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药品注册相关法规与程序2014-03-14我国注册相关主要法规及技术指导原则1.《药品注册管理办法》（局令第28号）2007.10.1实施2.《药品注册现场核查管理规定》2008.5.23发布执行3.《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》2008.5.13发布4.《已上市中药变更研究技术指导

原则》2011.11.16发布药品注册的定义药品注册是指CFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。（3）研究→申请→审查→审评→审批→批件现场检查现场检查批准文号

……▪新药申请▪仿制药申请新产品▪进口药品申请▪补充申请▪再注册（文号有效期为5年）药品注册申请分类（11、12、45）新产品注册新药：未曾在中国境内上市销售的药品仿制药SFDA已批准上市的已有国家标准的药品国内上市No新药Yes仿制药药品注册申请分类（11

、12、45）新药程序1.未在国内外上市销售的药品1.6已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品3.3改变给药途径并已在国外上市销售的制剂3.4国

内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂（缓、控释制剂，靶向制剂）6.仿制药药品注册分类—化学药品新药证书新药程序1.未在国内上市销售的从植物

、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国

内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。药品注册分类—中药五年药品注册阶段动态生产现场检查新药动态生产现场检查仿制药省/市局国家局动态生产现场检查省/市局申请临床补充申请临床批件注

册批件补充申请批件再注册批件申请上市/生产再注册申请药品注册各阶段应研究的内容申请临床阶段应研究的内容（临床前研究）：（21）◼药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法

、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。◼中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究。※工艺、质量、稳定性、动物药理、毒理申请上市（生产）阶段应研究的内容：◼临床研究：包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期

临床试验和生物等效性试验（BE）；（30）◼补充的药学、药理、毒理研究。◼临床批件中要求完成的研究工作药品注册程序对药物进行系统的研究向省局提出注册申请研制现场核查生产现场检查药审中心进行技术审评生产现场检查新药生产批件补充

申请批件临床批件仿制药生产批件补充申请批件申请审查技术审评行政审批新药注册程序申请临床资料申报→省局受理→省局静态现场核查→CFDA药审中心技术审评→CFDA发临床批件申请生产/上市完成临床试验后申报→省局受理→省局静态现场核查，抽样三批省检→CFDA

药审中心技术审评→CFDA认证中心动态现场检查一批，抽样省检→CFDA核发注册批件仿制药注册程序申请临床资料申报→省局受理→省局静态研制现场核查，同时动态生产现场检查三批，抽样省检→药审中心技术审评→CFDA发

临床批件申请生产/上市完成临床试验后申报→省局临床试验现场核查→药审中心技术审评→CFDA核发注册批件现场检查《药品注册现场核查管理规定》2008.5.23发布执行◼研制现场核查（静态）药学研究药理毒理研究临床研究◼生产现场检

查（动态）生产工艺GMP研制现场核查（静态）研制现场实地确证，审查原始记录，确认申报资料真实性、准确性和完整性◼硬件：仪器、设备、厂房、设施、人员◼软件：（文件、记录与资料的一致性，逻辑性）原辅料、

包材来源◼发票（时间、数量）、台帐、供应商资质、厂家出厂检验报告、入厂检验报告工艺规程、批生产记录、样品台帐试验原始记录、抽查图谱在仪器上溯源对照品、对照药：记录、台帐、发票、实样◼研制的样品、稳

定性留样生产现场检查（动态）实地检查批量生产过程，确认实际生产工艺与申报的生产工艺相符，同时检查GMP符合性。=GMP检验，国家局认证中心选派检查员3～5人首次会➔文件检查➔动态生产现场检查（现场

封样送检）➔末次会生产现场检查（动态）研发、注册及生产现场检查准备情况汇报◼品种的研发历程与注册申报过程◼接受注册生产现场检查准备工作情况人员培训情况原辅料、包材检验及供应商情况生产线的设备、设施与该产品生产需求情况批量确定以及生产规模情况生产工艺验证，包括设备能力、批量、清洁验证中

