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SFDACCD中国药物GLP认证国家食品药品监督管理局药品认证管理中心李见明2011.03南京SFDACCD我国疫苗监管体系通过WHO评估•3月1日，世界卫生组织（WHO)专家贝尔加比博士在会上宣布：“中国疫苗监管体系通

过了WHO的评估。中国企业可以就自己生产的疫苗向WHO申请预认证。”此次评估的顺利通过证明我国疫苗监管体系达到国际标准，也开启了我国疫苗产品走向世界的大门。•其通过预认证的产品有可能进入联合国疫苗采购计划，或者获得其他国家和地区的认可而采购。•我国是疫苗生产大国，现有疫苗

生产企业30余家，年生产能力达到近10亿剂，居世界前列。SFDACCD内容概要•药品监督管理部门•药物GLP的发展•药物GLP的监督管理法律法规•药物GLP现状•药物GLP认证SFDACCD国家食品药品监督管理局STATEFOODA

NDDRUGADMINISTRATION(SFDA)办公室政策法规司食品许可司食品安全监管司药品注册司（中药民族药）药品安全监管司稽查局……SFDACCDSFDA药品认证管理中心国家食品药品监督管理局药品认证管理中心办公室信息处检查一

处检查二处检查三处GLPGCPGAPGMP体外诊断试剂SFDACCD药物非临床研究相关的法律法规•《中华人民共和国药品管理法》•《中华人民共和国药品管理法实施条例》•《药品注册管理办法》•《药物非临床研究质量管理规范》•《药物非临床研究质量管理

规范认证管理办法》•关于推进实施《药物非临床研究质量管理规范》的通知SFDACCD药物非临床研究相关的技术指导原则•化学药物长期毒性试验技术指导原则•化学药物急性毒性试验技术指导原则•化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则•细胞毒类抗肿瘤药物非临床研

究技术指导原则•中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则•药物遗传毒性研究技术指导原则•生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则•……SFDACCD药物非临床研究的监督管理•安全性评价研究中心药物GLP中心认证定期检查、整改检查•项目检

查药品注册现场核查有因检查•日常监管SFDACCDGLP的适用范围•各国的GLP适用的范围不尽相同•美国FDA——色素和食品添加剂、饲料添加剂、人用药品、兽用药品、生物制品、人用医疗器具、电子产品等•OECD——化学制

品如工业化学品、人用药品、兽用药品、化妆品、食品添加剂及农药等•中国SFDA——药品SFDACCD药物GLP发展的历史•1991年3月，国家科委组织起草药物GLP•1993年，国家科委启动“九五”重点攻关

项目，支持了国家新药安全评价监测中心等四个单位。•1993年12月，国家科委发布了《药物非临床研究质量管理规定（试行）》。•1999年10月，SDA颁布了《药物非临床研究质量管理规范（试行）》。SFDACCD药物G

LP发展的历史•2002年5月开始作为试点检查，对国家新药安全评价监测中心、国家上海新药安全评价研究中心、国家成都新药安全评价研究中心、江苏药物研究所安评中心进行了检查。•2003年5月，SDA公告了上述四家通

过药物GLP检查。•2003年6月，SFDA局长2号令《药物非临床研究质量管理规范》SFDACCD药物GLP发展的历史•2003年8月，印发了《药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》。并正式开始对实施GLP的实验室进行GLP检查。此举使中国GLP

建设迈出了实质性的一步。•2006年11月，“关于推进实施《药物非临床研究质量管理规范》的通知SFDACCD，“关于推进实施《药物非临床研究质量管理规范》的通知•自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中

提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。2007年1月以前已开展的上述药物的

非临床安全性评价研究，其药品注册申请资料可予以受理。SFDACCD药物GLP发展的历史•2007年4月公布了新的“药物非临床研究质量管理规范认证管理办法”和“GLP认证检查评定标准”，共280条检查细则，同时规范和

完善了检查人员的检查流程和原始记录，使GLP检查过程更加公开、公平、公正。SFDACCD新药临床前安全性评价研究的的意义⚫实用意义：新药临床前安全性评价是新药申请临床试验审评的重要内容，SFDA发布的《药品注册管理办法》中规定：⚫化学药：新药毒理学研究资料就有9项（资料18-26），

