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药品GMP的历史与发展药品GMP的发展历史★六十年代为GMP的酝酿期●1963年美国颁布世界上第一部GMP（起因：1961年波及世界的“反应停”事件导致波及全世界成千上万例畸胎，致使美国于62年进行药品法案大修改）●1

969年WHO22届大会提出建议，推荐各成员国药品生产实施GMP制度★七十年代为GMP的成型期1970年欧共体颁布GMP1971年英国颁布GMP及指南1974年日本厚生省颁布GMP标准1975年日本厚生省颁布实施细则1979年日本在药品法修改中加入GMP内容•

药品GMP的发展史★八十年代为GMP的发展期⚫1980年日本厚生省令颁布GMP⚫1982年日本厚生省颁发GMP证明书⚫1983年英国修改GMP，并颁发指南（第3版）⚫1986年日本厚生省与西德相互承认GMP认可⚫1987年日本厚生省与瑞典相互承认GMP认可⚫1988年阿拉伯国家制订GMP原则

⚫1989年欧共体颁布GMP；WHO开始修订GMP★1992年WHO修订颁布GMP，颁布对药品生产企业检查的暂行指导原则•WHO药品GMP总论药品GMP是组成WHO关于国际贸易中药品质量签证体制的要素之一，是用于评价生产许可申请并作为检查生产设施的依据

，也是作为政府药品监督员和生产质量管理人员的培训教材。•实施药品GMP的法律依据★《中华人民共和国药品管理法》★《中华人民共和国药品管理法实施条例》★《药品生产监督管理办法》•我国药品GMP的颁布与修订★1988年3月

卫生部首次颁布《药品生产质量管理规范》★1993年2月卫生部颁布《药品生产质量管理规范》（1992年修订）★2019年6月国家药品监督管理局颁布《药品生产质量管理规范》（2019年修订）及其附录•实施药品GMP的意义（1）规范药品生产全过程，

不仅有利于生产和质量的管理，而且有利于国家药品监督管理部门的监督检查。（2）统一内容、标准和要求，引入技术、质量竞争机制，促进药品生产技术的健康发展。•实施药品GMP的意义（3）体现国家药品管理水平规范

化管理的程度，标志着药品经济及相关经济基础与上层建筑关系的相互依赖和制约。（4）继承和发展民族工业，为参与国际药品贸易竞争奠定基础。•药品GMP认证的含义药品GMP认证是国家依法对药品生产企业（车间）实施监督检查并取得认可的一种制度，是贯

彻执行《中华人民共和国药品管理法》的组成部分，是药品和药品生产许可的必要条件。•药品GMP的实质一、避免因人为的错误而生产出不良药品——指避免人为发生的与不同品种混合、贴错标签、放错说明书等情况。为此，要求我们留有足够、合理的空间及时间，避免人为的出现各种错误。•药

品GMP的实质二、防止药品的污染和质量的下降指保证药品不因受各种污染而影响质量。为此，要注意生产设备结构，制定卫生清洁标准和方法；控制人流、物流，不准随便进入车间；生产操作人员要进行健康检查。•药品GMP的实质建立高度的质量保证体系指建立一个质量管理部门，其权限要从生产管

理、质量管理、设备维修、仪器校正、标准操作规程和方法等相适应的验证及管理体制。•实施GMP目的保证药品质量安全有效：GMP是质量保证的组成部分，用以确保药品生产的一致性，符合质量标准，达到其使用目的和销售许可的要求。GMP的条款主要是针对消灭

药品生产过程中的隐患，使差错减少到最低程度。生产中的隐患（交叉污染和产品混淆）是无法靠对成品的检验来预防的，必须对药品生产的全过程进行控制。•实施GMP目的●国际形式需要已经有100多个国家或地区的药品生产采用GMP管理制度●药品国际贸易的质量证明制度第45次

世界卫生大会：出口国药品必须按照GMP的要求进行定期监督检查及出具符合GMP要求的证明●药品进入国际市场参与竞争的先决条件美国1973年规定：凡不符合GMP的医药品禁止输入，自1994年1月起，进入欧共体国家的药品需出口国药

