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1药品GMP认证经验与体会无锡2013.62内容◼药品GMP认证申请资料准备◼如何迎接药品GMP认证现场检查◼药品GMP认证现场检查部分关注点-药品质量管理体系-质量风险管理-确保所生产的药品符合预订用途和注册要求-生产工艺过程控制-有效期/复验期-洁净度级别及监测-容器密

封系统-过滤系统的验证-其他3•《关于印发药品生产质量管理规范认证管理办法的通知》国食药监安[2011]365号2011年08月02日发布附件1：药品GMP认证申请书附件2：药品GMP认证申请资料要求药品GMP认证申请资料准备4申请流程示意图：药品GM

P认证申请资料准备5承诺时限：（一）技术审查：药品认证检查机构对申请资料进行技术审查的工作时限为20个工作日。（二）制定工作方案及实施现场检查：药品认证检查机构制定现场检查工作方案并组织实施现场检查的工作时限为40个工作日。（三）综合评

定：药品认证检查机构结合企业整改情况对现场检查报告进行综合评定的工作时限为40个工作日。（四）结果公示：药品认证检查机构完成综合评定后，将评定结果予以公示，公示期为10个工作日。（五）行政审批：药品监督管理部门进行行政审批的工作时限为20个工作日。药品GMP

认证申请资料准备6•填写《药品GMP认证申请书》（一式二份）•准备药品GMP认证申请资料，具体参考CFDA行政受理服务中心2012年11月5日发布的GMP认证要求。http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0121/76231.ht

ml药品GMP认证申请资料准备7药品GMP认证申请资料准备8药品GMP认证申请资料要求：1企业的总体情况1.1企业信息1.2企业的药品生产情况1.3本次药品GMP认证申请的范围1.4上次药品GMP认证以来的主要变更情况2企业的质量管理体系2.1企业质量管理体系的描述2.2成品

放行程序2.3供应商管理及委托生产、委托检验的情况2.4企业的质量风险管理措施2.5年度产品质量回顾分析药品GMP认证申请资料准备9药品GMP认证申请资料要求：3人员3.1包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高

层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图；3.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的资历；3.3质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。4厂房、设施和设备4.1厂房4.2设备药品GMP认证申请资料准备10药品GMP认证申

请资料要求：5文件6生产6.1生产的产品情况6.2工艺验证6.3物料管理和仓储7质量控制8发运、投诉和召回8.1发运8.2投诉和召回9自检药品GMP认证申请资料准备11药品GMP认证申请资料准备•需同时准备老模板的GMP认证申请书（在CFDA网

站上下载“GMP认证申请书电子填报软件”http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0129/25182.html，填好后导出打印，并保存电子档，发给CFDA。需保存成后缀为.xml的电子文档）。12药品GMP认证申请资料准备13•《新修订药品GMP认证前后生产能力变化情况表》•

GMP认证申请资料经市局和省局审核后，交国家局。•受理中心联系方式（周三周五下午不受理）地址：北京市海淀区莲花池东路39号西金大厦七层邮政编码：100036服务电话：上午8:30-11:30下午13:00-16:00010-63923260（受理与送达）010-6

3923297（行政许可事项缴费）传真：010-63923295（受理与送达）010-63923299（行政许可事项缴费）电子邮箱：slzx@sfda.gov.cn药品GMP认证申请资料准备14如何迎接药品GMP认证现场检查

1.GMP认证现场检查内容•确定认证、检查的具体地点、品种、范围企业提供工厂主文件（SiteMasterFile，SMF）•符合性检查文件审核：软件（文件系统）是否符合法律、法规的要求。硬件检查：硬件（设施、设备等）是否符合法律、法规的要求。•进行有效性的判断操作是

否有文件规定操作人员是否执行文件、按文件操作和记录、记录的真实性制定的文件是否有可操作性、是否科学合理15如何迎接药品GMP认证现场检查2.GMP认证现场检查依据：《药品管理法》、《药品注册管理办法》等相关法律法规《药品

生产质量管理规范》（2010年修订）关于贯彻实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的通知关于实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关事宜的公告关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告GMP指南

《中国药典》等相关国家药品标准《中国药典》凡例和附录中的相关规定注册文件企业的生产管理、质量管理等文件16如何迎接药品GMP认证现场检查3.GMP认证现场检查关注：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》

