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药剂科学术幻灯2023/3/29药剂科学术幻灯⚫GLP-1与2型糖尿病⚫利拉鲁肽的研发和优势⚫肠促胰素类药物的比较⚫利拉鲁肽的储存和使用•主要内容药剂科学术幻灯•↑葡萄糖•-细胞数量减少•-细胞肥大•胰岛素缺乏•高胰高糖素血症•–•+•↓葡萄糖

•摄取•↑肝葡萄糖•输出•+•-细胞功能失调•-细胞功能失调•UngerRH.Metabolism.1974;23:581.2型糖尿病患者胰岛功能失调药剂科学术幻灯既往各种治疗2型糖尿病的药物•葡萄糖吸收•肝糖

过度生成•β细胞功能失调•胰岛素抵抗•DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303.•BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed

.2003:1427–1483.•胰腺•↓葡萄糖•肌肉和脂肪组织•肝脏•二甲双胍•噻唑烷二酮类•二甲双胍•磺脲类•格列奈类•噻唑烷二酮类•糖苷酶抑制剂•胃肠道•二甲双胍•胰岛素•胰岛素•胰岛素药剂科学术幻灯•6.2%–正常值上限•HbA1c中位数(%)

•常规治疗*•时间(年)•罗格列酮•8•6•7.5•7•6.5现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化•UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(2

3):2427–43•*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍•†美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704药剂科学术幻灯以往的治疗增加体重和低血糖风

险•体重（kg）•低血糖发生率**（%）•罗格列酮二甲双胍格列本脲•p<0.05格列本脲vs.罗格列酮•患者报道的低血糖•随机化时间（年）•常规治疗（n＝411）；最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍•胰岛素

•格列本脲•二甲双胍•12年中体重增加最高达8kg药剂科学术幻灯胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素⚫一种由31个氨基酸组成的肽链1⚫由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1⚫由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接

神经刺激)2⚫肠促胰素家族成员⚫肠促胰素是天然血糖调节肽⚫GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素2•1.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker&Nauck.Lancet2006;368:169

6–1705药剂科学术幻灯•胰腺•胃•心脏•大脑•肝•AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57•肠•心血管保护功能•饱腹感•学习能力和保护神经系统(动物实

验)•胃排空•葡萄糖生成•葡萄糖依赖性胰岛素分泌•胰岛素合成•葡萄糖依赖性胰高糖素•分泌•βGLP-1具有多种重要生理作用•β•β•α•α•GLP-1•L细胞分泌GLP-1•→被DPP-4分解药剂科学术幻灯GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性•

安慰剂(PBO)•人GLP-1•Naucketal.Diabetologia1993;36:741–4•300•200•100•0•胰岛素(pmol/L)•时间(分)•-30•0•60•120•180•240•*•*•*•*•*•*•*•*•输注•胰高糖素(pmol/L)

•-30•0•60•120•180•240•20•10•0•时间(分)•*•*•*•*•输注•血糖(mmol/L)•15•10•5•0•-30•0•60•120•180•240•*•*•*•*•*•*•*•时间(分)•输注•270•180•90•0•血糖(mg/dL)•Mean(SE

);n=10;*p<0.05;type2diabetespatients(n=10)药剂科学术幻灯•时间(分)•胰岛素反应（胰岛素，mU/L）•nmol/L•0.6•0.5•0.4•0.3•0.2•0.1•0•80•60•40•2

0•0•180•60•120•02型糖尿病患者肠促胰素效应降低•对照组(n=8)•2型糖尿病患者(n=14)•时间(分)•胰岛素反应（胰岛素，mU/L）•nmol/L•0.6•0.5•0.4•0.3•0.2•

0.1•0•80•60•40•20•0•180•60•120•0•口服葡萄糖•静脉注射葡萄糖•肠促胰素效应•2型糖尿病患者肠促胰素效应降低•AdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia.19

86;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.药剂科学术幻灯药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用•生理水平GLP-11(15mM高糖钳夹)•药理水平GLP-12(15mM高糖钳夹)•0•

0•30•60•90•120•时间(分)•1000•2000•3000•4000•5000•6000•胰岛素(pmol/L)•GLP-1输注时间•(0.5pmol/kg/min)•0•1000•2000•300

0•4000•0•30•60•90•120•时间(分)•胰岛素(pmol/L)•5000•6000•GLP-1输注时间•(1.0pmol/kg/min)•血浆GLP-1:46pM•健康人•血浆GLP-1:41pM•2型糖尿病患者•Vilsbølletal.Diabetolo

gia2002;45:1111–9.9Højbergetal.Diabetologia200810•由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1药剂科学术幻灯⚫GLP-1与2型糖尿病⚫利拉鲁肽的研发和优势⚫肠促胰素类药物的比较⚫利拉

