物不良反应事件统计并不完全–1990年统

计资料，聋哑儿180余万人，药物所致占60％，约100余万人，并以2～4万人／年的速度递增；–引起这种不可逆耳聋的药物中当属庆大霉素、链霉素等药物最为突出。药物不良反应和临床试验4概念•药物不良反应（AdverseDru

gReactions，ADR）：–在常规用药量的前提下，因药物或药物相互作用所发生的与防治目的无关的有害反应。•世界卫生组织（WHO）定义：–在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常的药物剂量时出现的任何有害的和与治疗目的无关的反应。药物不良反应和临床试验5药物不良反应的具体

范围包括：•药品主管部门在药物的审批标签上未标明的反应。•所有危及生命、致残直至丧失劳动能力或死亡的不良反应；•新药投产使用后所发生的各种不良反应；•疑为药品所致的畸形、突变、癌变；•各种类型的过敏反应；•非麻醉药品产生的依赖性；•疑为药品间的相互作用导致的不良反应；•其它一切意外的不良反应。误

用和滥用药物以及服药自杀所造成的后果均不属于药物不良反应。药物不良反应和临床试验6第二节药物不良反应分类•按现代药理学知识分为两种类型，即根据药物不良反应的临床表现与药理作用的关系，可分为：–A型药物不良反应–B型药物不良反应药物不良反应和临床试验7A型药物不良反应又称量变型不良

反应•主要是因为药物的药理作用增强所致。•它的特点包括：–与药物用量有关，有剂量依赖性，反应的发生率高，但死亡率低，可以预测。•包括:副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。•发生的原因往往是因临床用药不合理所致;•若能坚持合理用药原则

，可以降低或完全避免此型不良反应。药物不良反应和临床试验8药物的副作用•是指药物按正常剂量服用时所出现的与治疗目的无关的其他作用。•是由于药物的药理效应选择性低，作用较广而引起的，一般较轻微，且多数是可以恢复的机体功能性变化。•是在常用剂量

下发生的，一般不太严重，可以预知，却难以避免。•例如，阿托品——治疗胃肠平滑肌痉挛引起的腹痛，将会引起口干、心悸、便秘、视力模糊、眼内压增高等副作用药物不良反应和临床试验9毒性作用•是指由药物所引起的比较严重的机体功能紊乱或组

织病理变化。–因药而异，那些药理作用较强，治疗剂量与中毒剂量较接近的药物往往容易引起毒性反应；–因人而异，一般来说病人的个体差异、病理状态或合用其他药物引起敏感性增强容易出现毒性反应。•多在用药剂量过大或长期用药积蓄过多时出现，•少数人可由于对药物过于敏感，或者肝、肾功能不

正常，在常规治疗剂量范围就会出现毒性反应。•毒性反应又分急性和慢性毒性两种。药物不良反应和临床试验10后遗效应•是指停药后机体血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。遗留的时间有长有短。–服用巴比妥类药物后，次晨的宿醉现象比较短暂；–长期应用肾上腺皮质激素，由于其对垂体前叶的负反馈

作用而引起肾上腺皮质萎缩，且一旦停药，易导致肾上腺皮质功能低下，往往数月内难以恢复。•有一些药物还可能引起难以恢复的器质性损害，–氨基糖甙类抗生素、奎宁和大剂量的呋塞米等引起的听力丧失等也属后遗反应。药物不良反应和临床试验11继发

反应•继发反应不是药物本身的药理作用，而是药物作用所诱发的反应–应用某些抗菌药物引起菌群失调、二重感染等。•往往病情和预后都比较严重，多需作紧急处理。药物不良反应和临床试验12B型药物不良反应又称质变型不良反应•与正常药理作用完全无关的异常反应。反应的发生与剂量无关，但是对同一敏感个体来说

药物的量与反应强度相关，•特点包括：一般很难预测，发生率低，但死亡率高。•又包括药物异常性和病人异常性两种。药物异常性是指药物本身的异常所造成的不良反应。在药物研究阶段的常规毒理学试验中难以发现，如变态反应、特异质反应等。药物不良反应和临床试验13变态反应