第一章总则􀂗第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。􀂗第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。17基于风

险的GMP体系◼影响产品质量的因素存在于产品实现的全过程，包括人（人员）、机（设施设备）、料（物料）、法（方法）、环（环境）等方面；◼“以风险为基础的GMP”体现在要从所有潜在因素中通过风险分析确定需要控制的关键影响因素；◼GMP符

合性的关键是系统符合性，任何一个关键影响因素控制环节的不符合，将会导致整个体系不符合。如何迎接药品GMP认证现场检查18如何迎接药品GMP认证现场检查4.影响检查员做出综合判断的因素􀂗关注企业的潜在质量风险，运用质量风险管理原理，评估企业是否能够

持续地按照GMP要求执行。􀂗检查组的最终判断基于如下方面：􀂗1、认证后产品对患者风险的大、小􀂗2、认证后企业本身是否能按GMP的要求组织生产和质量管理􀂗3、检查员自身的风险􀂗19如何迎接药品GMP认证现场检查5.现场检查的一般流程时间安排：第一天8:30-10:00首次会议

10:00-12:00文件审核13:00-17:00现场检查第二天全天现场检查第三天现场检查、文件检查第四天文件检查、情况核实第五天情况核实、制备检查报告、末次会议*根据动态生产情况安排现场检查计划，务必

提前商量并确定。20如何迎接药品GMP认证现场检查首次会议企业应汇报的内容1、企业基本情况、企业的组织机构图，要求结构清晰，职责明确，关键人员最好有照片。2、企业药品质量管理体系介绍。3、厂区、厂房布局图、设施，重点介绍防止污染、交叉污染的措施，包括人物流和气流的控制。4、被检

查品种的变更情况（注册资料和上次检查情况，包括硬件和文件的变更）、新建、改建车间的风险评估。5、根据新版GMP的要求，进行的硬件改造及文件的增修订情况。21如何迎接药品GMP认证现场检查首次会议企业应汇报的内容6、工艺用水系统介绍，带控制点的工艺流程图（包括所有的管

路、储罐、泵、换热器和用水点等），在线监测项目、清洗消毒方式和周期、定期监测程序、趋势图7、空调系统介绍，包括温湿度控制、消毒方式和周期、监测程序和再验证等。8、近2年的生产情况（批次、产量）和产品质量情况。9、上次认证或检查的整改情况。10、认证产品或生产线的生产流程图介绍，关注质量控制点和控

制措施。22如何迎接药品GMP认证现场检查首次会议时应准备文件或清单1、企业的各种资质、注册文件、工厂主文件、质量手册等。2、SOP清单、工艺规程、批生产记录和批检验记录。3、认证产品年度质量回顾报告。4、认证产

品的偏差、变更、OOS、投诉和退货等的清单及记录。5、以前GMP认证、检查的缺陷项的整改资料。6、对新建、改建车间、新上市品种的风险评估报告。7、关键人员变更、关键设备变更和委托生产检验等的备案资料。8、认证产品的工艺流程图（包括质量监控点）

、水系统图、HVAC系统图和组织机构图等。23如何迎接药品GMP认证现场检查首次会议时应准备文件或清单9、验证主文件、工艺验证、清洁验证和主要设备确认或验证资料。10、HAVC系统、制水系统的日常监测记录和趋势分析报告，监测异常结果的调查、分析、评估和处理情况。11、合格供应商清单、对关键原、辅

料供应商质量体系的审计情况、关键供应商档案和评估记录。12、主要原辅料、中间品、成品、内包材的质量标准（国家、企业）13、取样、留样、稳定性考察、试剂及试液的管理、校准与维护、分析方法的验证等报告和记录14

、近2年CAPA清单和记录，自检记录和报告，不良反应记录和报告等。24如何迎接药品GMP认证现场检查现场检查内容：检查仓库、公用工程系统、实验室、生产车间、关键工序动态现场检查等。25如何迎接药品GMP认证现场检查现场检查过程中工厂应注意的地

方：1.引导审计员的行为：审计员在任何情况下，在没有陪同或未穿戴指定服装（如：安全眼镜，头套，实验室大衣）时，不允许访问工厂的任何部分或区域。2.记录和报告：企业应确定由谁来做什么（记录、事先审阅文件等），审计过程中工

