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药品质量风险评估培训质量风险管理历程和背景◼历程◼2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方◼2005年11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成◼2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和G附件◼背景◼社会对药品安全有效的质量要求不断提高◼药品

研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越越高，研发创新药物风险增加◼药监部门拥有的资源有限◼政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，要有创新的管理理念◼工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策历程和背景◼ICH（国际人用药品注册技术协调会议◼国际药品监管和工

业的协调沟通机制◼六个主要成员：欧盟(EMEA为主)；欧洲协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；日本厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局(F美国药业研究药厂协会(PHRMA)◼ICH近年颁布的文件，如Q8药品开发Q9质量风险管理和Q1

0药品质量体系纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐标志着监管指导思想发生了重大变化历程和背景◼传统的欧盟药品审批和符合性监管（GLP，GCP，G导思想：强调符合法规和技术指南◼指南体现的新指导思想：◼倡导以科学和风险管理为基础的依法管理方法◼突出质量源于设计的理念,

鼓励企业在药物开发过程中通过采用和质量风险管理方法深入研究药品及其生产工艺以确定工艺设质量标准和质量控制策略；◼建议企业建立涵盖药品整个生命周期的，应用GMP规范、Q8药Q9质量风险管理概念的药品质量体系Q10，从而保证实现药品的质量。◼这些指南并非在现有法规之外提出新的强制要求。

但对应用并指南所研发的产品的注册审批和生产监管，监管部门也应采用风险管理为基础的依法管理方法，以灵活处理审批和监督检查问题。ICHQ9质量风险管理◼以科学为基础的系统而公开的决策方◼范围：供工业界和监管部门应用◼以保护公众利益为根本目的◼安全、

有效、可获得性◼以科学为基础◼资源投入与风险级别相适应通过公开透明的决策过程建立信质量系统ICHQ9质量风险管理沟通故障模式影响与危害性分析TOOLSFMEAFMECAFTA危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分

析故障模式影响分析危害与可操作分析物料生产BillPaulson,ICHQ9ProvidesImFrameworkforQualityRisk©JAFHffLRh质量风险管理的应用范围◼涵盖药品生命周期的全过程◼质量管理

体系◼文件◼培训◼质量缺陷◼产品质量回顾◼变更控制◼持续改进/CAPA◼监管◼研发◼设备和设施◼物料管理◼生产及其计划实验室管理和稳定性研究药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销

售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期质量风险管理(QRM)定义：◼在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评控制、沟通和审核的系统过程。◼与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性用以维护产品质量的过程。

药品GMP（2010年修订）第四节质量风险管理◼质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟审核的系统过程。◼应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，证产品质量。◼质量风险管理过程所采用的方法、措施、

形式成的文件应与存在风险的级别相适应。质量风险管理(QRM)危害定义：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。风险定义：◼风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合

◼可能性：危害的可能性/频率。◼严重性：危害的后果的严重程度。可能性严重性阶段1:风险要素阶段2:风险及可测性的相关性HighrisLowdetectaLowriskHighdetectability风险=可能性X严重性R=PXS低可测性高风险高可测性低风险可能性、

严重性、可测性(PSDP危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重➢非常重大的GMP违规➢可能对患者造成危害中等后果严重程度中等➢严重GMP

违规➢可能对患者造成不良影响较小非严重后果➢轻微GMP违规➢对患者无不良影响D可测性制等高通过控制很可出危害或其影中通过控制可能危害或其影响低通过控制不太测出危害或其无无适当的检测段质量风险管理程序启动质

量风险管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析风险评价Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通风险评估-定义进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害风险的分析和评估。

风险评估风险确认风险分析风险评价是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。系统的利用信息确认潜在的危害来源，他关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果。是根据给定的风险标准对所识别分析的风险进行比较、

判别。重要环节－风险评估重要环节－风险控制◼风险控制将风险降低到可接受的水平的各决定和措施，它重点关注：◼质量风险是否在可接受水平之上？◼可采取什么措施来降低或消除质量风险？◼在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么◼在控制

已确认质量风险时是否会导致新质量风◼风险降低系指质量风险超过可接受水平时于降低和避免质量风险的过程，包括为降险的严重性或其发生概率所采取的措施。风险控制风险降低风险接受为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施接受风的决风险控制：执行风险

管理决定的措施风险控制风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。风险沟通风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。风险回顾风险回顾风险事件质量风险管理程序应对风险管理程序的输出

/结果进行回顾，总结新的认知和经验。对产品过程控制及变更控制等的审核对偏差等调查得出的根本原因；召回等计划内计划外风险回顾质量风险管理工具◼非正式工具－以经验和企业内部SOP础，被实践证明行之有效，如：◼质量审计◼投诉处理◼产品质量趋势分析◼偏差处理，CAPA◼正式管

