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蚌埠市第一人民医院主讲人：葛少波时辰药理学与临床合理用药3/30/2023基本内容一、概述二、时辰药理学对药动学的影响三、时辰药理学对药效学的影响四、时辰药理学的临床合理应用3/30/20232一、概述•时辰药理学（CPh，时间药理学）：是

研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。•生物节律（biologicalrhythm）：机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括超昼夜节律、昼夜节律、周节律、年节律等形式。3/30/20233➢有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程—

药剂学相➢成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程—药动学相➢到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程—药效学相➢药理作用出现后，与其他各因素相互影响，产生临床效果的过程——药物治疗学相口服药物→药物临床效果：3/30/20234药物CPh疾病发生、发展

及转归人体生理机能药动学药效学不良反应生物节律人体的生物节律对人的一生都起着调节影响作用，表现出独特、严谨和有规律的运转变化。对人的生理功能、疾病的发生与转归、药物的治疗效应都有十分密切的关系。现代生物学和药理学研究表明，人体的激素分泌、酶的活性都呈节律性变化，机体对药物的生物利

用度、血浓度、代谢和排泄等也具有昼夜节律性的变化。3/30/202351.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律（发挥最佳疗效、避免或减少不良反应、诱导紊乱的

人体节律恢复正常）时辰药理学对临床医药的指导意义：2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制提供依据其主要研究内容:➢时辰药动学（chronopharmacokinetics）➢机体的生物节律对药物体内过程的影响➢时辰药

效学（chronopharmacodynamics）➢机体的生物节律对药物作用的影响3/30/20236药物理化性质、生物膜面积与结构胃酸分泌、胃液pH值胃肠道血流量胃肠蠕动、胃排空节律性2.1机体节律性对药物吸收的影响二、时辰药动学㈠口服给药途径影响药物吸收因素细胞膜两侧浓度差药

物脂溶性药物解离度胃酸上午10开始分泌↑晚上10点高峰饭后增加☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳早上Tmax＜晚上Tmax早上Cmax＞晚上Cmax☆水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律Tmax早Cmax早Tmax晚Cmax晚➢不同时间点或时间段给药，药物

Tmax、Cmax和AUC不同，产生的药效亦就不同。保持疗效，晚上酌情加量。7㈡其它给药途径亦存在药物吸收的时辰差异如：哌替啶6:00～10:00吸收差18:30～23:00吸收好（3.5倍）吗啡15:00吸收最差，效果最弱21:

00吸收最好，效果最好2.1机体节律性对药物吸收的影响82.2机体昼夜节律对药物分布的影响峰值---16:00峰值---8:00谷值----4:00谷值--4:00血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律血浆游离药物浓度血浆蛋白含量及生物活性血浆蛋白结合率上午高夜间低下

午高夜间低？？健康成人老年人92.2机体昼夜节律对药物分布的影响结合率>80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低，游离浓度---------白天低，夜间高102.3机体节律对药物代谢的影响肝药酶活性肝血流量

药物在肝代谢昼夜节律人肝血流量8:00时最高,14:00最低主要经肝血流量消除的水溶性药物-----血浆清除率早晨较高大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性14:00最低-----给药诱导大鼠睡眠时间最长22:00最高-----诱导大鼠睡眠时间最短人体代谢磺胺类肝

药酶活性16:00高；4:00、14:00、20:00很低人体代谢aspirin肝药酶活性6:00低，18～22:00高112.4机体节律性对药物排泄的影响昼夜节律肾血流量肾小球滤过率尿液pH值肾排泄率昼夜节律肾功能⑴肾功能昼夜节律-----影响亲水性药物肾排泄生物活动期---

-亲水性药物的肾排泄较快反映⑵尿液pH值节律性对药物排泄的影响夜间或早晨尿液pH值低---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率高白天尿pH值高---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低122.5机体节律性对反复给药时药物浓度的影响➢在设计血药浓度有昼夜

变化节律的药物给药方案时，应该考虑到给药时间差异，以提高有效性和安全性。一次性用药，机体节律影响Tmax和Cmax，连续多次用药影响Css（稳态血浓度）TmaxCmax13⚫激素类⚫抗哮喘药物⚫治疗胃肠病药⚫非甾体抗炎药⚫免疫抑制剂⚫鸦片制剂⚫治疗精神病的药物近年来时辰药动学研究

