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药理学课件第二章药物代谢动力学内容提要第一节药物分子的跨膜转运滤过简单扩散载体转运第二节药物的体内过程吸收分布代谢排泄第三节房室模型第四节药物消除动力学一级消除动力学零级消除动力学第五节体内药物的药量-时间关系一次给药的药-时曲线下面积多次给药的稳态血浆浓度第六节药物代谢动力学重要参数

半衰期清除率表观分布容积生物利用度第七节药物剂量的设计和优化维持量负荷量3/29/2023•药理学教学基本要求掌握：膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的

特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）

、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄

的概念和排泄的主要途径。3/29/2023•药理学Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Meta

bolism)排泄(Excretion)3/29/2023•药理学DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTiss

uesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokinetics

PharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination3/29/2023•药理学第一节第二章DrugTransport药物分子的跨膜转运3/29/2023•药理学一、药

物通过细胞膜的方式简单扩散载体转运−主动转运−易化扩散滤过3/29/2023•药理学简单扩散滤过载体转运−主动转运−易化扩散3/29/2023•药理学1．简单扩散(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类

脂相而通过特点：转运速度与脂溶度（lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关3/29/2023•药理学酸性药(Acidicdrug):HAH++A−碱性药(Basicdr

ug):BH+H++B(分子型)离子障（iontrapping）分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+3/29/2023•药理学Ka=[H+][A−][HA]pKa=pH-log[A−][HA]

[A−][HA]10pH-pKa=酸性药：碱性药：pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pH3/29/2023•药理学A−+H+HAHAH++A−[A−][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸钠

(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2=105[A−][HA]10pH-pKa==104-2=102总量100001总量1013/29/2023•药理学某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问题3/29/2023•药理学肠黏膜上

皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=10−10m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。2.滤过（Filtration）3/29/2023•药理学毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过

3/29/2023•药理学3．主动转运(Activetransport)逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性需依赖细胞膜内特异性载体转运5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：3/29/2023•药理学4．易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddi

ffusion）需特异性载体Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能3/29/2023•药理学药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二节3/29/2023•药

理学从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位⚫停留时间长，经绒毛吸收面积大⚫毛细血管壁孔道大，血流丰富⚫pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠1．吸收(Absorption)3/29/2023•药理学胃肠道各部位吸收面积(m2)⚫口腔0.5-l.0⚫直肠0.02⚫

胃0.1-0.2⚫小肠100⚫大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=面积通透系数厚度3/29/2023•药理学首过消除(Firstpasseliminaiton)代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔

静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物3/29/2023•药理学（2）肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤吸收快而全3/29/2023•药理学（3）呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）

直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡表面积100-200m2血流量大(肺毛细血管面积80m2)（4）经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。3/29/2023•药理学药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2．分布(Distribu

tion)FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood3/29/2023•药理学脂溶度局部pH和药物离解

度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合Factorsmodulatingdrugdistribution3/29/2023•药理学血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)R

eversibleequilibriumSaturableDP:Non-permeableNonspecific&competitive[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPKDPlasmaproteins◼Albumin:We

akacids◼alpha-acidglycoprotein:WeakbasesEffectsofplasmaproteinbinding◼Freefraction:active,excreted,metabolized◼themorebinding,thelessactiv

edrug◼themorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“longerhalf-life”3/29/2023•药理学DrugA:1000molecules99.9%bound1moleculesfree100-foldincrea

seinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction.EffectiveTOXIC+DrugBwith94%bound90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionof

plasmaproteinbinding3/29/2023•药理学血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成3/29/2023•药理学胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运

方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。胎盘屏障（Placentalbarrier）3/29/2023•药理学3.代谢（生物转化)Metabolism,Biotransformation代谢部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾3/29/2023•药理学PhaseI药物结合药物

无活性活性或药物亲脂亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合代谢步骤和方式3/29/2023•药