•又称之为过敏反应，是致敏病人对某种药物的病理性的免疫反应。•常见于过敏体质的病人，临床表现各不相同，反应性质与药理效应无关，用药理拮抗药解救无效。•发生变态反应的严重程度差异很大，也与剂量无关药物不

良反应和临床试验14特异质反应•有些人服用某些药物后能出现一些与药物本身药理作用无关的反应，这种反应和一般人群的反应是不同的，其中大多数是由于个体生化机制异常所致，–如乙酚化酶缺乏者服用肼屈嗪时，有时能出现代谢障碍，可引起全身红斑狼疮综合征。–有些人红细胞中缺乏葡萄糖—6—磷

酸脱氢酶，体内还原型谷胱甘肽不足，服用具有氧化作用的药物如伯氨喹、阿斯匹林、非那西丁、磺胺类、维生素K等时，均可引起溶血反应。药物不良反应和临床试验15反应类型首字母记忆法特征举例管理A类：剂量相关性（Dose-re

lated）Augmented(剂量增大)·常见·与药理作用有关·可预测·死亡率低·毒性作用：地高辛毒性；血清素选择性再摄取抑制剂引起血清素综合症·副作用：三环类抑郁药的抗胆碱能作用·减量或停药·考虑药物的相互作用B类：剂量无关

型（Non-dose-related）Bizarre（异乎寻常）·不常见·与药理作用无关·无法预测·死亡率高·免疫反应：青霉素的高敏性·特应性反应：急性卟啉症恶性体温过高·停药，今后避免使用C类：剂量相关和时间相关型（Dose-relatedandtim

e-related）Chronic(慢性)·不常见·与药物累积剂量有关·皮质类固醇引起下丘脑－垂体－肾上腺轴抑制减量或停药；停药须缓慢D类：时间相关型（Time-related）Delayed(迟发)·不常见·通常与剂量

有关·药物应用一段时间后反应才发生或变得明显·畸形发生·癌发生（例如已烯雌酚引起阴道腺癌）·迟发性运动障碍·通常难治E类：停药型（Withdrawal）Endofuse(终止使用)·不常见·停药后很快发生·阿片类停药综合症·心肌缺血（停用β受体

阻断药）·再次给药，缓慢停药F类：治疗意外失败型（Unexpectedfailureoftherapy）Failure(失败)·常见·与剂量有关·通常由药物相互作用引起·口服避孕药剂量不当，特别在特定酶诱导剂合用时·增加剂量·考虑药

物的相互作用药物不良反应和临床试验16第三节药物不良反应发生的原因•由于药物的种类繁多，用药的途径和方法不同，又存在个体差异，致使引起药物不良反应的原因非常复杂。–药物方面的原因–机体方面的原因药物不良反应和临床试验17药物方面的原因•药物的理化性质和化学结构–口服药

物的脂溶性越强，在胃肠道越容易吸收，在短时间内易达到较高浓度，容易产生A型不良反应。•药物的剂量、剂型和给药途径–用药量过大，易发生中毒反应，甚至死亡。如口服阿斯匹林的剂量每天为600mg～889mg时，耳聋发生率达0.1％，当剂量为900mg～11

99mg发生率可达4.5％。–同种药物可因剂型不同，而产生不同的副作用。如沙丁胺醇气雾剂用于治疗支气管哮喘，仅需要0.1mg～0.2mg（即喷吸1—2次），而片剂需每日口服6mg～12mg，两者相比前者剂量小，无首过效应，副作用明显减少。药物不良反应和临

床试验18•连续用药的时间–同一剂量服用安体舒通，l至8周内未发现男性乳房增大；服药24周后，男性乳房增大的发生率为66％。•药物的质量问题–同一种药物，可因采用不同的生产工艺和所使用的原辅料不同或产生去除杂质的程度不同