理工具－在足够数量的基础数持下，可定量或半定量地进行风险管⚫基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）⚫故障模式与影响分析(FMEA)⚫故障模式、影响及严重性分析(FMECA)⚫故障树分析(FTA)⚫危害分析及关键控

制点(HACCP)⚫危害可操作性分析(HAZOP)⚫初步危害分析(PHA)⚫风险分级和过滤风险管理工具质量风险管理工具的选择使用的工具普通详系统风险（设施与人）系统风险工艺风险产品风（安全/效）风险排列与过滤★★★失效模式及影响分析★★灾害分析语关键控制点★★过程流程图★流程图★★统计工具★Fa

ilureModeEffectsAnaly◼FMEA（缺陷模式效应分析）◼通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式断其对产品可能的后果◼降低风险的方法针对各种缺陷模式◼FMEA依赖对生产过程的深入了解◼FMEA通过解析生产

过程，将复杂问题化◼FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后系起来HazardAnalysisandCriticalConPoint◼HACCP是一个系统的、前瞻性的和预性的用于确保产品质量、可靠性和安的方法（见WHO技术报告系列文件No908，2003附录7）。它是一个结构的

方法，应于了技术和科学的原理分评估、预防和控制风险或与设计、开生产和产品使用有关的危害的负效应HACCP分析方法◼HACCP由下述七步组成：◼1）分析危害-进行危害源分析并为过程的每一步确定预进行危害源分析并为过程的每一步确定预防性措施；

◼2）确定关键控制点-确定关键控制点；◼3）设立关键控制限度；◼4）监控–建立流程，监控每个临界控制点，鉴别何时临被满足。◼5）纠正措施-建立相应的整改措施，以便当监控发现关点超出受控状态时采取必要的行动；◼6）确认-建立体系，证实HACCP系统有效动作。◼7）记录–建立并维护一套有效系统将涉及

所有程序和针原则的实施记录，并文件化。质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACC意见监测关键控制点系统如果关键控制点失控，可能的纠正措施保存记录固定调整参数用设备（自动调整）《含量均一性造出范围批记录功能有片重、薄厚与硬度用设备（自动调整自动剔除批

记录+/-10%中间控制重量压力拒绝自动剔除控制图分析批记录必须稳定性放行限度稳定性研究临界限度稳定性研究在生产中优化中间控制外观调整机器参数批记录◼潜在的应用领域◼对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）关风险的识别及管理◼

工艺被充分理解来支持关键控制（关键参数/变识别◼在制造过程中关键点的设置质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACC质量风险管理工具：流程图◼用图表现一个过◼在选择步骤断开流程图活动开始判断结果活动活动NoYes质量风险管理工具：检查表◼呈现息、

格式◼可能个简表检查表失控工艺调查常见问题□是□否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否环境影响了工艺？例如温度、湿度□是□否是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损□是□否是否在此

时对工艺涉及到没有经过培训的人员？□是□否工艺输入是否有变更？□是□否是否人员疲劳影响工艺？质量风险管理工具：过程图配料终混沸螣压片包整粒混合过筛过筛Air空Scale◼片剂硬度关系图干燥磨粉起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距

离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点效期工具操作者培训分析方法取样其它料

斗e质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）RNP:风险优先数质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FM工艺步骤潜在失效模式潜在失效影响严重性潜在原因发生概率现有控制可控制性优先数职责与目标日期采取措施后严重

性发生概率可检测性风优性应用领域：•风险优先划分•风险控制活动效果监控•设备与设施•分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数定性风险优先等级风险类别等级/定义低中高严重性对于危害的影响低对于危害的影响中等对于危害的影严重发生的可能性很少发生零星发生经常发生可发现性明显的，容易的发现失败原因在控制

下有可能发现失败的原因几乎不容易发失败的原因定量分级RPN风险优先数量等级定危害:无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险测量范围1-10RPN严重性x发生的可能性x可测性0-1000RPN范围RPN:风险优先数量等级判定RPN:

计算这条分装线的每个操作危害:可能无法确保无菌操作测量范围1-10RPN严重性x发生的可能性x可测性<7071-99>100RPN范围危害性:最高10分=事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可人造成直接严重的影响发生的可能性:在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞-频繁=每小

时大于1次→8-10-较小的频率=每小时少于1次→4-7-不频繁=每班少于一次→1-3可发现性:对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低-对关键区域进行歇的人工检测→8-10-对关键区域间歇的使用探头自动检测→4-7-对关键区域使用连续不断的专门探头自

