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药品注册生产现场检查要点1Contents检查依据1检查工作流程2检查要点及评判标准3C检查依据❖药品注册管理办法❖药品注册现场核查管理规定❖药品技术转让注册管理规定❖药品生产质量管理规范2010版❖

中国药典❖企业申报资料《药品注册管理办法》第三条药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。第十六条药品注册

过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。❖第六十三条国家食品药品监督管理局药品认证管理中心在收到生产现场检查的申请后，应当在30日内组织对样品批量生产过程等进行

现场检查，确认核定的生产工艺的可行性……，抽取1批样品（生物制品抽取3批样品），送药检所检验……❖第六十四条样品应当在取得《药品生产质量管理规范》认证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂

型的，其样品生产过程应当符合《药品生产质量管理规范》的要求。《药品注册管理办法》《药品注册现场核查管理规定》❖药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。《药品G

MP总则》❖第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。❖第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生

产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。❖第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。核查目的新药批准前检查是药品注册一个环节，监管部门对企业注册申报承诺的实地确证，技术支持审评

审批决策。桌面审评与现场检查结合，检查组抽样，加大药品上市前风险控制力度，降低上市产品安全风险。一个概念“准药品”：到了生产现场检查环节，药品即将批准上市，过了这一关再加上抽样检验关，从技术层面上讲就能上市一个前提依企业申请的检

查一个规则——批量生产、工艺稳定可行——产品安全、可控——过程符合GMP要求企业主动举证一致性真实性符合GMP要求工艺确定批量生产•动态生产的批量，即上市后企业应当生产的批量，可能是个范围，但企业应有确定依据（生产线、市场、剂量等），无论批量大小，都必须

是上市后企业应采用的正常生产批量。.•经过验证的工艺•不能容许批准的新药生产工艺不明确，上市后的新药生产时还需摸索工艺•杜绝申报工艺不生产，生产工艺不申报情况•企业必须能够用自己的人员、厂房、设备、仪器并按上市批量规模在药品GMP要求生产出来

，证明给检查组确认；•企业按照注册核准工艺，持续稳定进行药品生产质量控制，生产出符合其预定用途和质量标准产品•为批量生产进行的所有活动都必须真实且有证据（包括过程证据）证明真实•在真实的前提下，现场的生产过程与结果都支或符合申报/核定的工艺和质量标准要求.申请检查“准药品”符合

的原则所以，药品注册生产现场检查是对检查品种的生产条件和能力及动态生产过程进行检查，评估注册申报生产以来相关生产活动与注册申报/核准工艺、质量标准的一致性，确认核定生产工艺的可行性，以及样品生产是否符合《药品生产质量管理规范》要求。CDECFDI检查组企业申请检查6个月检查工作流程1

交接告知书、核准的工艺/质量标准6经办人预审查企业提交申请书技术审查检查前准备现场检查报告审核报告转审评中心243875预审查和技术审查❖预审查在接到告知书后——提前介入，熟悉品种❖技术审查在接到《申请表》后，不符合情况举例：——生产地址变更；——原料药或关

键辅料变更；——工艺变更；——未按要求进行批量生产工艺验证且缺少科学/合理的解释的；——批量生产工艺验证三批不是连续生产的三批；——验证三批批量不同，且缺少科学评估基础的；——验证批量小于上市批量且不在生产线允许范围内。检查组织和

准备❖实施检查的时间——30个工作日内派组前往检查❖动态生产检查——与企业沟通——尽量尊重企业的生产活动安排❖量身制定检查方案，草拟检查通知开展基于风险的检查，提高效率和质量❖检查时间服从检查质量❖疫苗/血液制品一般安排两个阶段进行检查；❖合成周期长的原

料药一般提前通知企业投料生产，现场检查最关键的工艺，并通过对提前生产的设施设备、记录文件等进行追溯；❖通过协商企业，安排连续两个批次的生产，通过两个批次现场检查涵盖该品种的关键工艺；❖根据以往检查情况，结合品种工艺，适当缩短检查时间现场检查❖首次会议❖申请生

产单位汇报内容：▪产品的研发、注册申报过程，是否有补充申请及完成情况；▪接受注册生产现场检查准备工作情况；▪质量体系运行情况，GMP执行情况，上次GMP认证缺陷整改情况。如实回答检查组针对汇报情况提出的问题注册生产现场检查准备工作汇报内容❖人员培训情

况；❖原辅料等物料检验及物料供应商的情况；❖生产线的设备、设施情况，批量、生产规模情况，与其它品种共线生产及风险评估的情况；❖生产工艺验证，包括设备能力、批量、清洁验证情况；❖中间品、成品质量控制和检验情况，是否有委托检验等；❖产品稳定性考察情况；❖检查品种现场生产安

排情况等；❖工艺放大、技术转移情况❖动态生产检查——如何理解动态生产检查：企业应对进入车间的检查员进行更衣培训（尤其是无菌产品）❖排产计划：不可随意更改❖保证产品质量❖配合现场取证——检查组可采用复印、录音、拍照等方式进行取证——复印的证据资料需注明“与原

件一致，页数和份数”❖准备好备查文件资料现场检查现场检查——抽样❖抽样操作应保证样品具有代表性，抽样过程不应影响所抽样品的质量。具体的取样原则可参考国家食品药品监督管理局的《药品抽样指导原则》——《药品注册检验样品封签》由抽样人员和

被抽样单位有关人员签字。——在线抽样❖记录单和通知书及其他相关资料随同封签样品由省局观察员在5日内送达该药品标准复核的药品检验所检验。一类新药、生物制品应由检查组成员和申请生产单位一起将样品送中检院。❖根据中检所检验要求，申请生产单位应在检验工作完

