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药事管理第四章药品研究与注册课件第四章药品研究与注册管理第一节药品研究与注册管理的发展第二节药品注册管理定义与概念第三节药品研究质量管理规范GLP/GCP第四节特点第四章药品研究与注册管理•第一节药品研究与注册管理的

发展•一、背景、历史与现状•二、目的、意义、指导思想•三、管理机构第一节药品研究与注册管理的发展•一、背景、历史与现状•1962年“反应停药害”事件，世界各国加强药品研究的监督。我国改革开放30年来，完善法律法规，新药管

理、GLP、GCP、药品注册管理，源头监管得到加强。•1978年《新药管理办法》（试行）•1985年《新药审批办法》•1999年GLP、GCP、《仿制药品审批办法》•《进口药品管理办法》•2002年《药品注册管理办法》•2007年

修订颁布新《药品注册管理办法》第一节药品研究与注册管理的发展二、目的、意义、指导思想•目的——•1）在药品研究阶段，通过科学评价，规范药品注册行为，保证上市药品安全有效。•2）在保证药品安全有效、质量可控的基础上，通过行政许可、提高准入门槛、知识产权保护等手段，鼓励创新

，促进医药行业又好又快发展。•3）保障和促进公众健康。•在药品研制、生产、流通、使用等一系列环节中，•药品注册管理处于药品监管的起始阶段，•从源头上对药品安全性和有效性进行评估和监管。第一节药品研究与注册管理的发展二、目的、意义、指导思想药品注册监管指导思想的发展完善轨迹——•保证安全有

效、质量可控•鼓励创新，防止低水平重复•防止不规范和弄虚作假行为•保护合法权益，维护公众使用特殊药品需要•保护知识产权，评估药品上市价值•与国际药品研究注册监管方法接轨•以上指导思想逐渐完善，•不断提高对监管规律的认识。•三、药品注册管理机构•国家药监局——•主管全国药

品注册工作•负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。依法行使许可权，审批新药、仿制药、进口药品、药品补充申请和药品技术转让，发给相应的药品证明文件。•省级药监局——•新药、仿制药注册申请以及补充申请的受理和形式审查部门。•负责对药物研制和临床试验的现场核查，负责药品再注册的审批或备案；管辖范

围内的药品补充申请审批和备案。•药品审评中心——•药品注册的技术审评机构。负责对各类药品注册申报资料进行技术审评，提出技术审评意见，报国家药监局审批确定。•中国药品检定研究院和省药品检验所——•负责对药

品标准进行复核，对注册样品进行检验。•药品认证管理中心——•负责对药物非临床评价研究机构的GLP认证，药物临床试验机构的GCP认证，以及组织对药品生产进行现场检查。第二节药品注册管理定义与概念1.药品注册及管理的原则2.药品注册申请的类型3.药品批准文号的格式4.药品拟上市前注册审查过程5

.临床前研究内容6.临床试验的类别、分期和要求7.特殊审批药品8.新药的监测期•1.药品注册——•是指国家药监局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请

的审批过程。••2.药品注册工作原则——•公开、公平、公正；信息公开；保密；•3.药品注册申请5类——•新药申请仿制药申请•进口药品申请补充申请•再注册申请•新药申请——是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申

请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。•仿制药申请——是指生产国家药监局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；生物制品按照新药申请的程序申报。•进口药品申请——是指境外生产的药品在中

国境内上市销售的注册申请。•补充申请——是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。•再注册申请——是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。4.药品批准文号的格式——•药品批准文号的格式：•国药准字H（Z、S、

J）＋4位年号＋4位顺序号；•新药证书号的格式：•国药证字H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号；•《进口药品注册证》证号的格式：•H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号；•《医药产品注册证》•（中国港、澳、台制药厂商申请注册的药品）•H（Z、S）C＋4位年号＋4位顺序号；•其中•H代表化学药品

Z代表中药•S代表生物制品J代表进口药品分包装•C代表产品注册5.药品拟上市前注册审查过程•第一阶段：•准备做药物临床研究，申报审批前期研究情况——•审查临床前实验资料；•根据国家行业规划和政策，对药品上市价值进行评估；•现场核查；核发《药物临床试

