【文档说明】血管靶向药物肺鳞癌优化策略探索常德医院课件.pptx，共(57)页，4.263 MB，由小橙橙上传

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血管靶向药物肺鳞癌优化策略探索？2014年8月主要内容晚期肺鳞癌治疗现状恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性恩度给药方式优化恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重

要类型12509例NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的30%SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001S

WOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.3211

7.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb4

0440840267676725322410.111.39.44146388-10月30-40%20~30%KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,et

al.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24以

铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石尤其晚期肺鳞癌，疗效进入平台期，PFS3-4个月WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=7

4)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.39

0.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68úECOG1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影

响*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis维

持治疗Pemvs.Placebo二线治疗Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.

010.115.510.39.38.0校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.9

10.86.27.4校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018三大临床试验共同证明在肺鳞癌领域培美曲塞疗效

不如对照组NCCN自2012年起肺鳞癌明确不推荐培美曲塞nab-P+CP+CRR/HRP值鳞癌n=229n=221ORR41%24%1.680<0.001mPFS5.6m5.7m0.8650.245mOS10.7m

9.5m0.8900.284非鳞癌n=292n=310ORR26%25%1.3040.808mPFS6.96.50.9330.532mOS13.113.00.9500.611nab-紫杉醇+卡铂：提高晚期肺鳞癌ORR，但P

FS和OS没有延长JClinOncol.2012Jun10;30(17):2055-62对EGFR野生型的患者，用EGFR-TKI，患者会出现迅速进展Mut+ve吉非替尼vs.化疗HR=0.48p<.0001Mut–v

e吉非替尼vs.化疗HR=2.85p<.000104812162024自随机时间(月)0.00.20.40.60.81.0无进展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)吉非替尼EGFRM-(n=91)卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)9.56.35.5

1.5MokTetal.AnnOncol2008;19(suppl8):Abstract#LBA2.中国的荟萃分析肺鳞癌EGFR突变率仅为9%，而西方数据低于3%无突变的患者的客观缓解率仅有1.1%吉非替尼卡

铂/紫杉醇EGFRM+比值比(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-比值比(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013总缓解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%

有突变无突变MokTetal.AnnOncol2008;19(suppl8):Abstract#LBA2.肺鳞癌EGFR-TKI治疗存在问题突变率低鳞癌患者即使EGFR突变，疗效仍差于EGFR突变的肺腺癌患

者有效率疾病控制率中位进展时间腺癌突变66%92-93%9.4month鳞癌突变27%67-70%3month大多数肿瘤抗血管生成药物，因为毒性在晚期肺鳞癌的临床试验中都惨遭失败药物试验结果BevacizumabPhaseIIAVF0757

g增加严重的肺出血发生几率SorafenibPhaseIIIESCAPE增加死亡风险MotesanibPhaseIIIMONET增加咯血风险CeditranibPhaseIIBR24未增加疗效及毒性JClinOncol.2010;28(11):183

5-1842；JClinOncol.2004;22(11):2184-91JClinOncol.2012Aug10;30(23):2829-36；JClinOncol.2010Jan1;28(1):49-55.贝伐珠单抗禁用于肺鳞癌初治NSCLC,

比较紫杉醇+卡铂联合或不联合贝伐珠单抗在一项随机II期研究AVF0757g中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等在贝伐珠单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的该研究中观察到贝伐

珠单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者JohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91肺鳞癌：贝伐单抗增加致命性出血JohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):218

4-91贝伐单抗II期临床：AVF0757g不良反应发生率索拉非尼禁用于肺鳞癌研究于2008-2-18宣布提早终止中期分析索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加(HR1.85)鳞癌非鳞癌ScagliottiGV,etal

.JClinOncol.2010;28(11):1835-1842血管靶向药物在肺鳞癌的应用都是禁区吗？在II期研究[AVF0757g]中，6例出现危及生命的大出血（咯血或呕血），4例为致死性。其中4例为鳞癌，5例在贝伐

单抗低剂量组。该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者FDA：贝伐单抗禁止用于肺鳞癌治疗JohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91肺鳞癌的分子学分型

JClinOncol.2013Mar10;31(8):1039-49EGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2FGFR1Amp未知致癌靶点发病率(%)临床相关性潜在的激酶抑制剂PIK3CA突变3.6-6.5未发现相关性GDC-0

941、XL147、BKM120FGFR1扩增9.7-21曾吸烟Brivanib(BMS-582664)Dovitinib(TKI258)Ponatinib(AP24534)E3810DDR2突变2.2未发现相关性达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼OxnardGR,etal.