成后及时将三批样品的生产/检定记录寄送到中检所❖关注样品的安全现场检查——抽样检查主要内容❖支持样品批量生产活动的所有方面，包括申报生产时三批批生产记录❖必要时，对报生产以前的内容进行延伸检查，企业有义务提供相关资料以证明其真实性和一致性——所有研发的生产批次的记录、验证批记录和资料是要永久保存，

不能销毁的（国际惯例是产品撤市十年后才允许销毁）——如果拿不出所有研发的生产批次的记录、验证批记录和资料，那就无法证明研发的真实性。——工艺放大过程中失败是正常的，但失败资料都不能灭失或故意隐瞒。掩盖失败失误就是掩盖真相。基于风险管理的系统检查方法——机构、人员和质量体系——厂房

、设施与设备系统——物料系统——生产系统——实验室控制系统——SOP——培训——记录五个重要系统三个关键要素机构、人员和质量体系❖现有机构、人员与质量体系是否满足该品种生产要求——研发、生产脱节❖以质量管理部门职

责为例：——对所有组分、工艺中间体、包装、标签和终产品的放行和/或拒绝——对生产工艺和质量标准的批准和/或拒绝——变更控制、偏差、OOS调查、CAPA——批记录、稳定性数据审查——验证计划和报告——培训计划——文件控制——对供

应商/受委托方的审计/确认厂房设施与设备❖生产厂房、关键设施设备是否支持产品生产——新建生产线：设备、厂房以及支持系统IQ/OQ/PQ——中药提取——固体制剂、注射剂——工艺有特殊控制要求的如：温湿度、含氧量、避光

、防曝等❖共线生产安全性评估物料系统❖经批准的物料供应商清单❖供应商审计❖物料来源和质量控制——管理流程和相关记录——物料的取样和检验——特殊储存要求的物料控制——运输验证——适用于温度敏感药品，如疫苗❖物料供应

商变更生产系统❖注册申报工艺以及SOP遵从度❖工艺验证——无菌制剂：生物负荷控制/灭菌工艺验证/无菌工艺（观察无菌连接）——过程控制，取样和检验——建立关键工艺每个阶段的时限并经验证❖批放行❖批记录返工——ICHQ7A❖概念：工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产物采用相同的生产工艺进行的

重复操作❖关注：——如大部分批次均需返工，则应将其列入标准生产工艺——如将未反应的物料重新引入生产工艺步骤并重复化学反应，则需先进行仔细评估以确保中间体/终产物的质量不受可能形成的副产物和反应过度产物的负面影响工艺验证2011年FDA《ProcessValidation:G

eneralPrinciplesandPractices》❖定义：收集并评估从工艺设计一直到商业化生产的数据，用这些数据确立工艺标准制定的科学依据，证明该工艺能够始终如一地生产出符合预期质量要求的药品。❖特点：区别于传统概念，工艺验证不再是一个孤立的事件或活动，而

是贯穿于产品生命周期的一项持续性的研究工作。工艺验证的前提条件❖厂房、设施、设备、公用介质经过确认，仪器仪表在校验效期内。❖相应操作SOP应有生效版本，人员经过操作培训；❖检验仪器和检验方法经过验证；❖相应计算机系统得到确认；❖工艺流程已确定，各项工艺参数已确定；❖物料

应经批准供应商购买，并符合设定的标准要求；❖有经审核、批准的工艺验证方案，且职责明确。工艺验证当下常见原则❖进行连续数批产品的生产，充分反映各工艺参数的稳定性——长久以来3批的概念是经常被认可的，有时需要更多——连续性是

指期间工艺参数、设备、环境等可能影响工艺的各项影响因素没有变化。❖要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参数——验证≠改进生产工艺的实验实验室控制系统❖人员、仪器设备、标准物质❖委托检验情况❖审查原辅料、中间体和成品放行质

量标准❖取样和检验操作规程方法和记录❖确保检验方法是经过验证或确认❖确定OOS是否接受调查以及纠正措施是否得到执行❖稳定性数据需要提前准备的现场检查文件清单❖组织结构图（公司、工厂）❖企业许可证和GMP检查概况，相应剂型

生产线数量以及药品GMP认证证书；❖转移品种生产车间其它产品类型❖委托生产和委托检验情况，与委托生产商和委托实验室建立质量协议——药品生产商应与受托方共同承担执行药品GMP和保证产品质量的职责❖物料供应商清单❖生产车间平面图

❖相关操作间和关键设备分布图❖操作人员、物料、中间产品、成品和废料处理的流向图❖生产工艺流程图❖变更控制、偏差、OOS清单❖关键生产设备清单，包括直接接触和不直接接触产品的设备❖相应品种涉及的关键检验设备的清单❖相应品种涉及的SOP清

单，包括工艺规程和检验规程等❖相应品种所有生产批/批次的批生产记录需要提前准备的现场检查文件清单Text1Text2Text3Text4Text5现场检查结果判定批量生产与核准处方、工艺、质量标准一致证明申报资料

、接受检查资料的真实性按核定工艺批量生产，厂房、设备生产条件和能力符合批量生产要求验证数据能科学支持核定的工艺参数和质量标准能按药品GMP要求组织生产结论为：通过35CompanyLogo❖遇其中任意一项，检查结果即判定为“不通过”——企

业不配合检查，导致无法继续进行现场检查；——存在真实性问题。注册申报生产和批量生产验证过程、生产批量、批生产记录、检验数据以及其他相关数据不真实等问题；——相关生产活动表明生产工艺不可行；——不具备生产条件；——制剂所用的原料药和

关键/主要辅料的品种、数量与申报/核定的处方不一致；——原料药生产工艺与申报/核定的工艺不一致：如工艺路线、步骤、所用溶剂种类不一致；——存在重大质量安全隐患和严重风险现场检查结果判定Addyourcompanyslogan

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