厂专人负责做详细记录。3.文件：应保留审计员审阅过的和提供给审计员的详细的、标明日期的所有文件清单。4.拷贝：提供给审计员的任何资料均应保留其复印件，提供给审计员的所有被认为是机密的文件，均应标明“机密”字样。26如何迎接药品GMP认证现场检查现场检查过程中

工厂应注意的地方：5.取样：审计过程中收集的样品应完整记录样品的描述，同时采集相同样品并保留。6.审计发现/改正：审计员发现的问题，如果容易改正，应尽早改正（最好在审计结束前）。建议让检查组每天反馈发现的问题，以便进一步解释和及时进行整改或提出整改方案。7.照

相/摄像：门卫处应设标牌指示：照相机、录音机、其他电子记录设备、火器及其他武器禁止带入。27如何迎接药品GMP认证现场检查现场检查过程中工厂应注意的地方：8.公司陪同•是质量、生产或相关领域的管理人员•保持礼貌的和专业的态度

•了解公司的运作，组织结构和政策•有权利在公司内部跨部门获取信息和记录•知道应做什么并保持与管理层的联系•作为审计的协调者28如何迎接药品GMP认证现场检查末次会议的准备检查组：汇总发现的问题，将问题进行分类：“严重”、“

主要”和“一般”缺陷末次会议：组长主持，简短地陈述发现问题，也是企业在现场检查时对检查组发现问题进行解释的最后机会。29如何迎接药品GMP认证现场检查综合评定采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行评定。基本保持与国际通用的

判定原则的一致性，具体如下：1.采用国际（通用）分类方式对检查缺陷进行分类（严重、主要、一般）。2.将弄虚作假等欺诈行为定为严重缺陷。3.可根据实际风险大小，将几项一般缺陷或者主要缺陷经综合评定后，上升为主要缺陷或严重缺陷。4.所评定的风险与产品的类别有关。30

如何迎接药品GMP认证现场检查检查结论（一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“符合”；（二）有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主

要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“不符合”。31如何迎接药品GMP认证现场检查现场检查缺陷项目整改要求：检查结束后20个工作日内，向CFDA药品认证管理中心报送整改报告或整改计划。•对现场检查发现的缺陷逐一进行整改，并形成完

整的整改报告或整改计划。•对于整改所需时间较长的（超过一个月），须制定详细的整改方案并附详细的整改项目完成时间、责任人等信息。整改计划全部落实后须向药品认证管理中心报送完整的整改情况。•接到整改报告或整改计划后，药品认证管理中心将根据整改的质量并结合现场检查的情

况对药品GMP认证检查申请进行综合评定。32药品GMP认证现场检查部分关注点•企业药品质量管理体系评估、工厂主文件、质量手册、质量方针、管理层责任和承诺等的检查。《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体

系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污

染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。第十一条质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样

、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。什么是质量管理体系？◼质量管理体系是在质量方面指挥和控制组织的管理体系，是为保证产品、过程或服务质量满足规定的或潜在的要求，由组织机构、职责、程序、活动、能力和资源等要素构成的有机整体。◼也就是说，

为保证产品、过程或服务满足质量要求，把企业的组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息等协调统一起来所形成的一个有机整体，称之为企业的质量管理体系。药品质量管理体系33质量关系质量管理（Q

M）质量保证（QA）GMP质量控制（QC）药品质量管理体系34•质量保证（QA）、GMP和质量控制（QC）是药品质量管理（QM）的三个相互关系的方面；•质量管理的不同层次之间的关系，它们呈串联状；•质量管理，定义了一

个组织致力于保证质量所制定的总方针，是最高级别的；•质量保证（广义概念），是确保方针得以贯彻，包括所有独立地或共同影响产品质量的活动，保证药品达到所需要求的质量，它也同样贯穿于产品设计和开发。•GMP是质量保证的一部分，用以确保产品的生产保持一致性，符合质量标准，适用于其使用目的并达到注册许可

的要求。•质量控制是GMP的一部分，它涉及取样、规格标准、实验以及组织机构、文件管理和产品发放程序。药品质量管理体系35ICHQ10的质量管理体系模式36药品质量管理体系建立质量管理体系应考虑的原则◼综合考虑和整合世界主要国家和地区的GMP最新要求和发展趋势；◼覆盖相互关联的各部