间体、成品质控及检验情况，是否有委托检查产品稳定性考察情况检查品种现场生产安排情况◼质量体系运行及GMP执行情况，上次GMP认证缺陷整改情况生产现场检查（动态）◼机构与人员：组织机构、培训记录◼厂房与设备、设施：批量与设备匹配◼设备型号、编号◼设备验证◼设备使用记录新增品

种变更评估与批准生产现场检查（动态）◼原辅料与包材来源与资料一致；供应商审计购入、储存、发放、使用制度；记录；入厂检验报告◼样品批量生产过程：从称量投料到成品每个关键工序、关键工艺参数：一致工艺规程、批生产记录、工艺验证是否支持批量生产的关键工艺参数清洗方法

是否经过验证中间控制生产现场检查（动态）◼质量控制检验SOP与质量标准一致、检验记录对照品、标准物质、仪器设备（校验、使用记录）取样规程与记录是否有委托检验，如有，是否符合相关规定◼其他GMP符合性

稳定性留样实样、记录已生产样品，物料量、库存量与总量是否吻合。药品注册时限药品注册时限药品注册的受理、审查、审批等工作的最长时间根据法律法规的规定中止审批或者申请人补充资料等所用时间不计算在内。（146）以工作日

计省局时限项目时限备注受理5日一周形式审查，决定是否受理。逾期未告知视为受理。审查30日1.5月现场核查、资料审查、抽取样品、通知药检所检验、上报资料（审查意见、核查报告、申请人的申报资料）。审查意见通知申请人。省药检所时限项目时限备注样品检验30日1.5月特殊药品/生物制品60

日(3个月)样品检验+标准复核60日3个月特殊药品/生物制品90日(4.5个月)技术审评时限项目时限备注新药临床90日/4.5个月特殊审批80日(4个月)新药生产150日/7.5个月特殊审批120日(6个月)仿制/改剂型160日/8个月补充申请40日/2个月补充

资料后原时间的1/3特殊审批：原时间的1/4SDA审批时限项目时限备注审批20+10一般情况20日(4周)经局领导批准可延长10日批件送达10两周注册审评审批时限项目总时限备注新药临床155日约8个月新药生产215日+6个月约17个月仿制/改剂型临床22

5日约12个月改剂型生产225日+6个月约18个月仿制生产225日约12个月补充申请CFDA技术审评:135日+6个月PDA，检样:65日PDA，不检样:35日约7个月+6个月约3个月约2个月认识药品批准文号批准文号的格式：国药准字H（Z、S、J）+4位年号+4位顺序号如：国药准字H20

130083新药证书的格式：国药证字H（Z、S）+4位年号+4位顺序号《进口药品注册证》证号格式：H（Z、S）+4位年号+4位顺序号，如H20080001《医药产品注册证》证号格式：H（Z、S）C+4位年号+4位顺序号，如ZC20080001对于境内分包

装用的进口大包装规格的注册证号为原注册证号前加B，如BH20070028H：化学药品Z：代表中药S：生物制品J：进口药品分包装现批准文号原批准文号批准部门国药准字H20043088SFDA国药准字H19990110国药准字X19990358SDA国药准字H199995

49国药准字XF19990434SDA国药准字H19983154国药准字(1998)XF-1435号SDA国药准字H10980218(98)卫药准字X-48号卫生部国药准字H10963006(96)卫药

准字XF-1(3)号卫生部国药准字H13022807冀卫药准字(1995)第010355号省认识药品批准文号省级代码代码省代码省代码省代码省11北京31上海41河南50重庆12天津32江苏41湖北51四川13河北33浙江43湖南52贵州14山西3

4安徽44广东53云南15内蒙古35福建45广西54西藏36江西46海南61陕西21辽宁37山东62甘肃22吉林63青海23黑龙江81解放军64宁夏65新疆《药品注册管理办法》----历史沿革《新药审批办法》1985.7.1～2002.12.11985.7.1～1999.5.1,卫生部（

卫生厅/药政处）---西药1999.5.1～2002.12.1，国家药品监督管理局----化学药品《药品注册管理办法》共三版试行版：局令35号，2002.12.1～2005.7.12005年版：局令17号，2005.7.1～200