，而影响其不良反应的发生率。–如氨苄青霉素中的蛋白质是发生药疹的主要原因；•药物的相互作用–某些药物可通过影响另一些药物的吸收、分布、代谢、排泄以及与血浆蛋白结合等机制，而产生不良的相互作用，使不良反应

的发生率增高。–据国内报道，当联合用药2～3种时，不良反应发生率为1.8％～2.71％；4～6种时为3.88％～6.41％；7～10种时为7.29％～8.26％。药物不良反应和临床试验19机体方面的原因•种族差异–有色人种与白色人种之间对药物敏感

程度明显不一致；–甲基多巴诱发的溶血性贫血，•高加索人服用此药后，进行抗球蛋白试验，其阳性者可达15％;•而中国人和非州人服药后均不发生阳性反应；–抗血吸虫药物甲硫蒽酮，在黑人中很少引起肝脏及中枢神经系统的损害，而在其他的种族较易引起不良反应。

药物不良反应和临床试验20•性别–据Hurtwitz报告，男性药物不良反应的发生率为7.3％（50／682），女性为14.2%（68／478）；–如保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，表现为女性的发生率为男性的3倍；–患慢性气喘症的病人服用阿斯匹林诱发过敏

反应，男性占39％，女性占61％；–在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比约为3：2。药物不良反应和临床试验21•年龄–老年人、儿童对药物的反应与成年人不同，–老年人由于脏器功能退化，排泄药物慢，药物的半衰期长，并且老年人的血浆蛋白低，血浆中游离药物增加，因而药物的不良反应发生率较高，据统计6

0岁以下者的不良反应发生率为6.30％（42／667），而60岁以上的人为15.4％（76／493）。–婴幼儿也同样由于脏器功能发育不健全，代谢和排泄药物能力缓慢，自然对药物的敏感性也高，同样易发生不良反应。•血型–据报道，女性口服避孕药可引起血栓症，其中A型

血的妇女中出现不良反应的发生率比O型血的妇女高。药物不良反应和临床试验22•用药者的病理状态–病理状态能影响机体各项功能，因而也影响药物的作用，–例如：腹泻时，口服药物吸收差，作用就减小。–当患者有肝脏疾病时，由于血中血浆蛋白含量减少，导致游离药物的血药浓度升高易引起不良反应。

–肾病患者由于常容易产生低蛋白血症，可使血中游离的药物浓度增加，引起药物的不良反应，同时患有肾脏疾病的人，由于机体脂肪的贮存量减少，也容易使血药浓度增加而引起一些不良反应。药物不良反应和临床试验23•饮酒和食品对药物不良反应的影响–乙醇是许多药物代谢酶的诱导剂，可能会降低某些药物

的疗效，同时少量饮酒可使消化道血管扩张，增加药物的吸收，从而引起一些不良反应。–脂肪含量高的食物能增加机体对脂溶性药物的吸收。–维生素B缺乏时，可加重异烟肼对神经系统的损害。对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻醉时，作用增强

。•个体差异–300名男子服用水杨酸钠，约2／3的人在总量达6.5～13.0g时出现不良反应，少数人在3.25g时就出现，有的人在总量达30.0g时才出现，引起反应的剂量在不同个体中相差近10倍。药物不良反应和临床试验24第四节药物不良反应的研究方法•药物不良反应的研究方法主要包括

–描述性研究–分析性研究–试验性研究–系统综述药物不良反应和临床试验25描述性研究•横断面研究、生态学研究、个案报告等•横断面研究（cross-sectionalstudy）–又称现况研究，是在某人群某时点上描述该人群的药物暴露状况及与相关事件的关系。–主

要特点是利用大的样本优势并根据事件发生的频率提示某种可能性，为进一步的研究奠定基础。如：研究某种药物发生不良反应的状况、抗菌素滥用情况的调查等。药物不良反应和临床试验26类别药物服药人数不良反应例数构成比（％）钙离子拮抗剂硝苯地平控释片硝苯

地平片剂667294踝部水肿低血压牙龈出血皮肤搔痒心率快踝部水肿心率快皮肤搔痒嗜睡小便不利6542113742219.750.600.300.150.1512.591.360.680.680.34利尿剂吲达帕胺232低血钾恶心高尿酸