政当局出具符合GMP要求证明•中国GMP发展⚫1982年，中国医药工业公司制订的《药品生产管理规范》（施行稿）⚫1984年，中国医药工业公司修订《药品生产管理规范》⚫1988年，卫生部颁布《药品生产质

量管理规范》⚫1992年，卫生部27号令颁布《药品生产质量管理规范》（1992年修订）•中国GMP发展⚫2019年6月18日，国家药品监督管理局第9号令发布《药品生产质量管理规范》（2019年修订）⚫201

9年6月19日，国家药品监督管理局印发《药品生产质量管理规范》（2019年修订）附录（国药管安[2019]168号）⚫发布《药品GMP认证检查评定标准》（225条）•中国GMP发展⚫2019年颁布实施《药品GMP认证管理办法》和《药品G

MP认证工作程序》。⚫2019新的药品管理法实施后，依法对药品GMP认证有关法规、办法进行修订。⚫医用氧气、中药饮片GMP正在推行。•药品生产质量管理规范（2019年修订）⚫总则⚫厂房与设施⚫物料⚫验证⚫生产管

理⚫产品销售与收回⚫自检⚫机构与人员⚫设备⚫卫生⚫文件⚫质量管理⚫投诉与不良反应报告⚫附则•GMP的文件管理文件管理概述⚫质量保证、质量控制和GMP是药品生产管理的三个相互关系的方面⚫GMP是质量保证的一部分⚫质量控制是GMP的一部分⚫良好的文件系统是质量保证不可缺少

的基本部分，应涉及GMP的所有方面•文件管理概述QAGMPQC•文件管理概述GMP包含的主要内容★硬件厂房设施设备（生产设备/检验设备）★软件管理标准技术标准操作标准记录•文件管理概述药品生产过程中常见的差错⚫污染⚫混淆⚫人为差错•文件管理概述预防差错的方法通过严格制

定的规程预防药品生产过程中出现污染、混淆和人为差错。•文件管理概述GMP的实质在药品生产过程中“严格执行GMP意味着不给任何偶然发生的事件以机会”。（即防止污染、差错和混药事故的发生）•文件管理概述实施GMP通过以下内容来体现⚫有章可循（文件系统）⚫照章办事（执行）⚫有

案可查（记录）•GMP文件的定义一切涉及药品生产、管理全过程中使用的书面标准和实施过程中产生的结果的记录。•文件管理的定义文件管理是指文件的设计、制定、审核、批准、分发、培训、执行、归档和变更的一系列过程的管理活动。•文件管理的意义⚫建立一整套文件化管理体系⚫明确管理和

工作职责⚫对员工进行培训和教育的教材⚫保证生产经营全过程按照书面的文件规定进行运行⚫监督检查和管理的基本依据•文件管理的意义⚫真实反映生产经营全过程⚫便于进行追踪管理⚫接收GMP检查和质量审计、GMP认证及药品生产企业质量管理体系认证的必要支持•文件编制与管理责任⚫文件的设

计和使用取决于文件使用者⚫所有人员均需了解对他们至关重要的GMP基本原则，并必需经过初级及连续的培训⚫所有人员均负有及时、准确执行书面文件的责任⚫生产部门负责人和质量管理部门负责人在文件管理方面负有共同的主要责任•生产和质

量部门的主要责任⚫指定合适的人员起草相关文件⚫对已经起草（修改）的文件进行审定⚫组织培训⚫注重培训的有效性⚫文件执行有效性的监督检查⚫记录的分析与评价⚫变更控制•文件编制的时间要求⚫生产开工前、新产品投产前、新设备安装前⚫引进新处方或新方法前⚫处方或方法有重大变更时⚫验证

前和验证后•文件编制的时间要求⚫组织机构职能发生变化时⚫文件编制系统进行质量改进时⚫使用过程中发生问题时⚫接受GMP检查认证后、质量审计后•作好文件管理的前提条件⚫应设立和完善组织机构体系，使之高效、协调、运作良好⚫所有

责任人员必须以书面形式给出各自的工作职责。对于执行GMP的有关人员，他们的责任不得有空缺或未加说明的重叠•作好文件管理的前提条件⚫关键岗位人员如：•生产管理部门•质量管理部门•设施设备管理部门•授权人必须具备必需的教育背景和实践经验的资格，树立和保持对产品高标准和持续改进的观念，懂技术、敢管理、