门之间和跨部门之间的各种活动和管理体系以实现对药品生产全过程的控制，包括物料采购、产品生产、质量控制、质量评价、产品储存和发运、销售流通的整个过程，从而保证药品质量；◼建立书面的政策和流程文件以规范药品生产全过程的活动，对全过程生产质量活动有记录可查

；37药品质量管理体系建立质量管理体系应考虑的原则◼有适当的培训和记录，确保员工正确理解所从事岗位的工作要求、相关产品知识及质量要求、法律法规包括GMP的要求；◼制药企业质量管理体系必须包含对质量管理体系的定期审核制度，促使

企业找出差距并指明持续改进的方向；◼建立纠正和预防措施（CAPA），对审计或自查中发现的问题予以改正并建立长期性预防措施，以保持与现行法规要求的一致性。38药品质量管理体系39药品GMP认证现场检查部分关注点•质量风险管理程序，质量风险管理报告审阅《药品生产质量管

理规范》（2010年修订）第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与

存在风险的级别相适应。40质量风险管理程序图41质量风险管理运用举例◼如何对供应商实施风险评估，从而采取相应的审计措施和不同的审计频次？◼如何运用质量风险管理，确定工厂标准操作程序（SOP）的审阅频率？◼生产洁净区微生物环境监测位点风险评估

42根本原因分析和质量风险管理◼根本原因分析方法是回顾性的，用以检查已经发生的事情：◼确定发生了什么◼确定为什么发生◼确定怎样做可以防止事件再次发生◼质量风险管理关注于数据、信息和潜在的将来的结果与决策：◼识别潜在风险◼分析潜在风险◼评价潜在风险◼控制潜在风险◼文件化、沟通与定期回顾

质量风险管理的基本原则质量风险管理有以下两条基本原则：◼质量风险评估的最终目的在于保护患者的利益。◼质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。4344药品GMP认证现场检查部分关注点

•确保所生产的药品符合预订用途和注册要求-产品效期的确定-内控放行限度的制定-工艺限度的确定-年度产品质量回顾如何分析例如：某产品注册标准中含量测定范围为90.0-110.0%，如何确定其内控放行限度？工艺限度应如何

确定？当产品含量为以下值时，应如何处理？88.0%92.5%95.5%99.5%45OutofSpecification超标结果◼超标结果Out-of-Specification(OOS)Result－不符合已确定标准的测试项目的结果◼证实

的超标结果ConfirmedOOSResult－通过确定原因识别或重新测试，后续的实验室调查无法确定最初的超标结果无效，则此超标结果被认为是证实的超标结果◼超限结果Out-of-Limits(OOL)Result－符合法规标准但超过此测试项目所设定的内控限

度的结果◼超趋势Out-of-Trend/Tolerance－测定数据超出了所建立的标准的情形46OOT超限结果◼关键参数、中控参数、成品质量分析参数的历史数据通常都可以用数理统计的方法得出正常的参数波动范围，任何偶然发生的一

例超出该范围的事件都被认为是超出了既定的系统趋势。OOT就是在检测过程中，检测结果超出了一定批次产品检测结果统计的趋势图。◼OOT是在Risk-Based（基于风险）和ContinuousImprovement（持续改进）指导原则下发展出来的一个概念，主要用于内部监控。◼对OOT可进行调查，也可

不进行调查，因为这个检测结果也是合格的，并不影响产品的质量。视OOT的严重程度，可对此采取一定的调查来确认此类超出系统趋势的原因，用于防止更大范围的系统失误的发生。◼OOS与OOT的不同在于对OOS必须进行调查，直至查找出产生OOS的原因

。如在调查过程中，是非实验室原因，则启动偏差调查，从而使OOS与偏差有一个好的衔接点，直至最终查找出偏差产生的根本原因。47◼特殊原因：只有在特殊情形下才会影响工艺的情况或事件，不是通常和日常工艺操作的一部分。特殊原因是间歇的、不可预知的和不稳定的。当

特殊原因对变异有影响时，工艺是不稳定的和无法预见的。◼一般原因：变异的原因呈现为工艺的固有变异的一部分。一般原因可以描述为随机的、预料中的和普遍的。当所有变异都源于一般原因时，工艺是稳定的和可预见的。特殊原因和一般原因48差异类型“没有正确区分这两种偏差，是造成极

大的浪费的根源。Failuretodistinguishbetweenthesetwotypesofvariationisatremendoussourceofwastedenergyinbusinesstoday.-爱德华戴明Dr.