约占总数的1/3⚫中药：新药毒理学研究资料就有7项（资料21-27），约占总数的1/4⚫治疗用生物制品：新药毒理学研究资料就有10项（资料18-28），约占总数的1/4SFDACCD•GLP已成为国际上药物安全性试验

研究共同遵循的规范•世界各国的GLP虽然各有特点，但是基本原则是一致的1.提高药品非临床研究的质量2.确保试验数据的真实性、完整性和可靠性3.最大限度地避免人为因素产生的错误和误差，尽可能在试验早期发现并修正4.

保证临床用药安全实施GLP的目的SFDACCDGLP的基本精神GLP的基本精神在于：“怎样减少人为的误差，以得到可信性高的实验数据”。•降低系统误差•避免偶然误差•杜绝过失误差•实验条件•实验系统•实验人员•实验操作•实验资料•标准

化•规范化•实验数据•和结果的•质量SFDACCD实施药物GLP现状•SFDA成立ICH中国研究小组安全部分工作组•公告机构数量：43家•ALAKAA认证：数家机构•合资申请：2家•整体水平：逐步提高个别项目接受FDA检

查SFDACCD药物GLP认证情况•公告：43家➢药检所：6家➢公司：10家➢大学：5家•试验项目7-9项：19家•试验项目＜5项：14SFDACCD•药物GLP认证SFDACCD药物GLP认证试验项目•单次和多次给药毒性试验(啮齿类)•单次和多次给

药毒性试验(非啮齿类)•生殖毒性试验(□I段、□II段、□III段)•遗传毒性试验(Ames、微核、染色体畸变、小鼠淋巴瘤试验)•致癌试验•局部毒性试验•免疫原性试验•安全性药理•依赖性试验•毒代动力学试验SFDACCD药物GLP认证检查主要内容•组织机构和人员

•实验设施与管理•仪器设备和实验材料•标准操作规程•研究工作的实施•资料档案•其它(实验技术现场考核、计算机系统)•申请试验项目SFDACCD药物GLP认证程序•申请•SFDA受理•SFDA-CCD•SFDA注册司•公告•资料审查•检查前准备•现场检查•撰写审核件SFDACCD药物GLP认证检查程

序•申请•受理•资料审查•现场检查•审核•公告SFDACCD申请与受理•申请电子申请书面申请•受理国家局行政受理服务中心SFDACCD资料审查资料审查是对申请机构提供的各项申报资料进行书面审阅并给出审查意见的过程。26SFDACCD资料审查的内容一、机构概要➢机构发展概况➢组织机构框架图➢实

验设施平面图二、组织机构的设置与职责三、机构人员构成情况、人员基本情况以及参加培训情况27SFDACCD资料审查的内容（续）四、机构主要人员情况➢机构负责人➢质量保证部门负责人➢专题负责人➢动物饲养管理负责人➢组织病理学检查部门负责人➢资料保管负责人

➢供试品管理负责人➢其他负责人28SFDACCD资料审查的内容（续）五、动物饲养区域及动物试验区域情况➢动物设施面积和动物收容能力情况➢各动物饲养区的平面图➢动物饲养区人流、动物流、物品流、污物流、空气流等流向图➢环境条件➢饲料、饮水、垫料等动物用品

的来源与检测➢功能实验室、化学及生物污染特殊区域的环境控制状况➢清洁剂、消毒剂、杀虫剂使用情况➢实验动物的来源、质量合格证明和检疫情况29SFDACCD资料审查的内容（续）六、仪器、仪表、量具、衡器等七、机构

主要仪器设备八、SOP（制订、修改及废弃）九、计算机系统运行和管理情况十、药物安全性评价研究实施情况30SFDACCD现场检查•制订检查计划，印发检查通知•选派检查员，联系省局观察员•通知被检查单位，实施现场检查•整理

检查资料审核上报SFDACCD现场检查（续）•制订检查计划检查计划主要包括：被检查机构名称、专业名称、检查时间、拟派检查员•检查计划上报局药品注册司SFDACCD现场检查（续）•进一步完善现场检查方案，组织检查组，通