验批件》。•第二阶段：•临床研究已经完成，准备生产上市——•审查研究机构资格，临床试验资料和执行GCP情况；•临床试验和生产现场核查；•核发新药证书或者药品批准文号；•可以生产、上市。•6.临床前研究内容——•该阶段作为探索性研究，无需审批；•一旦注册需要，药品

研究机构登记备案，以备现场检查。•研究资料——•药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、•剂型选择、处方筛选、制备工艺、•检验方法、质量指标、稳定性、•药理、毒理、动物药代动力学等。•中药制剂还包括原药材的来源、加

工及炮制等的研究；•生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学等•以上凡涉及动物、细胞等安全性试验，必须符合GLP6.临床试验类别、分期、要求I期临床试验II期III期IV期生物等效性试验生物利用度对

照随机对照重点掌握•I期临床试验•初步的临床药理学及人体安全性评价试验。•观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，•为制定给药方案提供依据。（健康受试者20-30例）•II期临床试验：•治疗作用初步评价阶段。•初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，包括为III期临床试验研究设计给药剂

量方案提供依据。•采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。•（适应症病例数大于100例）•III期临床试验：•治疗作用确证阶段。•进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。•试验应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。•（病例数

大于300对）•IV期临床试验：•新药上市后应用研究阶段。•考察广泛使用后的药物的疗效和不良反应，•评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。•（病例数大于2000例）临床试验分期、方法、考察目的一览表•———————————————————

———————————————————————————————————•I期健康人20-30例重点考察安全性•II期适应症病人>100对随机盲法对照重点考察有效性、推荐剂量、安全性•III期适应症病人>300对多中心扩大考察有效性、安全性批

准生产上市以后•IV期上市后监测>2000例重点考察安全性、特殊性、不良反应•——————————————————————————————————————————————————————临床试验类别（了解）•生物等效性试验——•是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，

比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。•生物利用度对照试验（18-24例）样品血药浓度相对生物利用度=—————————>1对照品血药浓度血管外给药血药浓

度绝对生物利用度=———————————静脉注射血药浓度•7.特殊审批药品——•国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批。（优先、加快）••（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；•（二）未在国内外获

准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；•（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；•（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。•实例——•阿尔茨海默氏病治疗药物：目前该病是国际药物开发领域研究的热点，也是尚未解决的医学难题。2009年批准国产盐酸多

奈哌齐片用于治疗“重度阿尔茨海默病”增加适应症的临床研究申请。•抗甲型H1N1流感药物和疫苗：面对严峻流感疫情形势，批准磷酸奥司他韦改进生产工艺、扎那米韦吸入粉雾剂进口、甲型H1N1流感疫苗生产上市。•2008—2009年特殊审

批注册的药品•抗肿瘤药物。批准37个国产抗肿瘤药的上市，其中13个为未曾在国内上市销售的药品。批准13个进口抗肿瘤药的上市，其中12个为首次批准进口的抗肿瘤药。此外，还批准了56个抗肿瘤新药进入临床试验。•抗艾滋病药物。批准两种抗艾滋病药物的国产仿制

申请（奈韦拉平片和拉米夫定片），批准两个新抗艾滋病药的进口申请（马拉韦罗片和富马酸泰诺福韦二吡呋酯片）。此外，批准6个抗艾滋病新药进入临床试验，包括1个创新性抗艾滋病疫苗。•肝炎治疗药物。批准12种治疗乙型肝炎的国产药物上市。此外，批准6

个治疗乙型肝炎药品进入临床，其中1个为全新化合物。8.新药的监测期——•国家药监局根据保护公众健康的要求，对批准生产的新药设立监测期，继续监测该新药的安全性。•监测期内的新药，不批准其他企业生产和进口。•（兼有知识产权保

护的含义）•新药的监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。第三节药品研究质量管理规范一、药品非临床研究质量管理规范GLP二、药物临床试验质量管理规范GCP药品非临床研究质量管理规范（GLP）•1.背景•1972年新西兰GLP立法•1975年美国FDA调查了55个研究中心发现实验合格率为4

0%举行听证会并突检二个研究所工业与生化所无效594/801项生物与土地所无效24/66项•1979年美国等国家相继立法，实行GLP第三节GLP、GCP一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）问题——•环境水源杀虫剂饲料•无原始记录无法复核•动物尸检不规范漏检报喜