W.EdwardsDeming回答以下问题…1.我们到达工厂的时间是否每天完全相同?2.造成偏差的普通原因是什么?3.造成偏差的特殊原因是什么?4.哪种偏差容易被发现?5.应该最先消除哪种偏差?49如何使用控制图时间(小时/天/星期/小时/顺序)控制上限测量平均控制下限一旦你已经改

进了流程，你可以在将来使用控制图来监测它。◼控制图可以帮助我们防止流程再次恶化50标准限和控制限◼标准限(SpecificationLimits)是由顾客设定的，对于我们就是指产品的注册标准。•它规定了什么样的药品是安全的•它规定我们应该达到的标准

•标准限决定产品的放行或报废◼控制限(ControlLimits)是由工艺决定的。•我们达到能够达到的标准•控制限应在标准限之内•控制限有助于超标结果的调查。◼为防止混淆，在同一张表格中避免同时使用标准限和控制限!51工序能力◼流程没有特殊原因，是否需要改进？◼稳定的流程是否

是有效的流程？52工序能力指数Cp接受限度USL–LSLCp==工艺能力6s工序能力计算53工序能力指数CpkUSL-XCpk-upper=3sCpk-overall=X–LSLmin{Cpk-up,Cpk-lo}Cpk-lower=3

s工序能力计算54Cpk准则区域Cpk范围描述红Cp<1.0可怜，软弱，能力不够黄1.0<Cp<1.67一般，刚可接受，仍需改进绿Cp>1.67优异，强大，有能力工序能力计算55◼生产工艺的研发-建立产品质量目标档案（QTPP，QualityTargetProductPro

file）-识别药品的关键质量特性（CQAs,CriticalQualityAttributes)-研究原辅料成分的质量特性-研究适合的生产工艺，并设置关键工艺参数（CPPS，CriticalProductParameters）-制定适合的质量控制策略-研发资料

向生产场地转移之后，进一步研究生产过程中可能对药品关键质量特性产生影响的所有潜在因素◼前期研发对工艺参数变化和对产品质量影响的认识越充分、越深入，生产过程中产生的工艺偏差和变更就越少。生产工艺过程控制药品GMP认证现场检查部分关注点56◼

应不断提高工艺控制的水平-工艺投入生产运行之后，应定期进行回顾分析或产品质量回顾分析，以发现生产工艺过程存在的问题和不良趋势；-采用各种质量统计工具控制数据的偏离度，如运用6σ和工序能力指数（Cpk）管理产品质量稳定性和提高生产工艺的能力等；-对关键控制参数与中间产品

和产品质量关联进行分析。生产工艺过程控制57药品GMP认证现场检查部分关注点•物料的有效期和复验期，到复验期的原辅料要及时复验，到有效期的原辅料要及时通知质量管理部门进行报废销毁。《药品生产质量管理规范》（201

0年修订）第一百一十三条只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。第一百一十四条原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。有效期/复验期管理◼物料在贮存过程中不可

避免的存在物理、化学性质的变化，导致原检验合格的物料在储存一定时间后可能变为不合格，因此，应确定物料有效期或复验期，并进行控制。◼根据物料自身的物理、化学稳定性或根据对物料的质量稳定性考察结果，确定物料的贮存期。◼在国际上，制药行业一般是将原料药和成品药的GMP要求分开制定的，原料药执行ICHQ7

，而中国GMP包括了原料药和成品药。58有效期/复验期管理ICHQ711.6ExpiryandRetestDating◼11.60Whenanintermediateisintendedtobetransferredoutsidethecontrolofthemanufacturer’s

materialmanagementsystemandanexpiryorretestdateisassigned,supportingstabilityinformationshouldbeavailable(e.g.publishedd

ata,testresults).◼11.61AnAPIexpiryorretestdateshouldbebasedonanevaluationofdataderivedfromstabilitystudies.Commo

npracticeistousearetestdate,notanexpirationdate.◼11.62PreliminaryAPIexpiryorretestdatescanbebasedonpilotscalebatchesif(

