【文档说明】药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药培训课件.ppt，共(53)页，638.294 KB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-239221.html

以下为本文档部分文字说明：

药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药CNS退行性疾病：是一组慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,A

D）亨廷顿病（Huntingtondisease,HD）肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）共同特征：脑或（和）脊髓神经细胞发生退行性病理学改变、脱失药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药2病因与发病机制：兴奋毒性假说（ex

citotoxicity）细胞凋亡假说（apoptosis）氧化应激假说（oxidativestress）药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药3神经兴奋毒性假说(excitotoxicity)某些原因引起的兴奋性递质谷aa的大量释放AMPA（α-氨基羧甲基恶唑丙酸）

受体、激动NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体代谢型谷氨酸受体通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，使Ca2+大量内流，胞内盖超负荷产生Glu兴奋性神经毒性，神经元选择性损伤药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药4神经细胞凋亡假说(apoptosis)某种特殊的生长因子缺乏而导致基

因转录改变和某种特殊“细胞凋亡蛋白”被激活的缘故，其最后死亡过程可能与蛋白酶caspase家族激活有关。***蛋白酶caspase家族：胱氨酸-天冬氨酸酶家族，参与细胞凋亡的调控——caspase依赖的信号通路药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药5

氧化应激假说(oxidativestress)细胞内线粒体氧化磷酸化过程中所产生的氧自由基过多或体内氧自由基清除功能减弱所导致的一种失衡状态，过多的氧自由基将会攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA，最终导致细胞死亡。药理学治疗中枢

神经系统退行性疾病药6流行病学资料：中枢神经组织退行性疾病是仅次于心血管疾病和癌症而严重影响人类健康和生活质量的第三位。原因：人口老龄化，中老年人多发药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药7第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）又称为震颤麻痹，是锥体外系功

能紊乱引起的一种慢性CNS退行性疾病典型症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调严重者伴记忆障碍和痴呆***属于运动障碍疾病（或椎体外系疾病）的一种，主要表现为随意运动调节功能障碍，但肌力、感觉和小脑

功能不受影响药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药8药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药9帕金森综合征（Parkinsonism）：临床上按不同病因可分为四类：原发性动脉硬化性脑炎后遗症化学药物中毒性（如M

n2+、CO和抗精神病药中毒）发病机制：多巴胺学说PD病是因纹状体内DA减少或缺乏所致，其原发病因是黑质内DA能神经元退行性病变黑质DA能N元（上行纤维）---尾-壳核N元DA抑制尾核Ach能N元---尾-壳核N元Ach兴奋药理学治疗中枢神经系统退行性

疾病药10黑质－纹状体多巴胺能神经通路（旧纹状体）新纹状体DADA药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药11•尾壳核神经元•胆碱能神经元•多巴胺能神经元（-）脊髓前角运动N元尾核（+）脊髓前角运动N元药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药12DA能神经元变性原因——氧化应激学说一般情况下，DA通过单胺氧化

酶（MAO）催化→氧化脱胺，产物H2O2（被抗氧化系统及时清除）氧化应激时，DA的氧化代谢是多途径的，产物H2O2和超氧阴离子（·O2－），在黑质部位Fe2+催化下，生成毒性更大的羟自由基（·OH）。由于黑质线粒体呼吸链的复合物I(complexI)活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽

）消失，无法清除自由基。因此，自由基通过氧化神经膜类脂，破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药13H2O2·O2－·OHcomplexI谷胱甘肽药理学治疗中枢神经系统

退行性疾病药14药物治疗思路恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态药物治疗策略1.提高多巴胺能神经功能或降低过高胆碱能神经功能2.从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒抗帕金森药分类拟多巴胺药

、抗胆碱药药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药15抗胆碱药左旋多巴药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药16拟多巴胺药多巴胺前体药：L－DOPA左旋多巴的增效药多巴胺受体激动剂促多巴胺释放药抗胆碱药抗帕金森病药药理学

治疗中枢神经系统退行性疾病药17（一）多巴胺的前体药左旋多巴（L－DOPA，levodopa）药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药18左旋多巴（levodopa，L-dopa）体内过程吸收：口服，经小肠芳香族氨基酸的共同转运载体迅速吸收分布：约95%在外周组织被L-芳香族氨基酸脱羧

酶（AADC）脱羧为DA→恶心、呕吐等不良反应1%L-dopa进入CNS，转变为DA→疗效不佳同时服用外周脱羧酶抑制剂，增效、减毒代谢：突触前摄取；MAO及儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）代谢排泄：肾药理学治疗中枢神经系统退行性疾病

药19左旋多巴在外周与脑内代谢3-甲基-4-羟基-L-苯丙氨酸药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药20口服左旋多巴的代谢及苄丝肼的作用药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药21左旋多巴药理作用与机制L－DOPA是DA的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中DA的不足而发挥治疗PD的作用。**转

化地点：胞外/胞内？动物实验证实，L-dopa发挥作用不依赖于DA能神经元的存在————胞外临床治疗存在“蜜月期”，疗效随病情发展而降低————需要残存神经元的作用？胞内药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药22L－DOPA药理作用特点轻症及年轻者比年老、重症