善与他人合作•部分质量权限界定⚫明确授权•工艺规程批准权限•产品出厂销售批准与处理批准权限•生产现场管理权限•退回产品处理批准权限•客户投诉处理、副作用投诉处理意见批准权限•产品收回批准权限•作好文件管理的前提条件⚫提供系统的、适宜的、有效的培训以提高执行文件的自觉性⚫团队合作精神的良好

体现⚫质量监督检查人员（QA）的参与程度应强化•如何制定岗位职责？⚫岗位名称与设置目的⚫任职资格与经验⚫在组织机构中的位置及相关关系⚫工作关系⚫关键工作结果要求⚫监督与授权⚫工作目标与计划达成•人员培训⚫有书面、经过批准的SOP，包括人员和

岗位职责培训内容。⚫SOP包括责任、文件、培训方法、频率等。⚫培训体系的监督检查责任人或部门必须明确。•个人培训档案⚫每个员工必需有个人培训档案⚫岗位描述⚫GMP培训文件记录⚫岗位技能培训记录⚫管理层的培训要求，含教育和工作经验背景•培训记录的内容⚫培训主

题，SOP培训必须包括版本号⚫培训实施的日期⚫培训者和培训师签名•新员工培训在进入公司的前30天内必须进行•企业的理念、宗旨、使命•组织机构图以及员工所在职能•企业文化•业绩管理系统（频率及评价系统）•由部门和企业分

别进行•必要时请法规部门进行部分项目培训•持续培训⚫周期性再培训⚫变更控制⚫在岗持续培训•周期性再培训⚫每一位员工每年至少接受一次不少于2小时的培训⚫GMP修订后必须及时进行培训⚫相关法规的培训•培训效果评价⚫内、外部审计结果⚫培

训记录检查⚫偏差的趋势⚫差错的趋势•培训效果评价⚫SOP修订的趋势⚫客户申诉趋势⚫产品年度回顾趋势⚫检验结果趋势•文件的类型文件心须涉及GMP的所有方面，根据文件的定义进行分类：⚫标准⚫记录•文件的类型关于文件进一步的类型划分应结合企业规模、生产品种、管理机构设置、职

能关系等因素不同。•标准⚫管理标准⚫技术标准⚫操作标准•管理标准⚫文件管理标准⚫质量管理标准⚫卫生管理标准⚫验证管理标准⚫维修工程管理标准•管理标准示例★管理标准•文件管理程序•质量管理程序•卫生管理程序•验证管理程序•维修工程管理程序•安全与

工业卫生管理程序•环保管理程序•医疗管理程序•管理标准示例★文件管理程序•程序文件管理程序•记录文件管理程序•批记录管理程序•印刷包装材料管理程序•标签管理程序•生产计划与指令管理程序•档案管理程序•管理

标准示例★验证管理程序•验证组织与实施管理程序•同步验证管理程序•回顾性验证管理程序•设施、设备验证管理程序•工艺验证管理程序•检验方法验证管理程序•清洁方法验证管理程序•技术标准示例★技术标准•***产品工艺规程•药材质量标准•辅料质量标准•中间体

质量标准•成品质量标准•稳定性质量标准•包装材料质量标准•操作标准示例★操作标准•物料管理程序•产品管理程序•清洁程序•过程控制程序•生产设备标准操作法•检验用仪器标准操作程序•公用工程设备标准操作程序•计量校验程序•技

术标准⚫物料质量标准⚫产品质量标准⚫过程控制质量标准⚫产品稳定性质量标准⚫产品生产工艺流程•操作标准⚫QC检验标准操作程序⚫设备标准操作程序⚫清洁标准操作程序⚫过程控制标准操作程序⚫计量校验标准操作程序⚫物料及产品处理标准

操作程序•记录★表格文件台账编码表定额表等★卡/标签状态卡标志标签等•记录⚫记录表格•批生产记录•批包装记录•检验记录•校验记录•产品销售记录等•标准与记录的关系标准和记录是文件密不可分的。他们是相互关系的两个方面。⚫没有独立存在的记录文件⚫记录的依据

