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休克的发生机制与抗休克药物冯冰虹教授122023/3/28简单介绍：休克的基本情况如分类、分期等。重点讲授：体液因子在休克过程当中的调节作用。32023/3/28（一）休克的分类1.低血容量性休克（hypovolemicshock）2.感染

性休克（infectiousshock）3.心源性休克（cardiogenicshock）4.过敏性休克（anaphylacticshock）5.神经源性休克（neurogenicshock）一、休克的病理生理学42023/3/28（二）休克的分期1.微循环收缩期（休克早期、休克代偿期

）2.微循环淤血缺氧期（休克期、失代偿期）3.微循环衰竭期（休克晚期、难治期）52023/3/28（三）休克的神经调节1.休克早期交感神经系统兴奋与微循环障碍2.休克时交感神经系统过度兴奋促进微循环障碍的发展62023/3

/28（四）体液因子在休克过程中的作用（重点内容）在休克发生过程中，微血管功能障碍是组织器官损害的决定因素，因此，对微血管的调节作用显得非常重要。而体液因子对微血管的调节作用比神经因素更加敏感和重要，故此内容为本章的重点。720

23/3/281.休克的体液因子的定义要符合三个条件:①休克时大量存在血液中；②外源性或内源性此体液因子可致休克；③抑制此类体液因子释放可减轻休克的程度。2.具体的休克体液因子及作用（1）CA、RAS、组胺、5-HT(比

较熟悉)（2）溶酶体酶-肽类休克因子心肌抑制因子、心脏抑制物质、肠因子。（3）血小板活化因子与休克程度相关。82023/3/28（4）内皮素（5）花生四烯酸（6）降钙素基因相关多肽（CGRP)（7）内源性阿片肽样物质（EOS)（8

）活性氧（ROS)和活性氮(RNS)（9）细胞因子TNF、IL-1、IL-6、IFN-γ。（10）趋化因子超家属α（CXC）趋化因子、β(CC)趋化因子、γ(C)趋化因子、δ(CX3C)趋化因子。92023/3/28肠因子

肠因子是小肠绒毛严重缺氧时溶酶体释放的产物。耐热；相对分子量：500-1000；有水溶性和脂溶性两种。抑制心血管功能，加重休克。102023/3/28内皮素ET是目前所知作用最强的血管收缩肽，主要由内皮细胞合成。生

理条件下，血浆ET浓度极低，内毒素、TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8和活的大肠杆菌可引起动物血浆中ET升高，却血、缺氧、血小板聚集、凝血酶、TGF-β、肾上腺素等增加均可促进前ET原的基因表达而增加ET的合成和释放。112023/3/2

8ET-1的显著增加可引起循环衰竭，表现在低血压、心排血量降低及左右心室做功指数降低。在休克失代偿期，ET-1浓度显著升高，使各脏器的血液供应进一步下降，循环血管尤其是阻力血管对缩血管体液因子的反应性下降，处于舒张或麻醉状态，使

体循环血管压力和阻力降低、微循环功能紊乱，参与休克时的组织损伤过程。122023/3/28降钙素基因相关多肽（CGRP)最强的内源性血管舒张物质含37个氨基酸多肽释放因素：pH降低，乳糖增高，渗透压升高，缺血缺氧，炎症介质等；生理情况下，CGRP对血循环影响不大；

休克早期→CGRP→改善小肠和重要脏器的血液供应（代偿作用）；休克晚期→大量CGRP→BP↓，HP↑，免疫抑制，肠道水肿、坏死等→休克加重132023/3/28内源性阿片肽样物质（EOS)作用：BP↓，CO↓，HR

↓降低血压机制未清142023/3/28活性氧（ROS)和活性氮(RNS)（1）ROS：包括：OFR,O2,OH,H2O2，脂质过氧化物等来源：细胞内部正常的生理代谢则是活性氧分子的胞内来源。细胞

能量代谢主要依赖于线粒体的电子传递链产生ATP。在电子传递过程中，O2接受电子和质子而还原成水：O2+4e-+4H+→2H2O。尽管绝大多数电子传递是十分有效的，但仍然会有少量的（约2％）单电子泄漏出电子