不报忧•专业人员不熟练无专业资格•化学品不标准•无标准操作规程•细胞、菌株污染第三节GLP、GCP一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）•怎么办？•重做复核？可能性？•监督管理效率？社会效益与经济效益？•解决思路•第一：实

验室资格审查•第二；安全性试验存在的缺陷，可以通过对研究机构、人员、研究程序的控制弥补；可以制定统一的标准来加以弥补。第三节GLP、GCP一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）2.实施GLP的目的意义通过对药品研

究的设备、设施、研究条件、人员资格与职责、操作规程的严格要求，保证药品安全性评价数据的真实性、完整性和可靠性，保证人们用药安全。——GoodLaboratoryPractice——一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）2.实施GLP的目的意义•国际经济合作组织16国相互签署双边

承认备忘录：•——相互进出口药品并承认实验数据•节约资源、时间、研究费用；•保护生态、保护环境、保护动物；•中国尚未加入一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）1993年国家科委GLP•1999年国家药监局颁布GLP•2003年9月1日起施行•要求一、二类新药必须按GLP•2007年要求

进行GLP认证•2010年有46家研究机构通过GLP认证一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）•3.GLP的适用范围•非临床研究•同时涉及评价药品安全性的试验、动物和细胞生物的实验•提问：•分析在临床前研究中，如稳定性药效学刺激性•三致依赖性、药理、毒理

等实验，那些需要符合GLP标准？一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）•自2007年1月1日起——•未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品，•未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取

的有效成分、有效部位及其制剂，•从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂，•中药注射剂•以上4类新药的非临床安全性评价研究，都必须在通过药物GLP认证的实验室进行。一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）4.GLP的QM、QC、QA

体系组织机构设置试验负责人试验实施总结报告（人设施设备SOP方案记录档案）主任QA部门定期检查检查报告一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）4.GLP的QM、QC、QA体系——人员•档案：学历、专业培训、工作经历•条件：•熟悉GLP、SOP•严格的工作作风•讲究个人卫生

，防止受试品污染•有健康和自我保护意识一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）4.GLP的QM、QC、QA体系——实验室管理•硬件、软件均按要求配备；•分工明确，按SOP操作，将偏差降至最低；•保证实验方法的统一性；•专人管理质量•记录全部拷贝二份备查。•——设施、设备第三节GLP、GCP二、药品

临床研究管理规范（GCP）1.背景•1963年赫尔辛基宣言《人体生物医学研究国际道德指南》•1978美国1986德国•1988英国1989日本•1992WHO倡导1995ICH互认•1999中国颁布2003施行•2004资格认定•

2010全国有298家医疗机构具有资格•2010.11颁布《药物临床试验伦理审查工作指导原则》第三节GLP、GCP二、药品临床研究管理规范（GCP）•2.实施目的意义和遵循标准•为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的利益，并保障其

安全。•科学标准伦理标准•——GoodClinicalPractice——•3.保护受试者的个人权益•GCP规定保护受试者权益的原则，公正、尊重人格，力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害。•主要措施——•1）伦理委员会医药

专家律师其他单位性别要求•2）受试者签署知情同意书目的过程受益风险信息保密损害治疗补偿•实例•中国首例米菲司酮4500份知情同意书•美国-非洲AZT与安慰剂二、药品临床研究管理规范（GCP）•4.其他概念•研究者临床试验基地•申办者•监查员由申办者任命医药专业人员熟悉

临床实验•多中心试验•实例：•抗幽门杆菌药物能否预防胃癌•山东农村几千例对照试验第四节特点一、药品注册中知识产权问题的规定二、源头监管模式一、药品注册中知识产权问题的规定•注册申报中知识产权状态说明的要求•药品注册过程中发生专利权纠纷的，按照有

关专利的法律法规解决。•对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。•对获得生产或者销售含有新型化学成份药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，自批准该许可之日起6年内，对未经已获得许可的申请人同意，使用其未披露数据的

申请不予批准。二、源头监管模式•第一阶段——检验控制质量模式•生产工艺确定，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。事后的行为抽查检验•第二阶段——生产控制质量模式•药品质量控制点前移，从生产的各个中间环节来综合控制药品的质量。•第三阶段——设计控制质量模式•药品质量控制点前移至源头，在药品的设计与

研发阶段，通过充分的优化、筛选、验证，确定合理可行的生产工艺，生产与检验方法，全面控制药品质量。