血症18637.762.591.29ACEI类贝那普利101166干咳干咳182817.821687表2门诊老年高血压患者服用降压药物的常见不良反应药物不良反应和临床试验27•生态学研究（ecologicalstudy）–又称相关性研究（correlationstudy），–它

是以人群组为单位收集和分析资料，以进行某种疾病的发生与用药的关系判定。这种研究方法主要用于药物副作用的研究。–分为生态比较研究和生态趋势研究。•个案报告–临床医生在日常医疗工作中，如果发现应用某种药物出现了以往没有报道的药物不良反应，如果确定该反应确实由该药物引起

，可以以个案报告的形式写成论文报给医学期刊，如果不良反应较为罕见或者较为严重，应尽快上报。药物不良反应和临床试验28分析性研究•病例对照研究（case-controlstudy）–回顾性研究，其基本思想是将病

例组（或不良反应组）的既往暴露于某种可疑药物的暴露率与对照组的暴露率进行比较。若病例组的暴露率高于对照组且有统计学意义，则说明该种药物可能与这种疾病或不良反应的发生有关。–反映两者间联系强度的指标为OR值。药物不良反应和临床试验29•在病例对照研究中可以用1∶1配对，也可用1∶2、1

∶3、1∶4配比。•在病例数发生较少的情况下，可以加大对照的数目以增加研究的效力。•如：阴道腺癌与乙烯雌酚的关系研究就是用1∶4的配比来完成的。药物不良反应和临床试验30病例号母亲年龄病例对照母亲吸烟病例对照此次怀孕出血病例对照以往

流产史病例对照此次怀孕用雌激素病例对照母亲哺乳病例对照此次怀孕照过X线病例对照12532Y2/4N0/4Y1/4Y0/4N0/4N1/423030Y3/4N0/4Y1/4Y0/4N1/4N0/4322

31Y1/4Y0/4N1/4Y0/4Y0/4N0/443330Y3/4Y0/4Y0/4Y0/4Y2/4N0/452227Y3/4N1/4N1/4N0/4N0/4N0/462129Y3/4Y0/4Y0/4Y0/4N0/4N1/47302

7N3/4N0/4Y1/4Y0/4Y0/4N1/482628Y3/4N0/4Y0/4Y0/4N0/4Y1/4合计7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32χ20.534.527.1623.222.350P值0

.50<0.05<0.01<0.000010.20表3病人与配对对照部分资料摘要药物不良反应和临床试验31•优点：所需的样本量小、省时间、费用小。在一些情况下，它是ADR研究的唯一可行的方法。•缺点：容易产

生偏倚(bias)。•病例对照研究用于药物不良反应时，由于往往不易收集到病例，一般来讲对照的数量往往大于病例数，配比研究用得较多；在设计时要特别考虑特征偏倚。药物不良反应和临床试验32•队列研究（coh

ortstudy）–是在描述性研究或病例对照研究的基础上，对发现的可疑病因作进一步验证。–是按暴露与否将人群分为两组，前瞻观察一段时间，确定各自的发生率，计算预定发生的某种结局的相对危险度及特异危险度。–队列研究适用于某个人群较普

遍地暴露于某种药物的研究。前瞻性队列研究应用的较多。药物不良反应和临床试验33暴露情况胎儿数有肢体畸形无肢体畸形合计畸形率（%）怀孕8周间服用反应停10142442怀孕早期未服用反应停5121434214850.24合计61214482

15090.28表5母亲服用反应停与胎儿出现肢体畸形的前瞻性队列研究母亲服用反应停者其胎儿发生肢体短缺的相对危险度为175，特异危险度为41.76%药物不良反应和临床试验34•优点：是可以计算暴露组和非暴露组的率，从而可计算相对危险度、归因危险度，并能直接估计因果间的联系强度，所得结果比较可靠

