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药剂学课件注射剂与滴眼剂分析第一节、概述一、注射剂的含义与特点1、概念：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。2、特点优点：药效迅速、作用可靠适用于不宜口

服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局部定位作用缺点：▪使用不方便、注射疼痛▪易交叉污染、安全性差▪制备过程复杂、质量要求高、成本高二、注射剂的分类与给药途径按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂混悬型：只供肌注，不得静脉、椎管乳

浊型：静脉营养乳剂固体粉末型：粉针剂（二）给药途径静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10ml.肌肉注射：剂

量1~5ml，刺激性太大的药物不宜使用。皮下注射：水溶液为主，剂量1~2ml。皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。三、注射剂的质量

要求无菌无热原澄明度安全性渗透压pH稳定性其它第二节热原❑热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。❑含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就

使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。一、热原的组成和性质（一）热原的组成❑热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之

间。❑内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。❑脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多

糖中有68%～69%的糖，12～13%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分。❑热原的分子量一般为10105左右。（二）热原的性质(1)耐热性热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃

3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。❑(2)滤过性热原体积小，约在1～5nm之间，故一般滤器均可通过。但活性炭可以吸附热原；❑(3)水溶性热原能溶于水；❑(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾

滴带入蒸馏水；❑(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。二、污染热原的途径❑(1)从溶剂中带入这是注射剂出现热原的主要原因。❑(2)从原料中带入❑(3)

从容器、用具、管道和装置等带入❑(4)制备过程中的污染❑(5)从输液器带入三、热原的除去方法❑(1)高温法250℃加热30分钟以上❑(2)酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；❑(3)吸附法活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤

脱色作用。常用量为0.1%～0.5%。(4)离子交换法❑(5)凝胶滤过法分子筛❑(6)反渗透法、超滤法❑生产过程避免微生物的污染、繁殖四、检查热原的方法❑热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用家兔作试

验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。❑鲎试验法：体外热原试验法。利用鲎(Limuspolyphemus)的变形细胞溶解物(amebecytelysate)与内毒素之间的凝集反应。灵敏度高。•鲎试验法鲎试剂一般～供

试品一般～水浴中培育分钟观察结果•第三节、注射剂的溶剂、附加剂注射剂的溶剂包括：注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。（一）注射用水原水→纯化水→注射剂用水→灭菌注射用水纯化水用原水经蒸馏法、离子交换

法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的

稀释剂。注射用水的质量要求注射用水的质量要求在《中国药典》2000年版中有严格规定。❑一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。❑pH为5.0~7.0,氨含

量不超过0.00002%.❑通过热原检查。❑制备后12h内使用。•（二）注射用油芝麻油、大豆油、茶油避光密闭贮存质检：无异臭、无酸败、色泽、澄明、碘值、酸值、皂化值❑碘值:说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。❑皂化值:表示油中

游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。❑酸值:说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。❑考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。注射用油的精制方法1.中和游

离脂肪酸2.油皂分离3.脱色与除臭4.灭菌三、其他注射用溶剂(1)乙醇❑本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。❑采用乙醇

为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。❑可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。(2)甘油❑本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。

❑毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为5～6g/kg。❑常用浓度一般为1～50%。其他注射用溶剂•(3)丙二醇❑即1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解

多种挥发油。❑在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。❑可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。❑毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮

下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为5～8g/kg。❑常用浓度为1%～50%。•(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)❑本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。❑毒性：对小白鼠腹腔注射L

D50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。❑常用浓度0.01%。•二、注射剂的附加剂❑为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。❑附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性（2）增加主药的溶解度（3）

抑制微生物生长（4）减轻疼痛或对组织的刺激性。（一）渗透压调节剂等渗溶液（isoosmoticsolution）：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念等张溶液（isototlicsolution）：与血浆的

渗透压、红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念1.物理化学概念2.=血浆的渗透压3.可能会溶血1.生物学概念2.=红细胞膜张力3.不会溶血低渗注射液---红细胞胀破---溶血高渗---萎缩---缓慢注射脊髓腔内注射---必须等渗2.调节等渗的计算方法