鲁肽的储存和使用•主要内容药剂科学术幻灯•2型糖尿病患者(n=6)•正常人(n=6)•静脉推注GLP-1(15nmol/L)•IntactGLP-1(pmol/L)•时间(分钟)•–5•5•15•35

•45•0•500•1000•25•被DPP-4降解失活•7•37•9•Lys•His•Ala•Thr•Thr•Ser•Phe•Glu•Gly•Asp•Val•Ser•Ser•Tyr•Leu•Glu•Gly•Ala•Ala•Gln•Lys•

Phe•Glu•Ile•Ala•Trp•Leu•Gly•Val•Gly•Arg•酶切•高清除率(4–9L/min)•T½=1.5–2.1分钟(IVbolus2.5–25.0nmol/L)•AdaptedfromBjerreKn

udsen.JMedChem2004;47:4128–34;Vilsbøll.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–4人GLP-1半衰期短，临床应用受限药剂科学术幻灯在多个位点酰化GLP-1可实现一天一次注射类似物酰化位点取代物药

性(pM)半衰期(小时),猪GLP-1(7-37)55±191.2K18R26,34-GLP-1K18γ-Glu-C1635.2±6.2-K23R26,34-GLP-1K23γ-Glu-C1630.1±3.320±2R34-GLP-1liraglutideK26γ-G

lu-C1661.0±7.114±2K27R26,34-GLP-1K27γ-Glu-C1636.3±0.3-R26-GLP-1K34γ-Glu-C16121±2613K36R26,34-GLP-1K36γ-Glu-C1636.4±2.

112±1K38R26,34-GLP-1K38γ-Glu-C1653.0±2.83•BjerreKnudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9药剂科学术幻灯利拉鲁肽同型物的半衰期与脂肪酸侧链长度有关•Madsenetal.JMedChem

2007;50(24):6126–32•C11脂肪酸•C16脂肪酸(利拉鲁肽)•C12脂肪酸•C18脂肪酸•0•12•24•36•48•60•72•10•100•1000•10000•时间(小时)•血药浓度(pM)药剂科学术幻灯利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物•Knudsenetal

.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94•天然人GLP-1•被DPP-4降解•利拉鲁肽•C-16棕榈酰脂肪酸•与人GLP-1氨基酸同源性高达97%；•通过酰化与白

蛋白结合；七聚物构型•皮下吸收缓慢•不易被DPP-4降解•半衰期达13小时药剂科学术幻灯利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟•血液中的单体与白蛋白结合•避免被肾脏快速清除•肽链•脂肪酸•药物制剂和皮下组织中的七聚体•Steensgaardetal.Diabetes2008;57(suppl

.1):A164(abstract552-P)•其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构药剂科学术幻灯利拉鲁肽可达到稳定的高药理学浓度•Agersøetal.Diabetologia2002;45:195–202•单变量模式：给药3次后达到稳

态•血浆利拉鲁肽(pmol/L)•时间(天)•2•12•6•8•10•4•6000•4000•2000•8000•9•11•7•3•1•5•13•30个基准点制成的曲线模型药剂科学术幻灯每日一次利拉鲁肽可24h控制血糖•安慰剂•利拉鲁肽(6µg/kg每日一次，皮下注

射)•血糖(mmol/L)•注射(08:00)•注射后时间(h)•血糖(mg/dL)•0•0•4•8•12•16•20•24•6•8•10•12•14•100•180•220•260•140•Degnetal.Diabetes2004;53:1187–

94药剂科学术幻灯利拉鲁肽药代动力学特点•类似于天然GLP-1的代谢方式，代谢过程缓慢•DPP-4切断自N端的Ala8－Glu9间位点•中性肽链内切酶（NEP）将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物•体内代谢完全•仅6％和5％的代谢产物经尿

液和粪便排出•泌尿系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽•Malm-ErjefaltM.Drugmetabolismanddisposition2010;38(1944-53).药剂科学术幻灯•肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽

药代动力学•1.JacobsenLetal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A137•2.FlintAetal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A145•7000•5000•400

0•3000•6000•2000•0•0•10•20•30•40•50•60•70•1000•注射后时间(小时)•10000•8000•6000•4000•2000•0•0•10•20•30•40•50•60•70•注射后时间(

小时)•终末期•利拉鲁肽浓度(pmol/L)•正常•轻度•中度•重度•肾组•肾脏受损1•正常•轻度•中度•重度•肝脏组•肝脏受损2•肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加药剂科学术幻灯•Earlyuseofliraglutide利拉