，产生的偏倚相对较小。•缺点：工作任务繁重，设计工作要求严密，投入量大，花费时间长。•注意：–设计时，首先要考虑随访观察期，确定是固定随访时间，还是弹性随访时间，两者相比后者有一定的灵活性；–二要仔细判断结局，并且不应该干扰患者的生

活及其自身的用药或治疗方法；–三是要注意可能产生的偏倚。药物不良反应和临床试验35•随着学科彼此间的交融、渗透，出于实际研究工作的需要，衍生了多种改进的混合型研究设计，或称多阶段复合设计研究。–病例队列研究（Case－cohort

studies）–巢式病例对照研究（nestedcase-controlstudies）–病例一病例研究(case-onlystudy)–用于药物不良反应研究，对以往传统的分析性研究是一个补充，其结果分析更为可靠，但是设计、计算过程较为复杂

。药物不良反应和临床试验36•病例交叉设计（case-crossoverdesign）–该方法主要用于研究短暂暴露对罕见疾病发生的作用。–基本思想是比较相同研究对象在急性事件发生前一段时间的暴露情况与未发生事件的某段时间内的暴露情况，即如果药物使用与某种药物相关事件相关联，那么，在

事件发生前一段时间内暴露的发生频率应该比较远的时间内更频繁。–如：急性心肌梗死之前病人服用了某种药物，急性心梗的发生是否与该种药物有关的研究；另外交通事故、意外伤害等，药物与事件之间究竟有无关系，均可用此设计加以研究

。药物不良反应和临床试验37试验性研究•主要用来评价药物的治疗作用，预防作用，药物的安全性及副作用–临床试验研究–社区试验研究–现场干预试验药物不良反应和临床试验38•临床试验研究（clinicaltrial）•代表方法是随机对照试

验（randomizedcontroltrial，RCT）。–需要严格的设计，其中研究对象要有良好的代表性，紧密的合作性，诊断标准的可靠统一性。–样本大小要适宜，–既可以在药物上市前应用，也可以在药物上市后应用。而且特别适用于长期使用的药物对慢性疾病疗效的评价。–典范事例：乙酰水杨

酸预防心肌梗塞的效果，轻度高血压治疗意义的评价，多因素干预试验等。–注意伦理学的问题药物不良反应和临床试验39•社区试验研究（communitytrial）–以个体为单位的临床试验不同，社区试验是在人群中进行，多以无病或来到医院就诊的人为研究对象如：在人

群中应用阿斯匹林预防心肌梗死的试验、应用维生素C预防流感的试验等等，它既可以评价药物的作用又可以评价药物的安全性。–社区试验需要的样本量较大，随访的难度增加，研究对象的依从性可能较差，失访率高等现象，使质量可能受到不同程度的影响。药物不良反应和临床试验40•现场

干预试验（interventionstudy）–多用于药物不良反应的研究，是人为施加某种因素，对因素变化前后进行比较，以证明不良反应是否存在。–胎儿肢体畸形事件初步证明是由于反应停引起后，西德政府下令禁止

出售此药，经观察此后畸形儿的数量下降药物不良反应和临床试验41系统综述（systematicreview或overview）和Meta分析•目前的药物不良反应资料以散在的个案报告居多，•即使是分析性或试验性的临床试验研究，独立性的研究也受到样本量的限制

，而且质量难以保证，•所观测的ADR发生率不适合外推至更加广大、多样的人群。药物不良反应和临床试验42•系统综述–针对某一具体的临床问题–系统全面地收集全世界所有已发表或未发表的相关的临床研究文章，–用统一的科学评价标准，

筛选出符合标准、质量好的文献，–用统计方法进行综合，得到定量的结果，并加以说明，得出可靠的结论。药物不良反应和临床试验43•以住院患者的药物不良反应总发生率为例，最低的保守估计是1.2%，最高可达24.1%以上•1998年Lazaro等人从4个数据库中搜索出1966－1996年

间公开发表的报道住院患者药物不良反应发生率的153篇文献，从中筛选出符合条件的39项研究，•严重ADR的总发生率为6.7%（95%CI，5.2%～8.2%），致命的ADRs总发生率为0.32％（95%C