1)thepilotbatchesemployamethodofmanufactureandprocedurethatsimulatesthefinalprocesstobeusedonacommercialmanufactur

ingscale;and(2)thequalityoftheAPIrepresentsthematerialtobemadeonacommercialscale.◼11.63Arepresentativesampleshouldbetakenforthepurposeofpe

rformingaretest.59有效期/复验期管理FDA-GuidanceforIndustryDrugSubstanceChemistry,Manufacturing,andControlsInformation-August6,2010◼RetestPeri

od:Theperiodoftimeduringwhichthedrugsubstanceisexpectedtoremainwithinitsspecificationand,therefore,canbeusedinthemanufactureofagiv

endrugproduct,providedthatthedrugsubstancehasbeenstoredunderthedefinedconditions.Afterthisperiod,abatchofdrugsubstancedestinedforuseinthemanufactur

eofadrugproductshouldberetestedforcompliancewiththespecificationandthenusedimmediately.Abatchofdrugsubstancecanberetestedmultipletimesa

ndadifferentportionofthebatchusedaftereachretest,aslongasitcontinuestocomplywiththespecification.Formostbio

technological/biologicalsubstancesknowntobelabile,itismoreappropriatetoestablishashelflifethanaretestperiod.T

hesamemaybetrueforcertainantibiotics(VICHGL3(R)).60◼通常有效期和复验期只需指定一个，使用有效期还是复验期关键在于原料药是否稳定；对于大多数原料药，更倾向于使用复验期而非有效期；但对于生化制品

或部分抗生素产品，由于其性状通常不太稳定，应使用有效期。有效期/复验期管理61◼对于有明确有效期（经国家主管部门备案批准，生产厂家明确标识在其说明书或包装标签上的有效期）的物料就不存在复验期；对于规定了有效期的物料，在

过有效期后即做报废处理，即使复验合格也不得再使用；◼对于有复验期的物料，复验期到期后需进行复验，只要复验合格，理论上物料可以一直使用下去；◼对于没有有效期或复验期的物料，性质非常稳定的物料和批量较大但用量不大的物料都适合通过复验的方式建立合适的复验期；对于性

质不稳定或使用周期短的物料建议建立一定贮存要求下的有效期进行控制。有效期/复验期管理62◼法规未明确规定可以进行多少次的复验或复验期不得超过多长，理论上可以进行无数次复验，复验期可以一直延续下去；◼但事实上，长期保存的物料是会发生变化的，很多情况下，这

样的变化在物料原先的质量标准涉及的指标或方法条件下不一定能够控制，因此不建议无限制的使用复验来延长贮存期；◼贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。有效期/复验期管理6364第三章洁净度级

别及监测◼第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值

）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。药品GM

P认证现场检查部分关注点65洁净度级别及监测以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：洁净度级别悬浮粒子最大允许数/m3静态动态≥0.5µm≥5.0µm≥0.5µm≥5.0µmA级3,520203,52020B级3,52029352,0002,900C

级352,0002,9003,520,00029,000D级3,520,00029,000不作规定不作规定66洁净度级别及监测注：◼（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子

的级别为ISO4.8，以≥5.0µm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对

于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。67洁净度级别及监测解读：-ISO14644-1、US和EU洁净间标准68洁净度级别及监测解读：◼等级级别ISO14644-1空气中悬浮粒子洁净度以等级序数N命名，各种被考虑粒径D的粒子Cn的最大允

许浓度用下述公式确定：式中，-Cn:大于等于被考虑粒径的粒子最大允许浓度（pc/m3），以有效数为3位四舍五入到最靠近的整数。-N:ISO等级级别，最大不超过9。ISO等级级别N之间的中间数可以按0.1为最小允许递增值进行规定。-D:以微米（µm）计的被选粒径。-0

.1:为一常数，表示以微米（µm）计的量纲。69洁净度级别及监测解读：◼最少采样点数目ISO14644-1式中，-NL：最少采样点数（四舍五入为整数）。-A：洁净室或洁净区的面积，以㎡计。注：在单向流情况下，面积A可以认为是垂直于气流方向上的横截面积。70洁净度级别及监测