是标准⚫记录必须与标准相一致⚫比较简单可行的方法是将标准要求列入到记录中•示例---计量管理系统⚫计量管理规程（管理规程）⚫计量标准（技术标准）⚫计量校验规程（操作规程）⚫计量校验记录•示例---计量管

理系统⚫计量管理规程（管理规程）•遵循和执行的规范•组织机构和资格•计量器具管理•校验周期确定•结果管理•示例---计量管理系统⚫计量标准（技术标准）•参照标准•标准的符合性•标准确定•可行性•示例---计量管理系统⚫计量校验规程（操作标准）•校验方法•标识•记录表格•结果复核•示例---计量管理

系统⚫计量校验记录•记录归档•结果追踪•文件的编制与管理过程设计审核/批准发放培训执行归档回顾/变更起草/修订•文件的编码标明文件的类型、使用范围、序号、变更控制等内容。⚫系统性：统一分类、编码⚫准确性：唯一性⚫

可追踪性：修订变更的历史⚫稳定性：扩展的可行性⚫相关一致性：文件编码如果相互关联，一个文件的变更必须影响到相关文件的变更•文件的起草⚫文件标准格式：采用标准模板和软件⚫文件编码：预先申请文件编码⚫起草人：文件主要使用者⚫会稿：涉及文件

相关人员和相关管理人员•文件的起草文件内容要求：★文件类型、名称标题、编码必须准确★采用规定统一的内容格式：●目的●范围●责任人●内容•文件的起草文件内容要求：⚫内容准确/正确⚫条理清楚，层次分明⚫流程

中无中断，包括过程及涉及的文件⚫文件如果需要记录，必须预留足够的空间⚫数据处理系统用于文件记录时，所使用的系统必须是稳定可靠的（经过验证）⚫关键是可操作性强•文件的审批⚫文件定稿：由文件起草人根据会稿意见进行修改定稿⚫所有文件的审核与批准人必须预先规定，并与承担的责任相一致⚫

起草、审核、批准必须签字并注明日期⚫文件批准必须预留培训的时间•文件的发放⚫文件一旦批准，必须在执行之日前发放至有关部门或人员⚫文件发放必须进行记录•保证使用和相关人员收到文件•建立文件修订后的准确更新⚫新文件执

行之日必须收回过时文件，原件做为过时文件归档，收回件销毁•文件的培训⚫新文件必须在执行之日前进行培训并记录⚫培训师原则上为文件的起草者/审核者或文件批准者⚫必须保证文件的使用者均受到了有效培训•文件执行的检查⚫新文件执行初始阶段，应特别注意执行情况的监

督检查⚫定期向文件使用者和文件收阅者提供文件清单⚫所有的文件必须定期进行复核•建立文件有效期的规定•保证复核的有效性和完整性•文件执行的检查⚫必须明确任何已经批准的文件上的非正式修订，如手写增加内容、修改、注释都是不允许的⚫记录的修改

必须注明修改原因并注明日期签名，同时可见原记录内容⚫采用自动控制或管理系统记录，应仅由授权人操作•文件执行的变更控制任何文件未经批准不得进行变更现行实际工作必须与文件要求相一致⚫变更的提出：⚫现行的标准发生了变化⚫

实际执行过程中发现不符合要求⚫工作或流程需要进行改进⚫文件的使用者或管理人员均有权提出文件变更要求•文件执行的变更控制⚫变更的审批•履行文件变更审批手续•评价变更的可行性与准确性•在变更实施前维持原文件的执行⚫变更的执行视为一份文件的修订⚫必须检查文件变更可能影响的其它文件的变更

•文件执行的变更控制变更记录⚫文件的变更必须进行记录•变更的原因•变更的内容•变更的日期⚫变更记录的方式方法•在文件上进行记录•建立变更记录单•文件的归档必须建立文件档案管理程序进行管理⚫保留一份现行文件原件或样本⚫建立现行文件清单并与文件系统变更随时保持一致⚫过时文件的原件或样本同样需要

