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毛恩强上海交通大学医学院附属瑞金医院外科ICU外源性血管活性物质在Sepsis微循环障碍中的作用与地位HEI血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响1•微循环的构成，见下图HEI•微循环的构成，见下图血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响2•脓毒血症时微循环特点➢微小动脉血管节律异常，成低反应性✓压

力-血流自动调节丧失✓儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ的缩血管作用降低(主导)✓依赖内皮的扩血管作用丧失(大脑除外)✓>80μm的微动脉扩张，<80μm的微动脉收缩HEI【ProcNatlAcadSciUSA2000;97:9753–9758】【BakerCH

,SuttonET.(1993).Arteriolarendothelium-dependentvasodilationoccursduringendotoxin.shock.AmJPhysiol264:H1

118–H1123.】血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响3➢毛细血管灌注数量降低✓微血栓形成✓红细胞、白细胞变形降低、内皮肿胀✓毛细血管表面积➢微静脉内皮屏障功能障碍毛细血管渗漏(蛋白、液体)PMN组织内浸润AirdWC.Blood2003;10

1:3765–77血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响4•不同时间点微循环状态不一•相同时间点不同器官微循环状态不一微循环障碍表现形式：时间-空间上的异常血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响5调整血管节律的活性物质血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响6•α受体激

动剂➢去甲肾上腺素:收缩阻力血管✓随着剂量增加，MAP升高，但FCD(vessels/mm2,)降低6518751785140102030405060708090MAP(mmHg)FCD0.48μg/kg/min0.65μg/kg/min0.74μg/kg/min【ArnaldoDubin.

Increasingarterialbloodpressurewithnorepinephrinedoesnotimprovemicrocirculatorybloodflow:aprospectivestudy.CriticalC

are2009,13:R92(doi:10.1186/cc7922)】收缩血管的活性物质血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响7毛细血管流量指数血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响8✓MAP逐渐由60、70、

80升至90mmHg，去甲肾由0.18μg/kg/min逐渐加至0.41μg/kg/min全身氧输送、皮肤PtO2、皮肤微血管红细胞流量显著升高MAP升高并不增加FCD和舌下微循环血流指数大鼠小肠肌层

FCD下降至25-60%，联合多巴酚丁胺，FCD正常乳酸有升高趋势【Theeffectsofvasoactivedrugsonintestinalfunctionalcapillarydensityinendotoxemicrats:int

ravitalvideo-microscopyanalysis.Anesthesiaandanalgesia2010110:2(547-554)】【Theeffectofincreasingdosesofnorepinephrineonti

ssueoxygenationandmicrovascularflowinpatientswithsepticshock.Criticalcaremedicine200937:6(1961-1966)】。血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响9✓去甲肾的应用改善微循环灌注呈剂量依赖性

;建议<0.5μg/kg/min过度应用后可见微循环极度收缩，Lac升高MAP>65mmHg后，再增加MAP，可导致微循环障碍SB:125ml/h逐渐增加至500ml/h血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响10➢去氧肾

上腺素✓大鼠小肠肌层FCD下降至25-60%✓肾、内脏、皮肤及肢体血流减少✓肠系膜上静脉内的血乳酸显著升高【Theeffectsofvasoactivedrugsonintestinalfunctionalcapillarydens

ityinendotoxemicrats:intravitalvideo-microscopyanalysis.Anesthesiaandanalgesia2010110:2(547-554)】血管活性药物对脓

毒血症微循环障碍的影响11•α和β受体兴奋剂➢肾上腺素✓大样本RCT，与去甲肾对MAP影响无差异，28-d和90-d死亡率无差异✓第一个24h，见心动过速、乳酸酸中毒和增加胰岛素用量✓严重收缩小肠肌层血管，加剧微循环障碍！✓不建议应用【

Theeffectsofvasoactivedrugsonintestinalfunctionalcapillarydensityinendotoxemicrats:intravitalvideo-microscopyanalysis.Anesthesiaandanalgesia20101

10:2(547-554)】【MyburghJA,HigginsA,JovanovskaA,etal.,CATStudyinvestigators.Acomparisonofepinephrineandnorepinephrineincri

ticallyillpatients.IntensiveCareMed2008;34:2226–2234.】血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响12➢多巴胺：中等以上剂量，α受体和β1激动剂✓多巴胺提高MAP可保护肠道粘膜微循环✓大鼠小肠肌层FCD无显著改变✓显著增

加SMA血流；其乳酸浓度不高✓增加心率以及心脏负性事件发生率高于去甲肾【Theeffectsofvasoactivedrugsonintestinalfunctionalcapillarydensityinendotoxemicrats:intravitalvideo-

microscopyanalysis.Anesthesiaandanalgesia2010110:2(547-554)】血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响13•V1、V2受体激动剂➢垂体后叶素✓收缩全身和局部微循环消除低血压、降