I，0.232%～0.41%）。药物不良反应和临床试验44•结果建立在众多单项研究之上，•优点:–研究样本足够大；–患者呈多样性，比单项研究的患者总体更具有代表性；–针对可能产生的各种偏倚，采取了有效的控制手段。•局限性:–原始文献的结果之间存在矛盾冲突，就不适合运用系统性综述法归

并这类数据。药物不良反应和临床试验45第五节药物不良反应的评估•药物不良反应的发生机制受到许多因素的影响，有时极为复杂，需要认真仔细评估做出判断。•由临床医师、临床药师、护理及各科临床专家，运用各学科知识综合分析判断，评估因果关系或进行流行病学研究以及验证药物不良反应。药

物不良反应和临床试验46药物不良反应评价原则•开始用药的时间与可疑不良反应出现的时间有无合理的先后关系;•可疑的不良反应是否符合该药品已知的不良反应类型;•所怀疑的不良反应能否用患者的病理状况、并用药、并用疗法或曾用疗法的影响来解释;•停

药或降低剂量后，可疑不良反应是否消失或减轻;•再次接触同样药物后是否重新出现同样反应。药物不良反应和临床试验47药物不良反应的分级判定分级标准项目1项目2项目3项目4项目5肯定++－++很可能++－+？可能++±±？可疑+－±±？不可能－+－－说明：+表示肯定答案±

表示难以肯定或否定－表示否定答案?表示情况不同药物不良反应和临床试验48肯定有关•如果一个临床事件或实验室检查的异常结果与服用药物有合理的时相关系;•不能用疾病本身或同时服用的化学物质解释;•停止药物(去激发)后有合理的临床反应;•并且确实是一个药理学可以解释的临床事件;•那么就应

当认为该事件与服用药物肯定有关，必要时可使用再激发试验予以证实。药物不良反应和临床试验49很可能有关•如果一个临床事件或实验室检查的异常结果与服用药物有合理的时相关系;•不能用疾病本身或同时服用的化学物质解释;•停止药物(去激发)后有合理的临床反应;•那么就应当认

为该事件与服用药物很可能有关，即使没有再激发试验也能作出该项判断。药物不良反应和临床试验50可能有关•如果一个临床事件或实验室检查的异常结果与服用药物有合理的时相关系;•但是也可能用疾病本身或同时服用的其他药物解释;•那

么仍然可以认为该事件与服用药物可能有关;•该项判断标准可能缺乏停止药物(去激发)后临床反应的证据，或不清楚是否做过相关的去激发试验。药物不良反应和临床试验51•可疑：–系指患者用药事实虽然明确，但导致不良事件的非药物因素大于药物因素，只有在机缘巧合的情况下，药物才成为

导致该不良反应的主要原因。•不可能：–如果一个临床事件或实验室检查的异常结果与服用药物之间不能通过时相关系判断因果联系;–并且可能用疾病本身或同时服用的其他药物合理解释;–那么可以认为该事件与服用药物不可能有关。–此推论一般用在排除药物是临床不良事件的原因似乎更为合理的情况。药物不良

反应和临床试验52第六节药物不良反应的监测•药物不良反应监测的意义：–动物与人在许多方面都存在着较大的种属差异；–病例数太少，不足以监测少见的ADR；–临床试验的目的太简单，往往把注意力集中于疗效的证实，对安全性方面注意不够；–临床试验分析对象太集中于中年

人，往往并不包括儿童和老年人；–对病人的用药条件控制太严，在临床试验期间尽量避免合并用药或合并其它疗法；–临床试验的观察时间太短，不足以观察蓄积作用和潜伏期长的ADR。药物不良反应和临床试验53•1970年世界卫生组织在日内瓦设立了WHO药物监测中心，1997年更名为乌普

沙拉监测中心（简称UMC）。•截止2002年世界上已有76个国家参加了WHO国际药物监测合作计划，其中正式成员国有70个，非正式成员国有6个，中国于1998年成为该计划的正式成员国。•迄今为止，包括我国在内的许多国家都明确规定，监测药物疗效并及时向药品监督管理部门报告药物不良反应是所有医疗卫生工