知被检查单位，并告知申请人。•检查组一般为3-6人，实行组长负责制，检查组成员由药品监督管理部门人员和专家按1：1比例组成。根据被检查机构的情况，组织相关专家参与检查。•被检查单位所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应选派一

名药品监督管理人员作为观察员协助检查工作。SFDACCD现场检查（续）•预备会议:1、组长组织召开2、阅读申请机构申请资料3、熟悉现场检查方案4、检查员现场检查分工5、与被检查机构进一步明确抽查试验项目SFDACCD现场检查（续）•现场检查开始时，检查组召开启动会议

，由检查组组长向被检查单位宣布检查内容、要求和纪律等。被检查单位汇报机构情况。•被检查单位应配合检查组工作，保证所提供的资料真实和完整，并选派相关人员协助检查组工作。SFDACCD现场检查（续）•现场检查方式有：查看现场，查阅资料、询问试验人员、摄像或复印材料取证。对文字材料的复印件需加盖机构印

章。•检查组如实做好检查记录，对检查中发现的问题，必要时应予取证。复印的有关资料作为检查报告的附件交局认证中心存档，检查员个人不得保留被检单位的任何资料。•每天检查结束后，检查组汇总检查情况，必要时与被检查机构沟通。SFDACCD现场检查（续）•现场检查结束后，召开由认证中心人员、检查组

成员、省级药品监督管理部门人员、省级卫生主管部门人员等参加的会议，主要内容是：（1）情况汇总：检查组成员对所负责检查的项目进行情况汇总，提出问题清单。（2）拟定现场检查意见：撰写《药物GLP认证现场检查意见》和不合格项

目，现场检查意见包括：被检查单位的整体看法、存在的问题或缺陷，检查意见和不合格项目需经检查组全体成员通过并签字。SFDACCD现场检查（续）•末次会议1、检查组召开由检查组成员、参加现场检查的相关工作人员及被检查单位负责人和有关人员参加的结束会议，通报检查情况

。2、被检查单位对所通报情况如有异议，可提出意见或针对问题进行说明和解释。对有明显争议的问题，必要时可进行重新核对。3、如仍不能达成共识的问题，检查组应做好记录，经检查组全体成员和被检查单位负责人签字，双方各执一份。4、对现场检查发现的问题，被检查机构十日内向认证中心提交整改报告。SFDACC

D现场检查（续）•现场检查时间一般为3至5天，根据检查工作的需要可适当调整。•检查组将整理好的检查员记录及现场检查意见等有关资料全部提交认证中心。SFDACCD审核与公告•认证中心：检查结果及相关信息录入药物GLP认证数据库，对现场检查情况进行综合分析评定，将

评定意见报SFDA。•SFDA对现场检查的检查意见进行审核，将审核结果书面通知被检查机构及其所在地省级药品监督管理部门。•审核结果：1、不通过2、发限期整改通知书，期限6个月3、予以公告、发给GLP认证批件SFD

ACCD检查标准•检查条款总共280项➢标有“＊＊”项目为关键项目，共6项➢标有“＊”项目为重点项目，共30项➢其它244项为一般项目SFDACCD检查内容•A组织机构和人员，66条•B实验设施与管理，29条•C仪器设备和实验材料，33条•D标准操作规程，

31条•E研究工作的实施，56条•F资料档案，16条•H申请的试验项目，45条SFDACCD现场检查报告审核•关键项目•重点项目•一般项目•缺陷项目整改报告SFDACCD组织机构和人员管理⚫GLP对“组织机构”和“人员

”的基本要求包括：✓1、足够的、专业的、合格的人员✓2、合理的组织机构✓3、明确的分工和职责✓4、有效的培训和教育SFDACCD问题•机构主要人员或设施发生了重大变更后，是否及时向省级药品监督管理部门报告？•实验设施是指新建实验设施或原有实验设施进行重

新装修后正式启用，并纳入GLP体系管理。•以上两部分发生的变更，机构应及时向省级药品监督管理部门提交报告，省级药品监督管理部门应及时组织检查，通过检查的应对被检查机构发放备案证明，并将检查结果报送国家食品药品监督管理局。SFDACCD问题•案例：某机构检查中，发现该中心在FM和QAM之外，还