7.10.1现行版：局令28号，2007.10.1至今1998年4月国家药品监督管理局（SDA）成立2003年4月SDA更名为国家食品药品监督管理局（SFDA）补充申请按变更项目申报补充申请，分为三类：◼国家局审批✓18项（国内注册14项）◼省局审批（同时国家局备案）✓11项（国内注册5项）

◼省局备案✓7项（均为国内注册事项）我国变更管理模式➢补充申请批件➢补充申请批件➢国家局网站公示国家局审批：补充申请事项1～181.持有新药证书的生产企业申请该药品的批准文号2.使用药品商品名称3.增加中药功能主治或化药国内已有批准的适应症4.变更用法用量/适用人群范围但不改变给药途径5.变

更药品规格6.变更药品处方中已有药用要求的辅料7.改变影响药品质量的生产工艺8.修改药品注册标准9.替代或减去中药处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材10.国产的无菌制剂变更内包材；使用新型内包材11.申请药品组合包装12.新药的技术转让13.修订或增加中药说明书中药理毒理、临床试验等项目14～

17进口药品(略)18.其他省局审批：补充申请事项19～2919.改变国内药品生产企业名称20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地21.非无菌制剂变更内包材（事项10除外）22.改变国内生产药品的有效

期23～28进口药品(略)29.其他（如：虚拟生产场地变更、再注册恢复生产）省局备案：补充申请事项30～3630.根据国家药品标准或者国家局的要求修改国内生产药品说明书31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容32.按规定变更国内生产药品包装标签33.变更国内生产药品的包装规格34.改变国内生产药

品制剂的原料药产地35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的36.其他申报补充申请应完成的主要工作增加规格、变更处方工艺◼处方筛选、工艺验证原辅料、包材来源资质、发票大生产设备、批量三批样品，拟上市包装、检验报告◼质量标准提高及方法学验证（

所有图谱）◼稳定性研究（加速6个月、长期至少6个月，所有图谱）◼修订的说明书及标签样稿◼动物药理实验（注射剂）◼临床试验（处方工艺变更）◼动态生产现场检查（处方工艺变更,批准前,三批）国家局审批省检三批申报补充申请应完成的主要工作修改质量标准◼质量标准提高方法学验证（所有

图谱）◼修订后的质量标准◼质量标准修订说明（三批样品检测数据）◼送样三批样品，检验报告➔修改储存条件：稳定性试验国家局审批省检三批申报补充申请应完成的主要工作变更有效期◼稳定性试验：三批样品长期试验➔有效期（附所有图谱）◼三批样品检验报告：0月、效期到期月◼修

订的说明书及标签样稿省局审批申报补充申请应完成的主要工作变更内包材◼包材选择依据（相容性等支持性研究）包装规格确定◼稳定性试验：三批样品长期试验➔有效期与原包材稳定性对比0月、效期到期月三批样品检验报告◼包材供应商资质、发票、包材注册证、质量标准◼送检三批样品(新包材)：检验报告◼修订的说

明书及标签样稿省检三批➢无菌制剂(如注射剂)➔国家局审批➢非无菌制剂➔省局审批申报补充申请应完成的主要工作变更生产场地◼新场地《生产许可证》◼新场地GMP证书◼新场地生产的三批样品及检验验报告多规格、多包材的分别提供各三批◼修订的说明书及标签样稿虚拟生产场地变

更◼新场地《生产许可证》◼省局下发的《行政许可决定书》省局审批省检三批申报补充申请应完成的主要工作变更制剂的原料药产地◼新原料药的批件及合法来源证明一证、一照、GMP证书注册批件、再注册批件质量标准、检验报告（出厂、

入厂）购货合同、发票◼一批样品及检验报告省局备案省检一批申报补充申请应完成的主要工作变更产品外观，但不改变药品标准◼药学研究资料处方工艺、质量标准、内包材均不变变更的理由变更后一批与变更前三批全检数据对比，说明本变更对产品质量不产生

影响。变更后一批全检报告✓玄宁片由三角形变更为带易折线的棒状异形片省局备案省药检院送检须提供以下资料和物品◼样品：3倍全检量／批◼对照品◼自检报告◼质量标准/申报资料➔合格样品提供单送检批次◼增加制剂原料药供应商：一批◼其他补充申请