低液体积聚和逆转毛细血管渗漏冠脉血管收缩致心排量降低等内脏血管过度收缩引起缺血坏死【TorgersenC,etal.Comparingtwodifferentargininevasopressindosesinadvance

dvasodilatoryshock:arandomized,controlled,open-labeltrial.IntensiveCareMed.2010;36:57–65.】血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响1

4✓脓毒血症时状态机体缺乏AVP感染性休克需0.067U/min(4IU/h)方恢复至近正常水平✓特点激动两个受体的作用相似，选择性差半衰期是6min、作用维持30-60min【TorgersenC,etal.Comparingtwo

differentargininevasopressindosesinadvancedvasodilatoryshock:arandomized,controlled,open-labeltrial.IntensiveC

areMed.2010;36:57–65.】血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响15➢特利加压素(Terlipressin)✓V1a收缩血管为主要作用✓降低毛细血管渗漏、逆转低血压✓半衰期6小时，疗效2-10小时✓持续缓

慢静推(1.3μg/kg/h)，最大剂量是2μg/kg/h✓负性心血管作用，需多巴酚丁胺抵消【ErtmerC.Currentplaceofvasopressinanaloguesinthetreatmentofsepticshock.Curr

InfectDisRep2008;10:362–367.】【RyckwaertF.Terlipressin,aprovasopressindrugexhibitsdirectvasoconstrictorproperties:consequenc

esonheartperfusionandperformance.CritCareMed2009;37:876–881.】血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响16➢血管加压素的应用✓建议在儿茶酚胺抵抗

时再给予应用✓剂量：恢复生理水平⬧精氨酸加压素的剂量0.03~0.067U/min(4IU/h)⬧特利加压素，1.3μg/kg/h，最大剂量是2μg/kg/h血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响17缩血管物质的作用•提

高MAP，储备毛细血管前灌注压力•降低体液积聚和逆转毛细血管渗漏•恢复毛细血管灌注•负性作用✓皮肤、内脏阻力血管和微循环过度收缩✓心脏负性作用血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响18扩张血管的活性物质•NO供体➢硝

酸甘油(NTG)：改善微循环灌注，但褒贬不一✓主要扩张静脉和微小动脉✓降低肺动脉压、恢复组织灌注和提高生存率✓扩容稳定后，硝酸甘油并不能改善微循环，甚至对存活率有负性作用【LamontagneF,MeadeM,OndiveeranHK,etal.Nitricoxidedonorsins

epsis:asystematicreviewofclinicalandinvivopreclinicaldata.Shock2008;30:653–659.】血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响19【Effectsofni

troglycerinonsublingualmicrocirculatorybloodflowinpatientswithseveresepsis/septicshockafterastrictresuscitationprotocol:Adouble-blin

drandomizedplacebocontrolledtrial.CritCareMed2010;38:93–100.】60天存活率也显著降低31.411.434.314.205101520253035ICU死亡率住院死亡

率NTG安慰剂P=0.08P=0.09NTG,2mg持续静推30分钟，然后23.5h持续2mg/h。维持MAP>60mmHg血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响20✓死亡率升高的原因NTG不是NO前体长期应用

，血管收缩占主导(儿茶酚胺、加压素、醛固酮和肾素水平升高)NTG打开线粒体的渗透转运孔致其产生的氧自由基漏出线粒体的衰竭与NTG的高死亡率相关【ParkerJD,FarrellB,FentonT,etal:Co

unter-regulatoryresponsestocontinuousandintermittenttherapywithnitroglycerin.Circulation1991;84:2336–

2345.】【GoriT,DaiberA,DiStolfoG,etal:Nitroglycerincausesmitochondrialreactiveoxygenspeciesproduction:Invitromechanisticinsight

s.CanJCardiol2007;23:990–992】血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响21➢L-精氨酸✓大循环稳定后应用改善微循环血流✓单用即可改善微循环紊乱✓联合血管加压素对改善微循环有叠加效应NakajimaY,BaudryN,DuranteauJ,etal.Effect

sofvasopressin,norepinephrineandL-arginineonintestinalmicrocirculationinendotoxemia.CritCareMed2006;34:1752–1757】【DeBackerD.L-argi

nineandvasopressoragents:whenantagonistshaveunexpectedsynergisticeffects.CritCareMed2006;34:1847–1849.】血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响22•受体兴奋剂➢多培沙明✓有很强β2-受体兴奋

作用，β1和DA1、DA2较弱✓显著扩张动脉血管，能增加心肌、肾脏、肝脏、骨骼肌的血流量，降低心脏后负荷✓心肌收缩力加强，心率加快，并有轻微排钠利尿作用；0.5ug/kg/min开始应用EffectsofDopamine,Dobutamine,andDopexamineonMicrocircu

latoryBloodFlowintheGastrointestinalTractduringSepsisandAnesthesia.Anesthesiology2004;100:1188–97血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响23•受体阻断药物