者效好肌僵直和运动困难者比肌肉震颤效好起效慢，服药后2~3周才起效，1－6月才获最大疗效药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药23临床应用：1、治疗PD病治疗各种类型PD，但对抗精神病药引起的帕金森综合征无效治疗头2年疗效好，80％病人症

状明显改善。先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；其他运动功能均可改善3～5年后效差，疗效出现波动，最后发展为药效消失现象(wearing-off)。同时服用DA－R激动药或L－DOPA增效药可改善药理学治疗中枢神

经系统退行性疾病药242、治疗肝昏迷机制：伪递质（蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺)取代正常的递质NA，L-dopa在脑内转变为NA，不改善肝功能，但可使患者意识从昏迷转清醒药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药25不良反应1.早期反

应胃肠道反应80%患者出现厌食、恶心、呕吐，数周后能耐受，应用AADC抑制药可明显减轻。处理：D2－R阻断药吗丁林由于DA直接刺激胃肠道和延髓呕吐中枢的D2－R心血管反应直立性低血压（30%）：外周反馈性抑制交感末梢NA释放及兴奋血管壁DA受体

心律不齐：心脏β受体兴奋药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药262.长期反应运动过多症用药两年以上者发生率达90％，DA－R过度兴奋。用DA－R拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻症状波动服药3～5年后，40～80％出现症状快速波动，出现“开关反应”。可使用L－DOPA/AADC抑制药缓释片或D

A受体激动药或MAO抑制药（司来吉兰）等精神症状10－15％出现精神错乱，幻觉、妄想、抑郁处理：只能用氯氮平治疗（不加重锥体外系功能障碍）药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药27药物的相互作用VitB6：AADC的辅酶抗

精神病药：抑制D2－R，对抗L-dopa疗效，出现药源性PD抗抑郁药：阻断α1受体，引起直立性低血压，增加副作用不宜合用药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药28（二）左旋多巴的增效剂氨基酸脱羧酶（AAD

C）抑制剂：卡比多巴、苄丝肼MAO－B抑制剂：司来吉兰COMT抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药29外周脑卡比多巴苄丝肼托卡朋安托卡朋硝替卡朋二羟乙酸司来吉兰托卡朋左旋多巴在外周和脑内代谢药理学治疗中枢神经系

统退行性疾病药301.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡比多巴（carbidopa），苄丝肼（benserazide）L-芳香氨基酸脱羧酶抑制药，不易透过BBB提高L-dopa疗效，降低不良反应复方多巴是治疗PD首选药心宁美：L-dopa:卡比多巴=10:1或4：

1美多巴：L-dopa:苄丝肼=4:1仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药312.MAO－B抑制药司来吉兰特点：低剂量选择性抑制中枢MAO-B，迅速通过BBB，降低脑内DA的代谢低剂量对肠道MAO－A无作用，不会产生MAO非选择性抑制所引起的高血压危

象与L－DOPA合用，可减量增效，减少外周副作用，并消除“开－关反应”具有神经保护作用，延迟神经元的变性和PD的发展。临床上与抗氧化剂VitE合用药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药323.COMT抑制药代表药

：硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药33外周脑托卡朋恩他卡朋硝替卡朋二羟乙酸托卡朋药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药34硝替卡朋特点：不易透过BBB，不影响中枢的COMT与卡比多巴合用时，只抑制外周的COMT，提高L－DOPA的生物利用度托卡朋和恩他卡朋特点：均为

新型的COMT抑制药，能延长L－DOPA的T1/2，稳定血药浓度，有效延长症状波动“开”的时间托卡朋是唯一能同时抑制外周和中枢COMT的抑制药两者均明显改善PD病情，尤其适用症状波动者长期应用常见不良反应为腹泻，托卡朋有肝损害作用药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药35（三）多巴胺受体激动药▪溴隐

亭（D2样R激动剂，D1样R部分拮抗剂）▪利修来得（D2样R激动剂，D1样R弱拮抗剂）▪培高利特（D1，D2样R激动剂，对D1样R激动较弱）▪罗匹尼罗和普拉克索（选择性激动D2样R）▪阿扑吗啡（DA－R激动剂）药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药36

多巴胺受体激动剂溴隐亭(bromocriptine)特点D2样R强激动药，对D1样R具有部分拮抗作用小剂量选择性激动垂体D2受体，抑制催乳素和生长激素分泌，用于闭经泌乳综合征和肢端肥大症增大剂量才激动黑质—纹状体通路的D2－R与L－DOPA合用治疗PD效好，能减少症

状波动不良反应似左旋多巴药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药37罗匹尼罗和普拉克索特点：新型DA受体激动药，能选择性激动D2类R患者对本类药物耐受性好，一周以内可加量达治疗浓度作用时间相对较长，比左旋多巴更不易引起“开关反应”可作为PD早期的治疗药物，而不仅是左旋多巴的辅助