中涉及的药物⚫化疗药⚫抗生素⚫抗癌药⚫心血管系统的药物⚫强心苷类⚫抗心绞痛药⚫高血压药⚫※β受体阻断药⚫※钙通道拮抗剂⚫※有机硝酸盐⚫※ACEI14三、时辰药效学机体的生物节律药物吸收、分布、代谢及排泄的时辰差异剂型/剂量/给药途径/批号相同同一药物给药时间不同时辰药效学药效明

显不同时辰药动学15例：夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物，机体对药物的敏感性：夜间≈白天的40倍14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显；2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱青霉素皮试阳性反应率在7∶00～11∶00最低，23∶00---

--------最高降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好16➢哮喘---夜间发作黎明前加重，晚上服用氨茶碱或β-受体激动药更有利➢抗胃溃疡药H2受体阻断药----晚上服用➢原发性高血压患者----早上服用抗高血压药

➢继发性高血压患者---晚上服用抗高血压药➢NSAIDs治疗风湿性疾病----晚上用药最合适17药物毒性的昼夜节律➢药物急性毒性的昼夜节律➢§尼可刹米皮下注射小鼠LD50➢14:00给药死亡率67%，2:00给药死亡率33%➢§小

鼠注射氨茶碱LD50➢12:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%，➢24:00~4:00给药死亡率仅10%;➢药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律➢庆大霉素200mg/kg大剂量给药后，测定30天内动➢物体重

下降率，白昼给药动物体重下降率＞夜间18四、时辰药理学的临床应用4.1糖皮质激素(GCs)类药GCs分泌具有明显的昼夜节律峰值早晨7:00～8:00谷值午夜0:00长期就GC激素治疗，每日晨和隔晨给药，对垂

体促肾上腺皮质的抑制程度最轻194.2心血管系统类药物◎正常人血压明显的昼夜节律性,为双峰一谷型即清晨起床后迅速上升8～10------高峰或（9-11点）16～18------高峰，从18点起呈缓慢下降趋势次日凌晨2～3时最低（1）降血压药原发性高血压患者,特别是老年患者

,这种“日高夜低”更为显著,有明显的低谷与高峰。20如:尼群地平片1片tid→改为2片,清晨觉醒后顿服。卡托普利(开搏通)清晨一次顿服2片效果好。大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。如效果不满意,下午仍有高

峰出现,可以约下午14:00时再加服1片。降血压药应用方案21心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他时间给药的疗效约高40倍。暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强。应用方案早晨或遇有暴风雪时注射强

心苷应减少剂量,否则易出现毒性反应（2）强心苷类22（3）抗心绞痛药心绞痛发作高峰为上午6～12时应用方案:上午或早上应用心肌缺血有两个高峰主峰：上午6～12时----最为明显次峰：下午18～24时23（4）他汀类调血脂药肝内胆固醇合成具有昼夜节律性----胆固醇主要在夜

间合成应用方案：晚上给药24肾排泄率具有明显昼夜节律性，在白天，人体肾功能相对较好，尿pH值高。应用方案晨起空腹服用疗效好如：氢氯塞嗪早晨7:00服用疗效好,不良反应小呋塞米上午10:00服用,利尿作用最强4.3利尿药

25哮喘---夜间发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发作率是白天的100倍。凌晨0:00～5:00是支气管哮喘发作高峰。4.4平喘药应用方案多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。如：※β2受体激动药---特布他林晨8:00为5mg,晚20:00为10mg※沙酊胺醇缓释片---睡前

服用16mg,能获好疗效。※晨服氨茶碱疗效最佳,且毒性最低264.5解热镇痛及抗炎药环加氧酶在晚间活性较强。吲哚美辛虽然在7:00口服可得到最高血药浓度,但晨服比晚服的不良反应大2～5倍应用方案：风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间

宜酌情增量,早晨剂量宜小。27§糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----昼夜节律性早晨有一峰值(即“拂晓现象)§胰岛素的降血糖作用-----昼夜节律凌晨4:00靶组织对胰岛素最敏感§糖尿病患者的致糖因子------具有昼夜节律早晨有一峰值其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用§应用方案：