鲁肽3期临床试验涵盖了T2DM治疗的各个阶段•饮食/运动•开始一种口服药•增加第二种口服药•增加第三种口服药•或开始胰岛素•Liraglutide•monotherapyvs.SU•LEAD-3•Liraglutide+metvs.•SU+met•LEAD-2•Liragl

utide+SUvs.•TZD+SU•LEAD-1•Liraglutide+met+TZD•vs.met+TZD•LEAD-4•Liraglutide+met+SU•vs.glargine+met+SU•LEAD-5•Liraglutide

+metand/orSU•vs.exenatide+metand/orSU•LEAD-6•Liraglutide+met•vs.sitagliptin+met•Liravs.DPP-4i•Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1

);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.Diabete

sCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;

374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010:375;1447–56(Liravs.DPP-4i);1796study,NovoNordisk,dataonfile•LEAD,Liragl

utideEffectandActioninDiabetes;TZD,thiazolidinedione;met,metformin•Liraglutide+met•vs.SU+met•1796(China)药剂科学术幻灯与对照

药物相比，利拉鲁肽可降低HbA1c1.2~1.6%•LEAD-1•联合SU•LEAD-2联合MET•LEAD-4•联合MET+TZD•LEAD-5•联合MET+SU•LEAD-3•单药治疗•*•***•***•***•*•HbA1c下降(%)•ChangeinHbA1cforovera

llpopulation(LEAD-4,-5,-6,LiravsSita);add-ontodietandexercisefailure(LEAD-3);oradd-ontopreviousOADmonotherapy(LEAD-2,-1)

.*p<0.01,***p<0.0001vs.activecomparator.Datafromcoretrials••LEAD-6•联合MET±SU•***•Liravs.sita•联合MET•***•***•Liraglutide1.8mg•Liraglutide1

.2mg•Glimepiride•Rosiglitazone•Glargine•Placebo•Exenatide•Sitagliptin•8.3•8.2•8.6•8.5•8.4•8.5•8.5•8.4•8.4•8.

3•8.4•8.4•8.4•8.3•8.2•8.1•8.4•8.4•8.5•8.3•8.4•8.3•基线HbA1c(%)•LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1

);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare

2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;37

5:1447–56(liravs.sita)•***•***药剂科学术幻灯利拉鲁肽较磺脲类药物低血糖风险低•利拉鲁肽低血糖风险低，主要归因于葡萄糖浓度依赖的机制•利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲(p<0.0001)•HbA1C数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加•

Goughetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A208(764-P)•低血糖事件/患者年•26周HbA1c(LOCF)•6•5•4•3•2•1•0•6•6.5•7•7.5•8•磺脲类(格列美脲)

•利拉鲁肽1.2mg•利拉鲁肽1.8mg药剂科学术幻灯LEAD研究荟萃分析:仅利拉鲁肽可改善β细胞功能的两个指标•*p<0.0001和**p<0.05vs.利拉鲁肽1.8mg;†p<0.0001和††p<0.001vs.利拉鲁肽1.2mg•BID,每日两次;HOMA-B,β-

细胞功能评价稳态模型；OD,每日一次;P/IR,胰岛素原：胰岛素比值:β-细胞压力测定•Matthewsetal.Diabetes2010;59(Suppl1):A401(1513-P)•早期使用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病的β细胞功

能••✓•✓•✓•✓•✓•✓••••••治疗•利拉鲁肽•利拉鲁肽•罗格列酮•格列美脲•艾塞那肽•安慰剂药剂科学术幻灯与对照药物相比，利拉鲁肽可降低体重达3.4kg•LEAD-1•联合SU•LEAD-2联合MET•LEAD-4•联合MET+T

ZD•LEAD-5•联合MET+SU•LEAD-3•单药治疗•*•***•***•***•***•***•***•体重的变化(kg)•LEAD-6•联合MET±SU•***•Liravs.Sita•联合MET

•***•***•***•***•*p<0.01,***p≤0.0001vs.activecomparator;†p≤0.01,†††p≤0.0001vs.placebo.[Activecomparatorsvs.placebonotshown].Datafromcoretrials••†•†•†

††•Liraglutide1.8mg•Liraglutide1.2mg•Glimepiride•Rosiglitazone•Glargine•Placebo•Exenatide•Sitagliptin•LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabete

s.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet

2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia200

9;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)药剂科学术幻灯利拉鲁肽降低收缩压可达6.7mmHg•Marreetal.Diab

eticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:4

73–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Colagiurietal.Diabetes2008;5