传递链，部分地还原O2，从而产生O2˙-（Boverisetal.,1973）。这一过程主要由辅酶Q介导。此外还有相当部分的H2O2以不依赖泛醌的方式生成。152023/3/28电子传递也发生于内质网中，其主要成员之一NADPH细

胞色素P450还原酶上泄漏的电子也可生成O2˙-(Crossetal.,1991)。类似的情况还发生于淋巴效应细胞质膜上的NADPH氧化酶。该酶将NADPH作为电子供体，将分子氧转化为过氧阴离子：NADPH+2O2→NADP++H++2O2˙

-；过氧阴离子在过氧化物歧化酶（SOD）作用下进而生成过氧化氢：2O2˙-+2H+→H2O2+O2。作用：抑制PGI2产生，血栓形成，缺血加重。162023/3/28（2）RNS：包含：NO及其化合物。ArginineNO+Citrul

lineNO2-+NO3-NOS172023/3/28来源:血管内皮细胞，巨噬细胞，脑内特异性细胞。作用：①血管扩张，血压下降；②细胞毒作用，心肌收缩力下降；③抑制纤溶酶原激活物抑制剂，促进DIC产生。182023/3/28肿瘤坏死因子

(TNF)TNF是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，分为TNF-α和TNF-β两种，TNF本身即可诱导休克。将高度纯化重组人TNF经静脉注入动物体内，当血中浓度达到感染性休克的水平时，TNF诱发的血流动力学、细

胞及组织损伤的病理变化均与休克时相同。192023/3/28作用机制为:①作为内生性致热原引起机体温度的升高；②通过直接抑制血管平滑肌，诱导内皮细胞诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生大量NO和PGI2，引起血管扩张，血压下降，组织灌流减少；③通过NO依赖和非

依赖机制破坏血管屏障的完整性，使毛细血管通透性增加，血浆外渗，回心血量减少；④抑制具有抗凝作用的C蛋白活性和组织纤溶酶原活化素的表达，刺激纤溶酶抑制。202023/3/28白介素(IL)2.1IL-1IL-1主要来源于单核细胞和组织的巨噬细

胞,它是粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)的强诱导剂，能促进肝脏急性期反应蛋白的合成，促进活化中性粒细胞的趋化、聚集，促进其他细胞因子的合成、释放IL–1还具有降低血压，增强内皮细胞的促凝活性及组织因子和血小板激活因子(PAF)的合成，引起血液凝固性增加；IL-1β和TNF-α单独

或联合运用均能抑制心肌功能，主要是降低心肌收缩功能和心室搏出量。212023/3/282.2IL–6IL-6由单核细胞和纤维细胞分泌，它可以刺激活化B细胞增殖及其免疫球蛋白的转录和生成，能刺激肝细胞产生一系列的急

性期蛋白。创伤失血性休克时，肠道通透性增加与肠道局部和全身IL-6合成上调有关。休克时血清IL-6的含量升高比TNF-α延迟,但当其水平持续升高时，患者的病死率也会随之上升。222023/3/282.3IL-8IL-8由单

核-巨噬细胞、内皮细胞生成,IL-8对粒细胞有强大的趋化性，能使粒细胞脱颗粒，释放溶酶体酶、蛋白水解酶、氧自由基等，能刺激单核巨噬细胞、中性粒细胞分泌多种炎性递质，它还能加强其它因子的作用。232023/3/28趋化因子超家属大多与肝素结合的多肽，主要由白细胞分泌，其他细胞如内皮细胞、单核巨噬细

胞、T和B淋巴细胞、血小板、纤维母细胞、肿瘤细胞也可分泌。分类：α（CXC）趋化因子；β（CC）趋化因子；γ（C）趋化因子；δ（CX3C）趋化因子。作用：介导炎症反应；缺血再灌注损伤等。242023/3/

28二、抗休克药物（一）作用于心脏和血管的药物（二）花生四烯酸代谢抑制药（三）糖皮质激素（四）代谢性治疗药物（五）新型抗休克药物252023/3/28问题思考：1.针对休克发生的分子机制，如何设计、研发休克治疗药物？2.休克发生分子作用的机制有什么

样的新思考？262023/3/28