动检测→1-3RPN:风险优先数量等级判定风险评估确定问题:准备一个简单的工艺描述和工艺流程时常更新任何时候进行评估时所得的数据风险鉴定:对于每个操作单元各组确定有可能造无菌操作或环境的潜在原因，操作失

败的严重等级终为高。风险分析:严重性,发生的（可能性）和可测性分同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行险评价(SEV,OCC,DEV每栏分别用绿色，黄色和表示这样从视觉上能够帮助一目了然)⚫三个风险等级用于评价判定总体RPR,并输入«RPR»

一栏中，并决定是否接受风险(不包含风险)填写在«riskaccepted»一栏中可发现性低(发现失败的机率高)中高(不太有失败会发生的可能性高中高高中中高高低低中中风险评估模型基于….Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控

制DETRPR风险认可建议采取的行动1.危害性2.发生的可能性3.可发现性4.风险优先等级管理质量风险起作用的项目◼系统风险（设施与人）◼例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素◼体系风险（组织）◼质量体系、控制、测量、法规符合性◼过程风险◼工艺操作与

质量参数◼产品风险（安全性与有效性）◼例如：质量属性生产中的质量风险验证◼1）使用最接近极端的情况来确定核实、确认和作的范围和程度(如分析方法、过程、设备和清洁◼2）确定后续工作程度(如取样、监控和再验

证)◼3）对关键步骤和非关键步骤加以区分生产过程中取样和检验◼1）评估生产过程中控制检验的频率和程度◼2）结合参数和实时释放来评估和过程分析技术提供依据。质量管理中的质量风险管理应稳定性研究◼结合ICH其他指导原则来确定由贮存或运输条件带来的对产品质量的影响。超标结果◼在超标结果的调查期间，

确定可能的根本原因和措施。再试验期/失效期◼对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足行评估。研发中的质量风险管理◼选择最优化的产品设计（如注射用浓溶液与用前混合）和工艺设生产技术，最终灭菌相对于无菌工艺）。◼全面了解产品性质（如粒度分布，水分，流动性）

、工艺选择和数，以便进一步了解产品特性。◼评价原料，溶剂，活性药物成分（API）的起始物料。APIs，辅装材料的重要特性。◼建立适当的标准和生产控制措施（如使用从制剂开发过程中获取质量属性的临床意义的信息及其生产过程中的工艺控制能力）。◼减少质量属性的波动：◼•减少产品和物料的缺陷◼•减少生

产缺陷◼•减少人为错误◼评价是否需要进行与扩大生产技术转移有关的附加研究（如生物稳定性试验）。注射剂生产的风险分析内源性的影响因素◼系统◼设备◼工艺过程◼物料和中间体的质量外源性的影响因素◼人员无菌制剂微生物污染风险评估◼第一步:风险评估◼影响因素:物料

、器具，每个生产步骤操作、环境、中间产品的存放……◼风险分析:各因素的风险程度如何◼风险评价:确定主要的风险◼第二步:风险控制◼第三步:定期回顾西林瓶冻干后扎盖的风险评目的:由于预期到监管要求将有更改

(EUGMP修订版附2008，在A级环境中进行西林瓶扎盖，2010年3月制执行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)对在非A级境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风行评估。

药品风险管理案例按照工艺步骤进行风险评估工艺流程图无菌灌装&胶塞压半塞(A级)西林瓶装载到托盘中(A级)冻干胶塞清洗（硅化），灭菌西林瓶清洗，灭菌胶塞，西林瓶的接收来料质量铝盖存放和(非A级打开冻干机托盘转运轧盖100%目结束工艺描述(1

)冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入过滤空气；进行最终压塞时还能保持轻微的真空；手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非A级的环境下转移盖区；在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；轧盖机可能

存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况。工艺描述(2)轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密完整性是令人满意的对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接进行过确认

培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过西林瓶加塞和轧盖后要100%进行物理外观检查西林瓶冻干后扎盖的风险评估Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施1打开冻干柜直

到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败N/A2从冻干柜中移走托盘，转移托盘至轧盖机缺少无菌操作的保证H胶塞挤出或遗失M过程中胶塞位置的确认的控制程序HH不认可在轧盖的进料口加一个100%胶塞检测装置

(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)2a在A级保护下转运(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)西林瓶冻干后轧盖的风险评估Ref#工艺步骤危害危害性原因/程序工艺失败发生的可能性现行的制3a使用轧盖机对西林瓶进行轧盖缺乏无菌保证工艺描述和流程图应当艺原理的理解进行审定危害西

林瓶冻干后轧盖的风险评Ref#工艺步骤危害严重性原因/程序失败发生的可能性现行的控制3a轧盖使用轧盖机缺乏无菌保证H(高)在轧盖过程中胶塞挤走又处理.(起因:轧盖阶段胶塞太高半压不够.)M(中)设备&灌装密封线设置程序(起因)西