（1）渗透压摩尔浓度法理想的毫渗透压摩尔浓度（mOsm）=毫摩尔浓度·溶质的质点数目1mmol，NaCl=2mOsm1，CaCl2=31，葡萄糖=1渗透压的计算血浆（人体液）渗透压=298mOsm等渗：=血浆的渗透压例题：配

1000ml（1L）等渗NaCl注射液，需NaCl多少克？(1mmolNaCl=2mOsm)2(X÷58.5)1000=298X9g（0.9%）(2)冰点降低数据法:血浆的冰点=−0.52°C溶液的冰点=−0.52°C，与血浆等渗

W：配制100毫升等渗溶液需加等渗调节剂的克数a：未经调节的药物溶液冰点降低值b：1%等渗调节剂的冰点降低值W=0.52-ab(2)冰点降低数据法:例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？（血浆，冰点=−0.52°C，1%NaCl，冰点=−0.58°C2%盐酸普鲁

卡因，冰点=−0.244°C）W=（0.52−a）/b=（0.52−0.244）/0.58=0.478g(3)氯化钠等渗当量法:1g药物呈等渗效应的NaCl量（1g药物=XgNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）X=0.009V–EWE为药物的NaCl等渗当量W

为药物的克数(3)氯化钠等渗当量法:例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）X=0.009V-EW=0.009•100−0.18（100•2

%）=0.9−0.36=0.54g3、等张浓度的测定等渗溶液、等张溶液:0.9%NaCl，等渗、等张红细胞膜对某些药物不是理想的半透膜（盐酸普鲁卡因、甘油、、、）甘油→红细胞→水→红细胞→溶血0.36~0.45%NaCl溶液也会出现溶血现象两种溶

液的溶血现象相同-----渗透压相同•（二）pH值调节剂正常人体血液pH值为：7.35-7.45大剂量的静脉注射pH值应接近正常人体血液pH值肌肉及皮下和小剂量的静脉注射pH值为：4–9锥管注射pH值应接近7.

4常用的pH值调节剂：枸橼酸，枸橼酸钠，乳酸，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，碳酸氢钠，碳酸钠等（三）增溶剂、湿润剂或乳化剂增溶剂、湿润剂或乳化剂：附加剂浓度范围(%)❑聚氧乙烯蓖麻油1～65❑聚山梨酯200.01❑聚山梨酯400.05❑聚山梨酯80(吐温80)0.04～4.0❑聚维酮0.2~1.0❑

聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5❑卵磷脂0.5～2.0❑脱氧胆酸钠0.21❑普郎尼克F-680.2（四）抗氧剂、金属螯合剂与惰性气体螯合剂：用量❑EDTA2Na0.01～0.05抗氧剂：用量❑亚硫酸钠

0.1～0.2❑亚硫酸氢钠0.1～0.2❑焦亚硫酸钠0.1～0.2❑硫代硫酸钠0.1（五）抑菌剂抑菌剂：用量%❑苯甲醇1～2❑对羟基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015❑苯酚0.25～0.5❑三氯叔丁醇0.25～0.5❑硫柳汞0.001～0.01（六）其它附加剂1.

局部止痛剂2.助悬剂3.延效剂第四节注射剂的制备一、注射剂车间的生产工艺与管理《GMP，药品质量生产管理规范》科学化、规范化、符合生产需要（一）液体安瓿剂的生产工艺流程注射剂生产车间的划分：一般生产区：无洁净度要

求控制区：洁净度为10万级或大于10万级洁净区：洁净度为100级或1万级❑控制区要求温度18～28℃，相对湿度50%～65%。❑洁净区要求温度18～24℃，相对湿度45%～65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超过8

0分贝。注射剂生产环境的要求（1）温度和湿度（2）压力差（3）照度（4）新鲜空气量（三）注射剂的生产管理洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000

003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—151.洁净室的管理各种药品生产环境的空气洁净度要求药品种类洁净级别可灭菌小容量注射剂(<50ml)浓配、初滤：100000级稀配、精滤、灌封：10000级可灭菌小容

量注射剂(>50ml)浓配：100000级稀配、滤过非密闭系统：10000级密闭系统：100000级灌封：局部100级非最终灭菌的无菌药品及生物制品配液不需除菌滤过：局部100级需除菌滤过：局部10000级灌封、分装、冻干、压塞：局部100级轧盖：10000级•2.操作人员的