解读：每次采样量ISO14644-1◼指定的ISO等级在考虑最大粒径的粒子浓度限值时，在每个采样点要采集足够的空气量，保证能检测出至少20个粒子。每个采样点的每次采样量VS用下式确定：式中，-VS：每个采样点每次最少采样量，用升表示。-Cn·m：

为相关等级规定的最大被考虑粒径之等级限值（pc/m3空气）。-20：当粒子浓度处于该等级限值时，可被检测到的粒子数。◼每个采样点的采样量至少为2升，采样时间最少为1分钟。71洁净度级别及监测解读：-每次采样量ISO14644-1ISO146

44-1对不同洁净级别明确规定了不同的采样量（以28.3升/分钟粒子采样仪为例）A级（静态和动态）每个点采样1m3（35分钟）B级（静态）690升（25分钟）B级（动态）28.3升（1分钟）C级和D级28.3升（

1分钟）72洁净度级别及监测◼（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0µm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。◼（3）动态测试可在常规操作、培养基

模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。73洁净度级别及监测解读：-该规定暗示了旧的长管式中央粒子计数器在洁净房间分级中将不再被接受，因为其吸

附过多的尘粒（尤其是5.0µm的尘粒）。用于分级目的时，应优先使用现代短管便携式粒子计数器。在尘粒计数器的校准证书上应当提到管的长度以及材质（不锈钢或聚合物）的性质。74洁净度级别及监测解读：-测试尘粒的粒径时，如使用遥控采

样系统，必须考虑管的长度和任何弯曲的半径和尘粒丢失的关系。特别关注的是在远程系统中5.0µm尘粒的沉淀情况（举一个粗略的例子，1.5米长的S-形弯管可吸附约30%的5.0µm尘粒）。公司必须确认其0.5µm和5.0µm的尘粒采样器及采样系统。-“在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头”意味

着等动力设计依据主要是以百级区为基础的，根据百级区的风速计算并设计取样头和取样管。75第三章洁净度级别及监测◼第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日

常动态监控。（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁

净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0µm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。（三）在B级洁净区可采用与A级洁净

区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量

≥5.0µm的悬浮粒子时，应当进行调查。（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确

定，但自净时间应当达到规定要求。（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。76洁净度级别及监测解读：GB/T16292-2010：医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法77洁净度级别及监测解读：GB/T16292-2010

：医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法78洁净区微生物监测的动态标准如下洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时表面微生物接触(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A级111

1B级10555C级1005025－D级20010050－洁净度级别及监测79第三章洁净度级别及监测注：（1）表中各数值均为平均值。（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。第十二条应当制定适当的悬浮

粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。80制定环境监控方案的原则◼明确监控的关键控制点◼给产品构成最大风险的位置，如产品暴露位置、直接接触表面◼人员◼科学建立控制标准和方案◼标准应满足无菌生

产微生物控制要求，并结合取样点位置和生产操作的相互关系◼建立警戒和纠偏标准◼进行数据分析◼全面监控、动态监控81参考资料◼中国新版GMP◼ISO14644-1：空气洁净度等级划分◼GB/T16292-2

010：医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法◼GB/T16293-2010：医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法◼GB/T16294-2010：医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法82容器密封系统◼容器密封系统：用来容纳

和保护药品的包装材料的组合-容器胶塞密闭系统：包括西林瓶、胶塞和铝盖−融封密闭系统：玻璃或塑料材质的安瓿瓶−金属管◼容器密闭性测试：用物理或微生物挑战的方法测试容器密闭系统的密闭性，来保证无菌药品在有效期内的无菌性。药品GMP

认证现场检查部分关注点83容器胶塞密封系统◼容器胶塞密闭系统的考察◼用三个不同批号的容器进行无菌培养基灌装，并成功地通过微生物浸侵实验；◼在已确定的关键工艺参数范围内进行测试；◼使用的容器已经过正常生产过程中最大次数的清洗

和灭菌；84容器胶塞密封系统◼容器胶塞密闭性测试－微生物浸侵实验◼容器胶塞密闭性测试频率85容器胶塞密封系统◼容器胶塞密闭系统的变更控制◼容器胶塞密闭系统的变更要通过产品的变更控制程序来控制；◼QA负责