：三批申报补充申请需提供的主要资料变更企业名称◼变更前后的《法人营业执照》◼变更前后的《生产许可证》◼省局下发的《行政许可决定书》◼变更前后的GMP证书◼说明书及标签修订说明➢涉及所有品种的所有批件省局审批申报补充申请需提供的主要资料增加包装规格◼三甲以上医院合理

用药证明,一式两份◼新增包装规格的包装标签样稿(符合24号令)◼修订后的说明书及修订说明➢铝塑包装应明确每板?片,每盒?板:标准写法:2×12片/板/盒省局备案申报补充申请需提供的主要资料根据国家药品标准或者国家局的要求修改药品说明书◼国家药

品标准◼国家局要求修改药品说明书的通知◼修改后的说明书及修订说明◼修改后的包装标签样稿➢《关于修订阿奇霉素说明书的通知》➢《关于修订他汀类药品说明书的通知》省局备案申报补充申请需提供的主要资料补充完善国

内生产药品说明书安全性内容✓仅可增加不良反应、禁忌、注事事项的范围不包括对适应症/功能主治、用法用量等◼修改后的说明书及修订说明书◼修改后的包装标签样稿◼药理毒理资料：试验资料或文献资料◼临床试验资料：试验资料或文

献资料省局备案国际通行的变更管理模式➢按程度分类➢对药品品质无影响的微小变更采用备案方式，对显著或重大变更，采取批准方式➢对相对放宽设定条件的变更，需提供相应的研究资料并进行技术评价，以证明变更对产品品质没有产生影响变更的分类---按

变更程度分Ⅰ类变更：微小变更，对产品基本不产生影响Ⅱ类变更：中度变更，需要通过相应的研究证明变更对产品三性不产生影响Ⅲ类变更：较大变更，需要通过系列研究证明变更对产品三性没有产生负面影响※关联变更：◼一项变更伴随或引发的其他变更◼按技术要求较高的类别进

行研究《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》省局备案注射剂：国家局批准口服制剂：省局批准省局批准国家局批准➢原料药生产工艺变更➢制剂处方中已有药用要求辅料的变更➢制剂生产工艺变更➢注册标准变更/贮藏条件变更➢包装材料和容器的变更➢有效期变更➢制剂的原料药产地变更

变更的分类---按变更项目及审批程序分《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》变更应进行的工作1.分析与评估2.研究与验证3.申报与审批：根据《药品注册管理办法》提出补充申请★药品生产企业是变更研究和评估的主体★特别强调：对研究结果的自我评估。★关注：安全性、有效性

、质量可控性《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》变更研究的总体思路1.明确变更目的；2.评估变更程度；3.关注关联变更；4.验证变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》变更研究样品的要求样品生产规模：变更前：生产规模变更后：中试以上规模样品批

次：变更前3批变更后1～3批《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》变更研究验证工作1、说明变更的必要性、合理性和科学性详述变更前后情况2、处方研究、工艺研究和工艺验证3、变更前后质量对比研究/修订质量标准4、样品检验（连续三批、现行标准进行）5、稳定性考察（

与变更前稳定性进行比较）6、药理毒理研究（如有必要）7、人体生物等效性研究和/或临床试验产品质量、稳定性、生物学全面研究，综合评估《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》变更研究评估的关注点质量等同，

临床等效变更前后产品必须保持质量等同，临床等效研究工作必须围绕药品的安全性、有效性和质量可控性，进行相关研究验证工作，具体问题具体分析。某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，只要证明这种变更不会对产品产生负面影响，这种变更仍可以实施。《已上市化学药品变更研究的技术指

导原则》变更制剂的原料药产地前提条件◼变更前后原料药质量一致，➢特别是关键项目（如晶型）◼不应引起制剂质量发生变化➢不应出现新的杂质➢溶出/释放曲线应与原产地制剂一致◼不应引起制剂稳定性降低======《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》Ⅱ类变更《已

上市化学药品变更研究的技术指导原则》变更制剂的原料药产地研究工作◼提供新旧产地原料药的质量标准。◼新旧产地原料药质量对比✓关键项目（如晶型、杂质等）应保持一致◼新旧产地制剂质量对比（➔未引起制剂质量变化）✓据剂型特性/药物