JClinOncol.2013;31:1097-1104发病率约占肺癌的30%；晚期肺鳞癌标准治疗目前仍是第三代含铂双药方案,疗效进入平台期；晚期肺鳞癌敏感性突变比率低，不推荐常规行EGFR突变和ALK基因检测，无较好的靶向治疗手段，生存率

较腺癌低；正致力于寻找驱动基因及靶向治疗药物；大多数抗血管生成药物(索拉非尼和贝伐珠单抗等)由于安全性问题禁用于晚期肺鳞癌的治疗；晚期肺鳞癌仍然存在大量未尽的医疗需求！晚期肺鳞癌一线治疗现状JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.JClinOnc

ol.2002Nov1;20(21):4285-91.NEnglJMed2002;346:92–98.JClinOncol2001;19:3210–3218.JClinOncol2003;21:3016–3024.JClinOncol.2004;22(11):2184-9

1。JClinOncol.2010;28(11):1835-1842。JClinOncol.2013;31:1097-1104.主要内容晚期肺鳞癌治疗现状恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性恩度给药方式优化

恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察1997年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白含有184个氨基酸，分子量为20KD具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（

恩度、Endostar）成功上市更安全的抗血管生成药物：内皮抑素(EndostatinEndostatinEndostar耐酸(pH2.5)、耐热(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechn

ology,2006,24(2):117-118.NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性Endostatin对多种因子的下调作用HIF1-α（VEGF关键触发因素）MMPs

（血管芽生和肿瘤转移的关键）VEGFA(关键促血管生成因子)neuropilin1（肿瘤细胞表面的VEGFR）EGFR（肺腺癌的驱动基因）…………FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）FGF-R2

（鳞状细胞癌的驱动基因）ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-60721ASCO2005—恩度III期临床试验ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH

-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory

:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncolo

gy,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y

.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao恩度III期临床试验设计NSCLC初治或复治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2d1,d8；CDDP30mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；

每21d为1周期326例167例RNVB25mg/m2d1,d8；CDDP30mg/m2d2-4每21d为1周期组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心(24家)临床试验初治：复治=2：1；试验组：对照组=2：1恩度+NP方案显著提高鳞癌患

者的ORR37.9832.7318.1817.350510152025303540鳞癌腺癌NP+恩度NPP=0.0086P=0.0067（%）王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290Thoracic

Cancer,2013，4(4):440–448.III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例(占试验组总患者的40.1%)NP+恩度显著延长晚期肺鳞癌TTP肿瘤无进展率3.45m6.45mNP+恩度NP王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-2

90ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.25恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌Ⅳ期临床研究开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLCFAS集（2717例）临床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均为不能/不愿手

术或放疗患者联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理类型鳞癌841(30.95%)腺癌1669(61.43%)其他207(7.62%)主要终点:安全性、OS、TTP次要终点：RR、CBRResults

ofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期临床研究设计01020304050607080

90鳞癌ORR鳞癌CBRSDMRPRCR恩度IV期试验：肺鳞癌一线客观疗效36.0%83.3%ORRCBR恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效良好ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyf

ortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598肺鳞癌一线(95%CI)TTP8.16[7.34，9.32]MST16.89[14.24,18.66]ResultsofphaseIVclinicaltr

ialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度联合化疗在肺鳞癌患者远期生存获益显示出卓越疗效恩度IV期试验：肺鳞癌一线远期疗效

ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):75981.780.9500246810Ⅰ度咯血Ⅱ度咯血Ⅲ/Ⅳ度咯血发生率（%）841

例肺鳞癌患者保持一致的安全性，未发生重度咯血，Ⅰ～Ⅱ度的咯血仅为2.73%恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率THANKYOUSUCCESS2023/3/2830可编辑恩度治疗晚期NSCLC的启示◆恩度Ⅲ期临床研究、IV期临床研究临床