归档并有标志，以便追踪⚫归档文件建立台帐方便调用•文件的归档⚫文件归档必须检查并进行记录⚫长期归档文件必须制定安全措施⚫电子媒体用于档案管理时必须保证安全性和保密性⚫记录文件的归档•按照种类归档管理•规定记录归档时间并有效执行•主要记

录进行周期性统计分析评价•批生产记录⚫文件与产品信息⚫必需的信息⚫附件⚫其它相关主要信息•批生产记录文件与产品信息⚫文件名称⚫文件编码、修订号⚫文件页数、页次⚫批次指令⚫产品名称、编码、规格、批量、标示量⚫处分号⚫亚批次、亚批量⚫文件起草、审批及日期⚫批生产记录审核、批准及日期•批生产记录必需的信

息⚫原材料⚫物料要求：名称、编码、标准量（处方）⚫物料发送：入库序号、称重记录、操作、复核及日期⚫物料接收：检查、复核记录、签字及日期•批生产记录必需的信息⚫生产制造过程•生产环境控制及检查•设备清洁检查•批生产记录必需

的信息生产制造过程⚫工艺过程•工艺过程•标准（工艺参数等）•操作及记录•设备•过程控制方法、标准•主要要点•批生产记录必需的信息生产制造过程⚫记录•生产时间•设备清洁•操作记录•物料投入•操作人员签字•关键内容复核•过程控制结果•产品（中间产品、成品）•物料转移•偏差说明•批生产记录附

件⚫物料称重原始记录⚫设备清洗卡⚫过程控制原始记录⚫质量检验报告⚫文件审核记录单•批生产记录其它信息⚫物料平衡⚫理论产量⚫实际产量⚫废品量⚫取样量⚫回收（尾）量⚫平衡标准与计算标准⚫平衡结果⚫收率•批生产记录物料平衡与收率定义及意义⚫物料平衡所有可见产出与投入的比值⚫收率合格

产品与投入比值⚫意义平衡：检查物料误用或流失有规定的标准并按照标准控制收率：检查合格产品量无规定标准，主要用于成本管理•验证文件验证系统管理与实施程序文件⚫验证主计划⚫验证方案⚫（验证结果纪录）⚫验证报告⚫变更控制•文件管理常见问题没有或缺乏完善的文件管理规程⚫缺乏系统性⚫缺乏扩展性

⚫文件管理责任部门职责不明确⚫文件分类/编码系统混乱⚫文件起草/审核/批准部门无严格定义⚫缺乏变更控制⚫过时文件/现行文件/记录管理无严格规定•文件管理常见问题文件可操作性差⚫概念错误⚫逻辑错误⚫流程描述与实际不符⚫注重理想化，缺乏异常情况下处理流程

⚫忽视使用者⚫注重格式，忽视具体/实质性内容•如何才能贯倾实施好GMP⚫精诚：精湛的专业水平和高尚的道德品质。其作用：(1)增强自己的义务感(2)正确处理好道德与业务技术的关系(3)提高道德水准•如何才能贯倾

实施好GMP?⚫情感：责任感是在建立在对药品生产事业深刻认识基础上的，在道德情感中起主导作用。亲人感是建立在集体和全心全意为人民服务的思想基础上。理智感是建立在理智的科学，公正、规范原则的基础上。•如何才能贯倾实施好GMP?⚫无欺：人们

在履行对他人，对社会的责任过程形成的实事求是、诚实无欺的道德感和自我评价能力。其作用：（1）对行为的动机进行自我检查，符合道德要求予以肯定，对不符合的进行抑制或否定（2）监督道德行为，尤其是良好道德（3）对后果和影响作出肯定或否定的判断•如何才能贯倾实施好GMP?⚫荣誉：对道德行为的社会价值

作出客观的评价和主观意向。其作用：（1）社会评价作用（2）自尊作用（3）鼓舞作用•如何才能贯倾实施好GMP?⚫职业道德修养：1.提高职业道德的认识2.培养职业道德的情感3.锻炼职业道德的意志4.树立坚定的职业道德信念5.养成良好的职业道德行为和习惯•如何才能贯倾实施好GMP?★GMP须

要全员的参与，质量必须依靠全员共同控制。★药品的质量是生产出来的，而不是检验出来的。•