对包装材料供应商生产工艺的变更进行评估，来决定其对容器胶塞密闭性的影响；◼必要时对容器胶塞密闭系统进行密闭性测试。86过滤系统的验证◼无菌过滤是截留微生物◼评估无菌过滤风险时，需考虑以下问题◼过滤器在过滤过程中有无受影响？◼过滤器有无给药液带来额外的物质？◼过滤器在过滤时会不会吸附药液？◼过滤器有

无起到无菌过滤的作用？药品GMP认证现场检查部分关注点87过滤器验证项目◼化学性能◼兼容性◼析出物◼物理性能◼吸附◼完整性（产品/水起泡点，扩散流）◼生物性能◼微生物截留-客户定制流速、产量、操作温度、压力、系统

尺寸大小88微生物挑战试验◼什么是除菌级过滤器？除菌级过滤器是指符合以下标准的过滤器：用每平方厘米107CFU的缺陷型假单胞菌对这一滤器进行挑战，下游液体无菌。◼注意：定义中并不要求滤膜的孔径，而是要求对产品中细菌的截留指

标。89除菌过滤系统日常管理◼药液过滤前微生物负荷（Bioburden）测定◼警戒限度和行动限度的设定◼使用前后对过滤器完整性进行测试，以确保除菌过滤器状态完好◼采用的测试方法◼起泡点试验◼前进流试验◼设备需进行年度校验90◼关键人员（企业负责人、生产管理负责人、质量管理

负责人、质量受权人）的资质和职责（有无文件规定）检查，关键人员的变更是否备案等。◼培训SOP及包括的内容、培训计划（是否做到个人，有无针对性）和记录、岗位课程表、外部人员的培训。◼培训效果的评估（对培训者和被培训者）和定期评估的检查。◼操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包

装材料和设备表面。◼仓库温湿度是否符合物料储存条件？是否进行温湿度监控？监控结果是否与仓库温湿度分布考察结果相符？◼仓库对不同状态物料的管理？◼仓库如何防止蚊蝇等飞行昆虫？对爬虫是否进行防范？药品GMP认证现场检查部分关注点91◼物料取样在哪里进行（取样区的

空气洁净度级别是否与生产要求一致？）、取样标准操作程序、取样后如何重新密封容器包装等。◼分料时天平如何进行确认？◼配备设备（如天平）的量程和精度是否适应实际工作需要？◼所用润滑剂、冷却剂的级别，是否对药品或容器

造成污染？◼改造或重大维修的设备的再确认、气流组织的再确认。◼设备的清洁程序、如何避免清洁后设备的再污染、存放时间间隔等。已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。药品GMP认证现场检查部分关注点92

◼校验计划和记录、校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围、校验标识、是否规定校验失败后如何处理？◼水系统基本情况、纯化水、注射用水的监控、注射用水如何保温循环？监测结果趋势分析？◼供应商管理程序、供应商审计频率、是否进行现场审计？质量协议和采购协议。◼对于有特殊温度（如2-

8度）储存要求的原辅料，检查温度记录，确保物料始终处于规定的储存条件下。◼包装材料版本控制、包装材料的计数发放和物料衡算。◼验证主计划、年度验证计划和报告、年度再验证、工艺验证和清洁验证方案和报告、变更后的再验证或确认。药品GMP认证现场检查部分关注点93◼文件

管理（起草、修订、审核、批准、作废、收回等）程序。◼受控文件不得采用未经批准的程序更改。◼在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染，如西林瓶取样、对起始物料进行内毒素和微生物控制等。◼对照品的管理，开启次数和使用时间有无数据支持？◼对照培

养基的采用、如采用CP以外的培养基，有无进行培养基等效性研究？◼容量瓶等器具的校验。◼实验室调查程序。◼产品放行程序。药品GMP认证现场检查部分关注点94◼稳定型性考察程序，不同情况下稳定性的要求，稳定性考察方案、报告和数据分析，超标后调查等。◼变更控制、偏差管理、CAPA程

序和近两年清单，相关报告审阅。◼投诉管理程序，投诉是否重复发生。◼市场行动。◼……药品GMP认证现场检查部分关注点95Q&A96Thanks!