药但会触发某些患者突然昏睡，用药期间禁止驾驶以及高警觉性工作药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药40（四）促多巴胺释放药金刚烷胺（amantadine）特点：起效快、作用时间短，与L－DOPA有协同作用可能通过多种方式加强DA的功能：促进L-dopa进入脑循环、增加DA合成和释放、减少DA重摄取

、弱抗胆碱作用疗效不及左旋多巴，但优于中枢抗胆碱药拮抗兴奋性氨基酸受体有关不良反应下肢皮肤网状青斑，偶致畸胎，偶致惊厥（癫痫患者禁用）药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药42二、中枢性抗胆碱药适用范围轻症、早期患者不能耐受左旋

多巴或禁用左旋多巴的患者治疗抗精神病药引起的帕金森综合征药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药43苯海索（安坦）特点：抗胆碱受体而减弱黑质－纹状体通路中Ach的作用抗震颤疗效好，也能改善运动障碍和肌肉强直对抗精

神病药引起的帕金森综合症有效禁用于青光眼、前列腺肥大病人药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药44苯海索与左旋多巴比较左旋多巴苯海索机制补充DA抗胆碱作用抗震颤效差效好抗肌强直效好效差抗精神病药引起的PD综合征无效有效药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药45

第二节治疗阿尔茨海默病痴呆：由于脑功能障碍而产生的获得性和持续性智能障碍综合征，可有记忆、语言、视空间功能、人格异常及认知能力的降低。阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是一种与年龄高度相关的、以进行性

认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病表现为：记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失主要病理特征：大脑萎缩、细胞外淀粉样蛋白沉积、神经元内纤维缠结药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药46AD病因：解剖基础：海马组织结构的萎

缩功能基础：胆碱能神经兴奋传导障碍、中枢Ach受体变性、神经元数目减少遗传危险因素：脑外伤、环境、吸烟、重金属、文化程度低、父母怀孕时年龄轻治疗AD药物胆碱酯酶抑制药M胆碱受体激动药药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药47一、胆碱酯酶抑制剂他克林(tacrine)：目前治疗AD最有效

的药物体内过程：口服或注射给药，个体差异大，食物可影响吸收脂溶性高，极易透过BBB肝代谢失活特点：第一代可逆性AChE抑制药，对血浆及组织中的AchE无选择性激动M－R和N－R；促进Ach的释放促进脑组织对葡萄糖的利用，改

善由药物、缺氧、老化等引起的实验动物学习记忆能力的降低药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药48临床应用：与卵磷脂合用可延缓病程6～12月，提高认知和自理能力不良反应•肝毒性是中止治疗的原因•胃肠道反应**卵磷脂：被誉为

与蛋白质、维生素并列的“第三营养素”，有护肝、降低胆固醇、保护心血管、促进大脑发育，增强记忆力等作用“胆碱”是卵磷脂的基本成分，卵磷脂的充分供应将保证机体内Ach生成，大脑能直接从血液中摄取卵磷脂及胆碱，并很快转化为乙酰胆碱。长期补充卵磷脂

可以减缓记忆力衰退的进程，预防或推迟老年痴呆的发生。药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药49多奈哌齐（donepezil）特点：第二代可逆性AChE抑制药，对神经元中AChE有更高的选择性口服吸收良好，生物利用度100％，t1/2约70h。改善轻、中度AD的认知能力和临床综合

能力具有剂量小、毒性低、价格较低等优点与他克林比，外周不良反应少，患者耐受性较好药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药50利凡斯的明（卡巴拉汀）特点：第二代AChE抑制药，能选择性抑制大脑皮层和海马中的AChE

能提高认知能力，如记忆力、注意力和方位感临床试验证明，具有安全、耐受性好、不良反应轻等优点是极有前途的AD治疗药药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药51加兰他敏(galantamine)特点：石蒜科植物中提取第二代AChE抑制药，对神经

元中AChE有高度选择性治疗轻、中度AD疗效与他克林相当，但没有肝毒性目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药52石杉碱甲（哈伯因,huperzine）我国学者唐希灿于1982年从中药千

层塔中分离的一种新生物碱特点：强效、可逆性AChE抑制药；有很强的拟胆碱活性具有显著改善衰老性记忆障碍、老年痴呆的记忆和认知功能不良反应恶心、头晕、多汗、腹痛、视力模糊等药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药53美曲磷酯（敌百虫）特点：第一

个AChE抑制药，原作杀虫剂能提高大鼠脑内DA和NE的浓度，易化记忆过程，改善AD的行为和认知功能改善患者的幻觉、抑郁、焦虑、淡漠等症状不良反应少药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药54二、M受体激动药占诺美林特点：目前发现的最有选择性的M1－R激动药口服易吸收，易透过BBB，

在皮层和纹状体浓度高明显改善AD患者的认知功能和行为能力本品将成为第一个有效治疗AD的M受体激动药药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药55三、NMDA受体非竞争性拮抗药•美金刚•02，03年在欧洲、美国上市，涉及机制与谷氨酸有关，可用于治疗晚期AD（与其他药

物不同）药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药56