理学药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6

细胞色素P450单氧化酶系3/29/2023•药理学⚫药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等自身耐受性(引起耐药)交叉耐受性(同一药物代谢酶的底物)⚫药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑

制。药物代谢酶的活性可被诱导或抑制无诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导氯苯唑胺(骨松药)浓度（µg/g组织）时间（小时）大鼠，注射诱导剂2次/日4日3/29/2023•药理学排泄途径：肾脏(主要)消化道肺皮

肤唾液乳汁等4.排泄（Excretion)FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/min

Urine1ml/min药物经肾脏排泄的方式3/29/2023•药理学LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄3/29/2023•药理

学体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration第二章第三节3/29/2023•药理学一、单次给药0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax单次

静脉注射单次口服3/29/2023•药理学hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内总量达峰

时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs3/29/2023•药理学二、多次给药Constantrepeatedadministrationofdrugs稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)多次给药旨在稳

态血药浓度达有效浓度范围:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life3/29/2023•药理学药物在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%97%3/29/2023•药理学药物消除动力学EliminationKine

tics第二章第四节3/29/2023•药理学体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics)n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroorder

eliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常数(Rateconstantforelimination)血浆药物浓度时间零级一级零级一级3/29/2023•药理学低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级混合速率动力学3/29/2

023•药理学药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics第二章第五节3/29/2023•药理学血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k一级消除动力学

:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不

变半衰期随浓度而变3/29/2023•药理学单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=D/AUC二、消除率（Clea

rance，CL）3/29/2023•药理学体内药物总量和血浆药物浓度之比Vd＝D／C三、表观分布容积（Volumeofdistribution）设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理

空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数3/29/2023•药理学DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophyll

ine）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆3L细胞间液12L细胞内液27L体液总量、组成和药物Vd的关系AcidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs碱性药物因在

组织内蓄积而致高Vd值部分常用药物的Vd总体液：42L3/29/2023•药理学⚫推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织⚫计算用药剂量：Vd=D/CVd的临床应用意义3/

29/2023•药理学药物到达全身血循环内的相对量和速度2.吸收速度：比较Tmax⚫绝对生物利用度：F=100%AUC血管外AUC静注不同制剂AUC比较F=(AUC受试制剂AUC标准制剂)×100%四、生物利用度（Bioavailability）1.吸收相对量⚫相对生物利用度：3/29/2

023•药理学同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公司产品B制药公司生产的两批产品3/29/2023•药理学药物剂量的设计和优化DosagedesignandOptimization第二章第六节3/29/2023•药理学一、靶浓度（targetc

oncentration）安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。靶浓度DrugsTargetconc.Toxicconc.Acetaminophen15mg/

L>300mg/LChloroquine20ng/mL250ng/mLDigoxin1ng/mL>2ng/mLImipramine200ng/mL>1mg/LLidocaine3mg/L>6mg/LNortriptyline100ng/mL>500ng/mLPhenobarbital15

mg/L>30mg/LPhenytoin10mg/L>20mg/L3/29/2023•药理学1.选择靶浓度（TC）；2.参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预估病人的Vd和CL；3.根据TC,Vd,CLTC计算并给予负荷量或维持量；4.观察病人效应并监测血药浓度；5.根

据测得浓度修正Vd和CL；6.重复步骤3–5调整剂量以达到和维持TC。根据靶浓度确定药物剂量的步骤3/29/2023•药理学二、维持量（Maintenancedose）临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围

。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:给药速度：单位间隔时间的给药量。FCCL给药速度SS=给药速度3/29/2023•药理学某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药问题其它方法缩短给药间隔时间加大剂量3/29/

2023•药理学TimePlasmaDrugConcentrationMTCMEC加大剂量3/29/2023•药理学TimePlasmaDrugConcentrationMTCMEC缩短给药间隔时

间3/29/2023•药理学TimeTimeLogConcentration三、负荷量（Loadingdose）3/29/2023•药理学END