作者的责任。药物不良反应和临床试验54药物不良反应监测的方法•自愿性报告系统：–正式报告系统：“黄卡系统”（yellowcardsystem）。–非正式报告系统：特点是资料来源可靠，结论可信，但从不良反应发生后到正式报告的时间较长–

优点：对新药及老药都可以进行监测；覆盖面大；不常用的药物、不常见的不良反应进行监察；药物不良反应的机理研究提供线索。–缺点：报告中存有一定的随意性；报告中不知道每种药品的实际用药人数，因而无法计算药物不良反应的发生率药物不良反

应和临床试验55•特定时期内的强化监测报告：–指在一定时间（数年、数月）、一定范围（一个地区或几个地区的几个医院或几个病房）内根据研究的目的毫无遗漏地详细记录全部药物和药物不良反应发生的情况。–优点：记录可靠、病例多、易随访，

而且可以计算出药物不良反应的发生率。–缺点：耗资多，受医院规模、用药特点、疾病种类等因素的限制而代表性较差。药物不良反应和临床试验56•自动化记录联结：–自动化记录联结是利用计算机将个人的有关资料（一般状况）及诊断、用药种类和名称、剂量、不良反应联结起来，通过分

析来揭示药物与疾病间的关系。–这种方法目前在计算机应用较广泛的美国、英国等国家已被采用。药物不良反应和临床试验57•报告的范围和要求–上市5年以内的药品和列为国家重点监测的药品，需报告该药品引起的所有的可疑不良反应，包括进口不足5年的药品。–上市5年以上的药品主要报告该药品的严重、罕见或新的

不良反应，严重的不良反应是指造成器官功能损害，导致住院治疗或延长住院时间的反应，以及发生致畸。致癌、致残、致死、出生缺陷等严重后果的反应。药物不良反应和临床试验59•报告时限•药物不良反应报告集中后评价–国家

药品不良反应监测专业机构需及时对严重、罕见或新的药物不良反应病例报告进行调查核实或组织药物不良反应专家咨询委员会进行分析、评价，向国家药品监督管理局和卫生部报告。其他药物不良反应发生情况以统计资料形式按季度报告。–国家药品监督管理局不定期通报

药物不良反应监测情况，公布药品再评价结果。–未经国家药品监督管理局公布的药物不良反应监测统计的资料，各级药物不良反应监测专业机构和个人均不得向国内外机构、组织、学术团体或个人提供和引用。药物不良反应和临床试验60第七节新药的临床试验评价•新药临床试验的分期–Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安

全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。–Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。–Ⅲ期临床试验：扩大的多中心

临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。–IV期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。药物不良反应和临床试验61新药临床试验的特点•新药的临床试验必须

符合《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免损害。•人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观因素、心理作用、精神状态是导致试验结果产生偏性的主要原因。•

临床试验中有更多的外来因素难以控制，特别是研究对象的同质性、依从性等。临床试验中研究者不能完全支配病人的行为，只能对病人提出一些要求，以避免干扰试验的行为。药物不良反应和临床试验62新药临床试验设计•临床试验方案（Protocol）

–是指导所有参与临床试验的研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据。–研究者和统计学家根据试验方案拟定病例报告表（casereportform，CRF）–统计学家根据试验方案和病例报

告表拟定统计分析计划书（statisticalanalysisplan）–试验方案、病例报告表和统计分析计划是临床试验设计的三个核心文件药物不良反应和临床试验63•临床试验中受试对象的选择–新药临床试验的受试对象应具有同质性。临床试验中必须明确规定受试

对象的适应证，并统一诊断标准。此外，还要严格规定纳入标准（inclusioncriteria）与排除标准（exclusioncriteria），其目的除确保研究对象的同质性外，–伦理上充分考虑受试对象的安全，受试对象如果是孕产妇，还要考虑到胎儿或哺乳期婴儿的安全性。–新药的Ⅰ期临床试验受