➢α受体阻断药，酚妥拉明和酚苄明✓解除去甲肾导致的微血管过度收缩➢M受体阻断药:山莨菪碱、东崀菪碱、盐酸戊乙喹醚(阻断M1、M3)✓解除毛细血管前括约肌痉挛✓抑制PAF-1和TF的激活【Effectsofpeneh

yclidinehydrochlorideonthesplanchnicperfusionofpatientswithsepticshock.ChineseCriticalCareMedicine200820:3(183-186)】【Anisodami

necounteractslipopolysaccharide-inducedtissuefactorandplasminogenactivatorinhibitor-1expressioninhumanendothelialcells:Contr

ibutionoftheNF-κBpathway.JVasRes200138:1(13-19)血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响24•抗氧化剂：VitC➢恢复依赖内皮的血管节律(舒张和收缩)✓血管舒张作用(NO)抑

制iNOS活性增加eNOS的活性抑制内皮细胞内的NADPH酶活性阻止NO氧化【Septicimpairmentofcapillarybloodflowrequiresnicotinamideadeninedi

nucleotidephosphateoxidasebutnotnitricoxidesynthaseandisrapidlyreversedbyascorbatethroughanendothelialnitricoxidesynthase-de

pendentmechanism.CritCareMed2008;36:2355–2362】【Delayedascorbatebolusprotectsagainstmaldistributionofmicrovascularbloodflowinsepticratskeletalmuscle.

CritCareMed2005;33:1823–1828.】同时收缩与扩张血管的活性物质血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响25✓收缩血管作用提高儿茶酚胺的敏感性去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ【Lehr1HA.EurJMedRes2006;11:516-526】【Nua

lartFJ.JBiolChem2003;278:10128–101331】VitC(10g)推注后MAP变化695899020406080100120推注前15min30min时间mmHgMAP15例感染性休克病人(肺部感染和腹腔感染)去甲肾0.3μg/kg/min血管活性药物对脓毒血症微循

环障碍的影响26增加氧摄取的活性物质血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响27•降低PMN与内皮的粘附➢多巴酚丁胺✓主要兴奋β1、对β2及α受体作用相对弱✓增加心脏指数和全身血流✓抑制PMN粘附到血管内皮或促进内

皮完整性增加微循环血流【SecchiA,OrtanderlJM,SchmidtW,etal.Effectsofdobutamineanddopexamineonhepaticmicro-andmacroc

irculationduringexperimentalendotoxemia:anintravitalmicroscopicstudyintherat.CritCareMed2001;29:597–600.】

【BirnbaumJ,KlotzE,SpiesCD,etal.Effectsofdopexamineontheintestinalmicrovascularbloodflowandleukocytea

ctivationinasepsismodelinrats.CritCare2006;10:R117.】血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响28➢VitC✓封闭内皮细胞、降低PMN粘附、降低微血栓形成✓降低毛细血管渗漏减少液体复苏的液体量改善组织水肿缩短毛管

和细胞的距离CritCareMed.2005;33(8):1823-8.血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响29•抗凝➢降低微血栓形成增加FCD➢人重组活化蛋白C✓不能降低28天死亡率✓显著增加出血率✓

APC用于脓毒血症的疗效仍不确定➢ATⅢ，显著出血HumanrecombinantactivatedproteinCforseveresepsis.Cochranedatabaseofsystematicrevi

ews(Online)2011;4(CD004388)血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响30➢肝素✓降低微血栓✓抑制PMN激活和粘附✓早期治疗剂量应用可显著提高生存率✓5-15IU/kg/h，INR控制1.5Earlyintrave

nousunfractionatedheparinandmortalityinsepticshock.CritCareMed2008;36(11):2973-2979血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响31如何应用外源性血管活性物质•感染性休克早期部分微循环关闭是

机体自我保护(代偿机制)➢液体复苏为主要措施➢避免应用扩张微循环物质血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响32•微循环关闭失代偿，阻力血管扩张和微循环持续关闭可转为微循环障碍—感染性休克➢应用缩血管药物保证大循环稳定，即达到微循环前灌注压➢同时应用保护内皮物质➢抗凝药物，早期采取普通肝素血管

活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响33•恢复接近生理状态的血管节律(平衡点)➢一旦出现不能自行打开的微循环则加用扩血管药物➢缩血管和扩血管药物联合应用血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响34•外源性血管活性物质的选择(生理替代)➢

选择生理状态下存在的类似物➢恢复和保持生理状态下的水平➢尽快停止外源性活性物质血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响35Thanks血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响36