林瓶冻干后扎盖的风险评Ref#SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施3aH在轧盖时胶塞被挤走.(典型的在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)M设备&灌装密封线设置程序(原因识别)HH无(被挤出的胶塞可能重新装置在轧盖过程中&因此使用现行的控制程序可

能将不会被发现)升级轧盖机的控制改进轧盖的控制程序控制抓紧力度和轧盖压力除去原因3b对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少危害发生的风险)参考编号#工艺步骤操作单元危害SEV危害性原因/程序失败OOC发生的可能行现行的控制DET

可发现性RPR风险认可建议采取的措施3c轧盖操作在A级环境中进行操作(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低风险)3d结合采取的措施#3,3a&3b(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因此这是进一步降

低风险)西林瓶冻干后轧盖的风险评估变更控制的质量风险管理◼质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手◼提出的变更通常包括大量的资本开支和大型项而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。◼应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进◼在变更控制提议被批准前，应

明确该变更的潜并确定管理这些风险的策略。定义◼变更控制：一个正式的系统。通过此系统，有适当专业景的有资质的代表对提议的或实际的可能影响到设施、统、设备或工艺验证状态的变更进行审核。目的是确定证和记录系统维持验证状态所需采取的措施。(WHO/P◼变更控制：是一项书面规程。说明

了当药品生产、包装检测中涉及到对厂房设施、原材料、设备和工艺的变更或出现其他任何可能对产品质量或支持系统产生影响的更时所应采取的行动和措施。(加拿大卫生部)(HealthCanada)◼变更管理：提出、评估、

批准、执行及审核回顾变更的统性方法。(ICHQ10)变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项确定执行提议的变更所应采取的措施。评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可批准开始进行变更定期回顾所有变更正式系统/书面规程(SOP)描述预审系统、变更提案、为何变更组建跨职能团队对变

更的潜在效果进行审核。问问题：可发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？批准变更请求确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性，并确认总体参考资料◼PDA技术报告#44，无菌工艺质量风险管理PD

ATechnicalReport#44,QualityRiskMangementforAsepticProc◼PDA技术报告#28，药品化学品无菌半成品工艺模拟测试PDATechnicalReport#28,processsimulationTesting

forsterileBulPharmaceuticalChemicals◼ISPE，制药工业洁净车间设计及建设优良工程规范ISPE,GoodEngineeringPracticesforcleanroomdesignandconstruPharmaceuticalIndustr

y◼ICHGuideline–PharmaceuticalQualitySystemQ10.June2008◼ARiskManagementSolutionDesignedToFacilitateRisk-BasedQuValidationandChangeControlActivities

WithinGMPAndPharRegulatoryComplianceEnvironmentsInTheEU.JournalofGXPC◼FailureModes:SimpleStrategiesforImprovi

ngQualitativeQuaManagementExercisesduringQualification,Validation,andControlActivities-JournalofValidationTechnology,Feb

ruaVolume13,Number2◼RiskManagementforPharmaceuticalChangeControl.WilliamHaandChristopheNoualhac.AmericanPharmaceuticalReview.20071-4.◼FD

AGuidanceforIndustry-ChangestoanApprovedApplicaSpecifiedBiotechnologyandSpecifiedSyntheticBiologicalProduc1997◼HeathCanadaGuidanceDo

cument–Post-NoticeofCompliancChanges:QualityDocument.EffectiveDate:September2009◼InspectionofUtilities-AideMemoire-PICS◼TRS929,Annex3W

HOGoodManufacturingPractices:whtil参考资料◼TRS937,Annex4Supplementaryguidelinesongoodmanufacturingpractices:validation◼Ap

pendix1Validationofheating,ventilationandair-conditioninsystems◼Appendix2ValidationofwatersystemsforpharmaceuticaluseRManageme

ntforPharmaceuticalChangeControl.WilliamHarcandChristopheNoualhac.AmericanPharmaceuticalReview.20(6),1-4.◼ICH三方协调指导原则，质量风险管理，Q9ICHHARM

ONISEDTRIPARTITEGUIDELINE,QUALITYRISKMANAGEMENT,Q9◼WHOGMPTRS908Annex7–ApplicationofHazardAnalysisandCCont

rolPoint(HACCP)methodtopharmaceuticals.◼PICsGMPSep.2009,Annex20QualityRiskManagement参考资料总结质量风险管理◼欧美药品质量保证、科学监管的基石◼以保护

公众利益为根本目的◼达到质量期望和成本的合理平衡◼降低风险的措施落实到每个环节谢谢