净化（自学）3.生产管理（自学）P110-111二、注射剂的容器、处理方法1.容器的种类、式样玻璃、塑料有颈安瓿、粉末安瓿，容积通常为1、2、5、10、20ml等无色、棕色易折安瓿2.安瓿的质量要求与注射剂的稳定性高温灭菌、长期贮存碱性药物（磺胺嘧啶）---侵蚀玻璃---

小白点、脱片、混浊耐热性差---爆裂清洁度差---澄明度不合格安瓿的质量要求（1）无色、透明（2）膨胀系数低（3）物理强度高（4）化学稳定性高（5）熔点低（6）无气泡、麻点、3.安瓿的检查❑物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求

及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。❑化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。❑装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。

（二）安瓿的处理方法灌水、蒸煮、洗涤、干燥、灭菌洗涤方法：（1）甩水洗涤法：三次，5ml（2）加压喷射气水洗涤法（质量高）气---水---气---水---气（4-8次），大安瓿最后一遍：滤过的注射用水（二）安瓿的洗涤洗涤方法：（3）超声洗涤（4）洁净空气吹洗法（5）密封安瓿2.安瓿的干

燥、灭菌干燥：120-140°C灭菌：180°C干热灭菌90分钟（无菌操作、低温灭菌的安瓿）远红外隧道式干热灭菌：250-350°C24小时内使用三、注射剂的配制（一）原料的质量要求、投料计算符合药典：注射原料标准小样试制投料：两人核对结晶水，含量下降，（

二）配制用具的选择、处理❑大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。❑可用不锈钢配液缸，搪瓷桶等容器。❑调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。❑临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后

备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。（三）配制方法❑稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度，原料质量好的可用此法。❑浓配法：全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可

冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。❑配制所用注射用水其贮存时间不得超过12小时。四、注射剂的滤过（一）滤器的种类、选择垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜器、板框压滤器、、、a.垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的

pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。b.沙滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500~30

0ml/min）c.板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。•微孔滤膜❑微孔滤膜：醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。❑①微

孔滤膜的性能测定：测定孔径大小，孔径分布、流速等。❑气泡点测试法：每种滤膜都有特定的气泡点，它是滤膜孔隙度额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。在未达此压力以前，滤孔仍滞留着液体，当压力不断增加达到克服滤膜上较大孔中液体的表面张力时

，则滤液就从孔中排出，使气泡出来，这个压力值就是气泡点。通过实验测定气泡点，可以算出薄膜孔径的大小。•微孔滤膜❑流速的测定：常在一定压力下，以一定面积的滤膜滤过一定体积的水求得。❑此外对于用于除菌滤过的滤膜，还应测定其截留细菌的能力。•微

孔滤膜❑②微孔滤膜的物理化学性质：❑纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125℃以下在空气中是稳定的，在125℃以上就逐渐分解，故在121℃热压灭菌，滤膜不受影响。❑聚四氟乙烯膜在260℃的高温，也不受影响。❑纤维素酯滤膜适用于药物的水溶液、稀酸和

稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适用于强酸和强碱。❑聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。（二）注射液的滤过1、滤过装置（1）高位静压滤过：质量好、慢（2）减压滤过（3）加压滤过（二）注射液的滤过

（2）减压滤过设备简单压力不稳，滤层松动，影响质量3）加压滤过设备复杂压力稳，质量好，产量高正压---无菌滤过五、注射液的灌封1、灌注药液剂量准确、药液不粘瓶增加装量：药典2ml---2.15ml试灌2、封口100级，

灌立即封---减少污染直立旋转拉丝式封口不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡五、注射液的灌封3通气问题N2CO2：不适合碱性药物，易爆通气------灌药------通气4、注射液生产联动化洁净度高，减少污染六、注射液的灭菌、检漏（一）注射剂的灭菌主要为：湿热灭菌法灭菌效果------药