试验结果互相验证：恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈，能明显提高肺鳞癌患者的RR、TTP，延长患者生存。◆分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性。令人关注的出血问题，其中鳞癌未见重度咯血报道，Ⅰ～Ⅱ度的咯血仅为2.73%。◆恩度为晚

期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.JThoracOncol.2011;6:1104–1109.JClinOncol.2002,20(21):4285-91.主要内容晚期肺鳞癌治疗现状恩

度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性恩度给药方式优化恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察恩度给药方式优化:1、长周期及维持治疗对患者带来生存疗效和获益2、静脉泵持续给药3、目前的剂量是否可以优化恩度的效应

-时间依赖性◼恩度对A549细胞在常氧和乏氧培养下生长抑制率的影响恩度具有明显的效应-时间依赖性。JBiomedBiotechnol2012;2012301931.选择10例肺癌患者,5例为对照úClinTranslOncol

2012Jun;14(6):437-43.恩度的血管正常化作用-肺癌患者恩度15mg/d,d1-101d5d10d乏氧显像CT灌注成像乏氧显像CT灌注成像乏氧显像CT灌注成像úClinTranslOnc

ol2012Jun;14(6):437-43.恩度血管正常化存在时间窗可能在第5天效果最佳恩度的治疗时间优化ú恩度提前使用（5天左右）可以使血管正常化，可能提高联合治疗的疗效相同剂量的Endostatin泵持续给药的抑瘤效果优于注射给药KiskerO,etal.Cancer

Res,2001,61(20):7669-7674.如何提高患者依从性，实现长期用药长效制剂静脉泵给药需要解决问题体外稳定性泵与药品相容性血药浓度的一致安全性、有效性恩度模拟持续给药的稳定性1、《恩度注射剂初步稳

定性考察》中国药科大学药物代谢动力学重点实验室2、《恩度稳定性研究报告》北大药学院药剂学研究室3、《恩度成品不同储存条件稳定性试验》先声麦得津质量技术中心实验室4、《恩度不同浓度在室温下的稳定性考察》北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研

究室⚫四个实验室得出一致的结果：恩度具备体温条件下，7-10天泵内持续给药的稳定性恩度泵内稳定性总结报告（SIM-85）检测恩度在42℃、37℃和室温下Baxter泵内的稳定性各个温度下，未发现回收率<80%（ELISA误差为±20%）。抗恩度多抗结合表位无明显减少，空间结构未发现

明显改变。时间（天）42℃37℃30℃室温0天//105.06%92.00%1天89.21%89.98%96.45%93.72%2天86.59%90.03%95.95%89.57%3天91.32%87.8

2%95.83%91.12%4天92.47%88.69%95.83%96.21%5天88.13%85.24%95.35%96.21%6天90.08%86.55%94.02%89.82%基于肽图分析的恩度稳定性考察HPLC肽图分析，4℃与37℃保存的恩度酶切后的肽段HPL

C-UV色谱图基本一致，说明37℃30d放置恩度注射液稳定初治晚期肺鳞癌PS评分：0-2有可测量病灶年龄18-75岁性别不限GP方案,q21d*4-6周期ú吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8ú顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药GP

方案+恩度持续静脉泵注,q21d*4-6周期ú吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8ú顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药úNS250ml+恩度15mg,d1-d9，持续静脉泵注恩度维持至PDGP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察主要观察指标：ORR,DC

R,PFS，毒性反应未PD（浙江大学医学院第二附属医院黄建瑾）研究病例入组情况一共入组53例晚期肺鳞癌患者,一般资料如下：入组情况恩度组（n=27）对照组（n=26）男性26例22例女性1例4例年龄37～68岁35—72岁中位年龄53岁54岁吸烟者24例22例不吸

烟者3例4例ⅢB期8例10例Ⅳ期19例16例两组患者近期疗效比较n(%)GP+恩度：ORR51.9%、DCR81.5%组别nCRPRSDPDORRDCR恩度组27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(5

1.9%)22(81.5%)对照组2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(73.1%)χ21.6020.4610.5341.6020.534p0.2060.4970.4650.2060.465历史数据：全国IV期研究