7(Suppl.1):A16(LEAD-1-5)•SBP变化(mmHg)•与SU合用LEAD-1•与Met合用•LEAD-2•与Met+TZD合用•LEAD-4•与Met+SU合用LEAD-5•单药治疗•LEAD-3•1

•–5•–6•–7•–4•–3•–2•–1•0•–2.8•–2.6•–2.8•–6.7•利拉鲁肽1.8mg•利拉鲁肽1.2mg•–5.6•–4.0•–2.3•–2.1•–3.6•*•*•*•*•*•*•与Met±SU合用LEAD-6•–2.5•–2.0•–0.7•

0.4•0.5•–0.9•–1.1•*vs.对照药有显著差异•格列美脲•格列美脲•艾塞那肽•甘精胰岛素•安慰剂•罗格列酮药剂科学术幻灯复合终点(HbA1c<7.0%,无体重增加和低血糖)达标率高•0•5•10•15•20•25•30•35•40•45•达标比率(%)•利拉鲁肽

1.8mg•(n=1363)•利拉鲁肽1.2mg•(n=896)•8%**,•格列美脲(n=490•6%**,•罗格列酮(n=231•15%**•甘精胰岛素•(n=232)•艾塞那肽•(n=231)•8%**,•安

慰剂•(n=524)•利拉鲁肽1.8mg•(n=214)•利拉鲁肽•1.2mg•(n=210)•14%**,•西格列汀•(n=210)•LEAD研究•利拉鲁肽vs.西格列汀•Liraglutide1.8mgissuperior(*p<0.01;**p<0.0001);

Liraglutide1.2mgissuperior(p<0.0001)•Percentagesarefromlogisticregressionmodeladjustedfortrial,previoustreatmentandwithbaselineHb

A1candweight•Zinmanetal,Diabetologia2009;52(Suppl1):S292;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447-56•50•39%•32%*•24%*•46%•35%*药剂科学术幻灯⚫G

LP-1与2型糖尿病⚫利拉鲁肽的研发和优势⚫肠促胰素类药物的比较⚫利拉鲁肽的储存和使用•主要内容药剂科学术幻灯肠促胰素的两种治疗机制•Drucker.ExpertOpinInvestDrugs2003;12:87–100;Ahrén.CurrDiabRep2003;3:36

5–72•GLP-1•释放•食物摄入•活性的•GLP-1(7-36)•DPP-4抑制剂•DPP-4•GLP-1•受体激动剂•无活性的•GLP-1(9-36)药剂科学术幻灯•SlideNo31目前肠促胰素治疗的基本药物分类•人GLP-1类似物•如：利拉鲁肽•基于exendi

n-4治疗•如：艾塞那肽•GLP-1受体•激动剂•DPP-IV抑制剂•如：西格列汀等•基于肠促胰素的治疗药剂科学术幻灯利拉鲁肽在多方面优于艾塞那肽利拉鲁肽艾塞那肽用法QDBID同源性高(97%)低(53%)抗体是否影响降糖疗效无影响高滴度影响降糖恶心持续时间短长HbA1C降幅大较小•Buse

JBetal.Lancet2009;374:39-47药剂科学术幻灯利拉鲁肽疗效强于西格列汀利拉鲁肽西格列汀用法注射口服HbA1C降幅大较小降低体重幅度大中性恶心持续时间稍长短低血糖发生率低低•PratleyR,etal.TheInternationa

lJournalofClinicalPractice2011,6,4,397-407药剂科学术幻灯⚫GLP-1与2型糖尿病⚫利拉鲁肽的研发和优势⚫肠促胰素类药物的比较⚫利拉鲁肽的储存和使用•主要内容药剂科学术幻灯利拉鲁肽使用简单方便•规格3ml：18mg/支（预填充注射笔）•每日应用一次，治疗剂量

固定•可在任意时间注射，与进餐无关•根据诺和力®(利拉鲁肽)中文说明书药剂科学术幻灯•本品应冷藏于2～8℃冰箱中（勿进冰箱冷冻室），不可冷冻•首次使用后，应在30℃以下储藏或冷藏在2～8℃冰箱中，不可冷冻•首次使用后的效期为一个月•盖上笔帽避

光储存•利拉鲁肽注射液储存条件药剂科学术幻灯总结•利拉鲁肽是人GLP-1类似物，半衰期长，与人GLP-1作用类似•葡萄糖浓度依赖性降糖，高效降糖同时低血糖发生率低•直接保护β细胞•降低体重达3.4kg•持续降低收缩压可达6.7mmHg•临床使用灵活方便药剂科学术幻灯演讲完毕，谢

谢听讲!再见，seeyouagain3rew2023/3/29药剂科学术幻灯