物稳定性F0〉8批号、色泽、品种不同，不能一起灭菌配制---灭菌〈12h六、注射液的灭菌、检漏（二）检漏污染、泄漏抽真空---颜料溶液七、注射液的质量检查（一）澄明度白点、纤维、玻璃屑（二）热原1、家兔法：与人一致对热原的反应2、鲎试验法：变形细胞溶解物+内毒素---凝聚反应操作简单、灵敏度高

（10倍）特殊药物（放射性、肿瘤抑制剂）七、注射液的质量检查（三）无菌检查（四）降压物质的检查:以猫为实验动物。（五）其它检查八、注射液的印字、包装九、注射剂的举例八、注射剂的举例(一)盐酸普鲁卡因注射液(pro

cainehydrochlorideinjection)处方盐酸普鲁卡因5.0g20.0g氯化钠8.0g4.0g0.1mol/L盐酸适量适量注射用水加到1000ml1000ml•制法取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mo

l/L的盐酸溶液调节pH，再加水至足量，搅匀，过滤分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气100℃30分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(100℃45分钟)。作用与用途本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。•第五节输液剂一、概述定义

：静脉滴注输入体内的大剂量注射剂，50ml。用量、给药方式，不同质量要求、生产工艺，不同一、概述（一）输液的种类1、电解质输液剂2、营养输液剂3、胶体输液剂一、概述（二）输液的质量要求1、无菌2、无热原3、澄明度4、等渗、偏高渗5、不加抑菌剂二、输液的生产工艺（一）

输液剂生产工艺流程配液----滤过----灌封----灭菌----质检----包装（二）输液剂包装材料的质量要求与处理玻璃瓶---透明硬质中性玻璃塑料袋---重量轻、不易破损水洗：酸洗：旧瓶子碱洗：新橡胶塞---质量要求、清洁处理质量要求：混浊、白点、与药液反应、、、水→碱→水

→酸→水洗→灭菌隔离膜---质量要求、清洁处理涤纶膜特点：乙醇浸泡→水洗（三）输液的配制与安瓿剂相似浓配法、加活性碳、不锈钢夹层锅（四）输液的滤过与安瓿剂相似加压滤过（五）输液的灌封药液灌注、加膜、盖橡胶塞

、轧铝盖（六）输液的灭菌与安瓿剂相似配制---灭菌（4h）F08分钟，12’防爆炸：（七）输液的质量检查1、澄明度、微粒目检、微孔滤膜滤过法2、热原、无菌（八）输液的包装标签装紧三、输液存在的问题、解决方法（一）染菌减少生产过程中的污染（二）热原反应使用过程、生产过程三、输液存

在的问题、解决方法（三）澄明度、微粒问题1、工艺操作层流净化空气、微孔薄膜滤过、自动化2、橡胶塞、输液容器质量涤纶薄膜3、原、辅料：注射用又称粉针：用前用灭菌注射用水溶解。适用于在水溶液中不稳定的，特别是对湿热敏感的药物。第六节、注射用无菌粉末二、注射用冷冻干燥

制品冷冻干燥优点：避免药品高热分解产品质地疏松，加水迅速溶解含水量低，在真空中进行，不易氧化，有利于长期储存产品剂量准确，外观优良，污染机会少缺点：不能有效控制晶型，设备成本高第七节、眼用制剂滴眼剂(Eye-drop)

为直接用于眼部的外用液体制剂。以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂，临用时制成水溶液。滴眼剂的质量要求：1.pH值正常眼可耐受的pH为5.0～9.0。pH6～8时无不舒适感觉，小于5.0和大于11.4有明显的感觉。2.渗透压眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%～

1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。3.无菌4.澄明度滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，含15m以下的颗粒不得少于90%，50m的颗粒不得超过10%。不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。5

.粘度滴眼剂的粘度增大可使药物停留时间延长同时粘度增加后减少刺激作用，也能增加疗效。合适的粘度在4.0～5.0cPas之间。6.稳定性眼用溶液类似注射剂，也要注意稳定性问题，很多眼用药物是不稳定的，例如毒扁豆碱(二)影响吸收的因素1.药物

从眼睑缝隙的损失2.药物外周血管消除3.pH4.表面张力5.粘度•滴眼剂的处方设计与附加剂选用(一)pH值的调整•(二)渗透压的调整•(三)无菌度的保持•(四)粘度的调整•(五)稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加•