初治恩度肺鳞癌420例，RR：36.0%，DCR：83.3%恩度组和对照组TTP分别为8.3个月和6.5月个月,（p=0.048）恩度组显著延长中位疾病进展时间(TTP)GP+恩度GP历史数据：全国IV期研究初治肺鳞癌，

恩度联合化疗的TTP是8.2个月静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应组别N（例）白细胞减少血小板减少心脏毒害恶心呕吐乏力肝肾功能损害过敏反

应恩度组276115200对照组267107310χ20.1580.0010.9810.5340.2641.058p0.690.980.320.470.600.30持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期N

SCLCⅠ期临床研究（ClinicalTrials.govIdentifier:NCT01531790）广州中山肿瘤防治中心张力恩度联合化疗剂量对比试验设计摘要：恩度联合培美卡铂治疗肺腺癌患者连续2

0天不停静脉泵给药7.5、15、30mg/m2恩度联合化疗剂量爬坡2、4、6周期分别评价一次疗效，并采用了独立疗效评价序号剂量完成周期数2周期评价4周期评价6周期评价独立评价最佳疗效独立评价结果27.5mg/m22PD————P

D一致36SDSDSDSD一致46PRPRPRPR一致186SDSDSDSD一致195SDSDSDPD不一致615mg/m26SDPRPRPR一致76SDPRPRPR一致86SDPRPRPR一致96SDSDPRSD不一致106PRPRPRPR一致166PRPRPRPR一致1130mg/m2

6PRPRSDSD一致126SDPRPRSD不一致136SDSDSDPR不一致146SDSDSDSD一致156SDSDSDSD一致三个剂量组的疗效对比•15mg/m2恩度组独立疗效评价时在三组中疗效最佳•15mg

/m2恩度组4周期后评价改善更多为何30mg/m2组疗效低于15mg/m2组？内皮抑素对胰腺癌裸鼠移植瘤的抑制作用存在“最佳治疗浓度范围”úCelikI,etal.CancerRes,2005,65(23):11044小结：恩度联合化疗临床优化策略汇总◆治疗时间：血管正常化，提前化

疗3-5天使用◆给药方式：联合静脉泵◆给药剂量：15mg/m2(每天2支)◆用药周期：持续用至4周期以上再次评价疗效持续提升主要内容晚期肺鳞癌治疗现状恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性恩度给药方式优化恩度静

脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察ú回顾性收集本中心自2012年2月至2013年12月共29例IIIa-IV期NSCLC患者，均为接受15mg/m2恩度持续静脉泵联合化疗窗口期治疗。ú所有患者接受7天24小时泵入恩度治疗，在第4

天窗口期接受化疗。ú所有患者接受2-6周期治疗，每2周期评价疗效。初步观察本治疗方法安全性及近期疗效。材料与方法：江苏省肿瘤医院初步探索安全性分析29例患者与抗血管生成相关毒副反应发生率很低不良事件分级12345窦性心动过速-1---高血压-1---血栓栓塞事件-1---

眩晕1----咯血-----鼻出血-----穿孔-----切口裂开-----蛋白尿-----疗效nCRPRSDPDORRDCR总体2911311448.28%86.21%一线9153066.67%100.

00%疗效分析由于回顾性分析，化疗方案未统一，腺癌多为培美+顺铂，鳞癌多为纳米白蛋白紫衫醇+奈达铂共接受2-6周期治疗，一线平均用药3.2个周期。每2周期评价疗效，以最佳疗效最为结果一线结果和张力教授恩度爬坡试验15mg/m2组接近（少部分患者未用到4周期）

总结恩度联合化疗治疗晚期肺鳞癌有效率提高，TTP延长。恩度未增加鳞癌出血风险，心脏不良反应安全可控。给药方式优化：每天15mg/m2恩度静脉泵给药持续给药到进展，初步研究显示近期疗效良好，安全性良好，尤其在一线肺癌患者，包括肺鳞癌中具有进一步探索价值新剂量，新方法，恩

度为肺鳞癌患者的治疗带来了新的希望58写在最后成功的基础在于好的学习习惯Thefoundationofsuccessliesingoodhabits结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。WhenYouDoYourBest,Failu

reIsGreat,SoDon'TGiveUp,StickToTheEnd演讲人：XXXXXX时间：XX年XX月XX日