试者一般是正常人，有时也可以是病人。Ⅱ，Ⅲ，IV期临床试验的受试者均必须为病人。药物不良反应和临床试验64•受试者权益与安全性保障–我国GCP规定凡参加临床试验的医疗机构应成立伦理委员会（ethiccommittee）。–参加临

床试验的研究单位必须是国家药品临床研究基地–新药的申办者（sponsor）应与研究者共同迅速研究和处理所发生的严重不良事件，采取必要措施–受试者均应知情同意药物不良反应和临床试验65临床试验中对照组的

设置•临床试验中对照组的设置原则上应遵循“对等、同步、专设”的原则–安慰剂对照；–空白对照；–阳性药物对照；–剂量－反应对照；–外部对照。药物不良反应和临床试验66研究指标•临床试验中的指标有疗效指标和安全性指标；•疗效指标又分主要疗效指标和

次要疗效指标；•研究指标有客观指标和主观指标之分。试验设计中应尽可能选取客观指标。药物不良反应和临床试验67样本含量•我国《新药审批办法》中规定，–I期临床试验中参加试验的试验组人数不少于20例，–Ⅱ期临床试验中试验组与对照组的

病人数不少于100对，–Ⅲ期临床试验中试验组病人数不少于300例，–IV期临床试验中试验组人数不少于2000例。–多中心临床试验中，各中心试验组的病例数应不少于20例，各中心试验组与对照组的病例数的比例应与试验组与对照组的总病例数的比例相同。–对于避孕药，Ⅱ期临床试验应完成不少于100对6个月经周

期的随机对照研究；Ⅲ期临床试验中试验组应完成不少于1000例12个月经周期的观察。药物不良反应和临床试验68新药临床试验中常用的研究设计方法•平行组设计；•交叉设计；•析因设计；•成组序贯试验设计药物不良反应和临床试验69双盲临床试验•设盲：双盲（dou

bleblind）、单盲（singleblind）、非盲（openlabel）•揭盲规定：–双盲临床试验中，如果试验组与对照组的设计例数相等，则一般采用两次揭盲法。–两次揭盲均应有药品监督管理局行政人员的监督。–第一次揭盲，只列出每个病例所属处理组别的文件

（A组或B组）而并不标明A、B两组哪一个为试验组，–当统计分析结束，进行第二次揭盲，即A、B两组中哪一个组别为试验药。药物不良反应和临床试验70多中心临床试验•优点–多中心临床试验由多位研究者合作，并在多个医疗单位完成，能集思广益，提高了

试验设计、试验的执行和结果的解释水平。–试验规模大，病例样本更具代表性。–可以在较短的时间内招募到足够的病例药物不良反应和临床试验71•质量控制（qualitycontrol）–试验前必须共同拟定一个试验方案，各中心必须严格遵循。–由于多中心试验的

研究计划、管理、试验的执行都比单中心试验复杂，故要求各分中心应充分合作。–对各分中心的测量仪器进行校验，对分中心有关工作人员事先应充分培训。疗程较长的试验，试验中期还需增加培训，以维护各中心的一致性。–制定统一的病例报告表，统一各观察指标的测量方法、量化标准，CRF中的记录应便于计

算机录入和统计分析。–多中心试验涉及工作人员较多，即使事前作了严格培训。药物不良反应和临床试验72新药临床试验的数据管理与统计分析•全分析集（fullanalysisset）–根据意向性分析（intention－to－treat，ITT）的基本原则，主

要分析应包括所有经随机化分组的受试者。•符合方案集（PerProtocol，PP），–亦称为“合格病例”或“可评价病例”样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性，即至少接受2／3以上疗程的治疗，用药量为规定的80％－120％，主

要观察指标不缺失，基本没有违背试验方案等。•安全性评价数据集（safetyset）–所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。在完成上述各个步骤后，数据库中的数据已具备了供统计分析的条件，生物统计人员可以完成统计分析（略）药物不良反应和临床试验73