早晨(7:00)用药+增加剂量4.6降血糖药（一）胰岛素28（二）口服降糖药----磺酰脲类应用方案：为了降低午餐前高血糖：早晨(7:00)用药+增加剂量⑴糖尿病患者----“拂晓现象”⑵T2DM患者-

---午餐前(11时)高血糖29肿瘤细胞：上午10时繁殖最旺盛,22～23是第2个生长小高峰正常细胞：下午16时生长最快§应用方案：正常细胞不作快速分裂时化疗最佳化疗时间，上午或晚上------疗效最好,不良反应最小4.7抗癌药物30§

肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性如◎阿霉素18时-----毒性最小10,22时给药最佳◎甲氨蝶呤6时------毒性最大24时------毒性最小(疗效最小)◎卡铂凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存活期最长,对骨髓毒性较低,而下午14时给药死亡

率最高31◎阿糖胞苷类阿糖胞苷的毒性23:00～2:00时毒性最大11:00～14:00时最小应用方案：一般采用每天1次或每周1或2次给药方法给药时间：11:00～14:00时32§氨基糖苷类药物的毒性是白天低,夜间高应用方案：白天剂量增加,夜间剂量减少,既能

提高抗菌效果,又能降低毒性反应§青霉素皮试阳性反应率7:00～11:00最低23:00---------最高夜间皮试发生过敏性休克可能性大应用方案：白天皮试4.8抗菌药33§一般口服抗菌药应在饭前空腹服用使药物通过胃时不

致过分稀释,达峰时间快,疗效佳§半合成青霉素10:00服用血液浓度比22:00服用高2倍应用方案：10:00服用抗菌作用最强§抗结核药属于浓度依赖型杀菌药早餐前1次服用的“冲击疗法”34➢抗酸药-----如氢氧化镁、胃舒平等➢应用方案：餐后1～

3h(延缓胃排空)和临睡前服用➢H2受体拮抗药----如西咪替丁、雷尼替丁➢应用方案：早晚各1次或临睡前1次服用。➢质子泵抑制药----奥美拉唑、兰索拉唑等➢应用方案：早晨空腹服用如需第2次用药，在20时加

服一次➢胃黏膜保护药硫糖铝、胶体果胶铋等➢应用方案：需半空腹(两餐之间)服用4.9其它§人体胃酸分泌中午开始上升，20时左右急剧上升，22时达高峰（一）作用于消化系统药35§皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，19-23时

为高峰应用方案◎一般抗组胺药如苯海拉明、特非那定等，以临睡前服用疗效最佳,不良反应少◎赛庚啶----晨7:00给予,疗效可以维持15～17h;19:00给药,疗效只能维持6～8h。（二）抗组胺药36§阿司匹林早晨服用F＞较晚服F阿司匹林早晨服用较晚间服用更有助于预防心脑血管事件发生§新近研究发现

：早晨服用前列环素(PGI2)效果较好,夜间服较差。（三）抗血小板聚积药37§铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才易吸收,故宜在饭后30～60min胃酸分泌最活跃的时候服用。§研究证明，铁盐在下午19:00时口服比上午7:00

口服吸收率可增加1倍应用方案:晚饭后半小时一次口服0.3g为宜。（四）铁剂38§试验证明，14:00滴眼药,眼睛的吸收量大，治疗效果最好，进入血液循环的量最小，全身不良反应也相对减小。应用方案：在控制眼压稳定时，可采用每日滴眼1次治疗法代替以往每日滴眼2次（五）滴眼药的给药时

间39时辰药理学与最佳给药时间早晨或上午糖皮质激素抗高血压药抗心绞痛抗抑郁药利尿药抗肿瘤药降糖药晚上平喘药他汀类降脂药麻醉性镇痛药（吗啡）免疫增强剂（副作用少）铁剂轻泻剂（8-10h见效）催眠药抗组胺药（赛庚啶例外）空腹或饭前降糖药消化系统药物抗菌药饭后刺激性药物如非

甾体类抗炎药餐后服用可使生物利用度增加的药物（VitB12、苯妥英钠、氢氯噻嗪、螺内酯等）40总结生物周期性如同神经、循环、内分泌系统一样，对机体有着客观的、广泛的影响。生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评定，机制的阐明，特别是合理应用方面(提高

疗效却降低毒性)有重大意义。应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同样重要的因素。3/30/202341感谢各位老师批评指导！42