性质，选择适当的项目比较：溶出/释放曲线、有关物质◼检测方法适用性验证：有关物质检查、含量测定等◼样品检验：对新产地原料药生产的制剂进行检验◼稳定性考察：3批制剂，3-6个月加速及长期留样与原制剂的稳定性情况进行比较Ⅱ类变更《已上

市化学药品变更研究的技术指导原则》变更制剂的原料药产地前提条件◼变更前后原料药关键理化性质不同✓如：晶型◼变更后制剂质量发生变化✓溶出/释放曲线发生变化◼出现新杂质Ⅲ类变更《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》研究工作◼提供新旧产地原料药的质量标准。◼新旧产地原料

药全面质量对比✓采用的方法需经过验证✓杂质的变化✓与制剂体内吸收及疗效有关的指标：晶型等◼新旧产地制剂质量对比（证明新产地原料适用性）✓溶出/释放曲线✓有关物质变更制剂的原料药产地Ⅲ类变更《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》变更制剂的原料药产地研究工作（续）◼检测方法适用性：有关物质检查

、含量测定等✓适用性研究及方法学验证✓如需修订标准，按标准变更进行研究◼新杂质研究限度需符合《化学药物杂质研究技术指导原则》◼样品检验◼稳定性考察：3批制剂，3-6个月加速及长期与原制剂的稳定性情况进行比较◼

溶出/释放行为或体内吸收/疗效相关指标发生显著变化➔BE/临床试验Ⅲ类变更《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》申报审批程序----国家局审批研究验证资料报省局省局受理注册司审批补充申请批件抽样3批省所

检验省局审查意见国家局技术审评向省局提出动态检查申请动态生产现场检查抽样3批，省所检验修订标准由药典会审评其它由药审中心审评技术审评意见临床批件(1)(2)审评审批时限：省局受理：5日省局初审：30日省所检验：30日技术审

评：40日注册司审批：30日技术审评后动态检查：6个月从申报到获得批件所需时间(1)注册标准/注射剂包材变更：7～8个月(2)处方或工艺变更：12个月（获临床批件）申报审批程序----省局审批从申报到获得批件所需时间：(1)不检样1～1.5个月(2)省所检样3～4个月(3)动态检

查：4个月研究验证工作资料报省局省局受理补充申请批件省所检验省局审批19.企业更名22.变有效期29.虚拟变场地20.变生产场地21.变内包材29.恢复生产动态检查申报审批程序----省局备案从申报到SFDA网站公示资料

报省局省局受理国家局网站公示送样1批省所检验省局审批研究验证工作34.变更制剂的原料药产地30.按要求修改说明书31.完善说明书安全性内容32.按规定改标签33.变包装规格35.变更药品外观，但不改标准的(1)不检样1～1.5个月(2)省所检样3～4月再注册药品再注册

需上报的主要资料1.五年内生产、销售、抽验情况总结2.五年内临床使用情况及不良反应情况总结3.药品处方、生产工艺、药品标准4.生产药品制剂所用原料药来源5.说明书、标签的备案情况6.药品注册批件中要求完成工作的总结报告7.注射剂相关研究资料：工艺验证、灭菌工艺验证、无

菌验证、稳定性数据8.注射剂核查结果药品再注册批件—有条件再注册同意再注册。由于本品长期未生产，恢复生产时，须向省局提出现场检查申请，经省局现场检查并抽验一批产品合格后，方可上市销售。本品属于注射剂，还应将后续两批样品送药检所检验。同意再

注册。由于本品长期未生产，恢复生产时，须向省局提出现场检查申请，经省局现场检查并抽验一批产品合格后，方可上市销售。有条件再注册恢复生产程序申报补充申请：省局审批事项29（其它）需提供的资料◼再注册批件◼处方工艺、质量标准◼动态

核查时间安排动态现场检查一批，抽样省检省检合格后省局审批发给补充申请批件➢有条件再注册恢复生产可与生产场地变更合并申报动态一批，抽样三批省检谢谢！欢迎交流共同提高