设置了两名中心副主任，但在查中心副主任职责的SOP时，只是简单规定了：“协助中心主任工作等”的责任，两名副主任分工模糊，责任不明确。SFDACCD问题•对试验中发生的可能影响实验结果的任何情况应及时向专题负责人

报告。✓案例：某专题的试验方案规定，雌雄豚鼠购入时的体重范围应为250-300g，而实际为雄性豚鼠165.9-217.9g，雌性为165.4-213.0g。工作人员在检疫和称重时发现异常，未及时向专题负责人作书面报告。对照280条涉及到“A2.7—对试验中发生的可能

影响实验结果的任何情况应及时向专题负责人报告”。SFDACCD实验设施•实验动物设施的构成•饲养、实验区域•饲料、垫料及动物管理使用物品的保管、储存区域•洗刷、消毒区域•废弃物保管、处理区域SFDACCD常见问题•大动物饲养区设施简陋，大动

物管理相对粗放•动物实验区域相对面积较小；大动物（犬、猴）实验室单间面积偏小•大动物笼具面积较小，不符合标准•动物实验设施的设计尚有某些环节不够合理或有缺陷•特别是动物饲料贮存间不具备必要的降温，通风装置。有的动物实验设施缺少饲料、垫料或其它动物用品的贮存设施，或

其环境条件不符合要求SFDACCD问题•动物实验设施的温度、湿度、压力梯度等环境条件指标的检测、记录系统不够完备、规范•人员、培训和SOP✓从事动物管理人员业务素质较低✓未配备足够的兽医人员✓人员未经过足够的培训✓SOP不及时更新，科学性和可操作性较差•原始记录的真

实性和完整性SFDACCDSOP常见问题1、制定的SOP数量不足，与试验工作不完全适应。（如：机构申请了致癌试验项目，未制定相应SOP）2、制定的SOP不遵循GLP规范。如：GLP规范中规定实验方案至少包括15项内容，申请机构制定的大鼠多次给药

毒性试验方案，经常缺失“饲料名称或代号”项）SFDACCD问题3、制定的SOP科学性不强。如：在多次给药毒性试验方案的SOP中，检测指标的确立照抄SFDA相关指南，不考虑供试品的特殊性。如生育调节药物的安全性评价，需要对激素进行检测，而方案制定时，未能在相应的SOP中找到设立指

标的特殊性要求。SFDACCD问题•SOP与管理制度（或管理手册）界限不清。（如：经常将管理制度<或管理手册>当成SOP）•SOP不具备可操作性。（这是一个极普遍的缺陷）SFDACCD试验项目•在《SD大鼠经口灌服生精胶囊生育力与

早期胚胎发育毒性试验》（专题代号：0802FR）中，在实际动物接收时体重超过方案规定，未见实验人员向专题负责人报告的书面记录。（A2.7）•在专题代号为XXX等实验中，部分时间记录修改处无修改人签名、签署日期及原因的情况。（E5.8）SFDAC

CD问题•SOP/ANI/1-09要求大鼠在检疫期间3-4天称重一次。PJ-200906-SPT3专题研究中大鼠在9天的检疫期间称重两次。•PJ-200905-STT（档案52页，31号动物）静脉注射超过方案5分钟要求未做

偏离说明。•PJ-200906-SPT2试验方案规定，雌雄小鼠购入时的体重范围应为18-22g，实验时的200只小鼠存在部分体重超标的情况，工作人员在检疫和称重时发现异常，却未对该偏离实验方案的情况记录。SFDACCD药物G

LP的发展•科技部、国家药监局各级领导重视药物非临床研究的发展•药物GLP发展列入十二五发展规划，发展目标－一批药物安全性评价研究机构达到（接近）国际先进水平•药物GLP试验水平与发达国家的差距依然存在•严格药物GLP机构和试验项目的审批•药物GLP认证与药物GLP试验项目相结合SFDA

CCD药物GLP中心•建设中心文化•人才培养与队伍建设•动物实验设施建设•注重和保障实验动物的福利•GLP试验质量•注重科研•对外合作交流