【文档说明】新药质量控制研究与质量标准制订课件.pptx，共(79)页，7.150 MB，由小橙橙上传

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新药质量控制研究与质量标准制订新药质量控制研究和质量标准制订之漫谈中国医学科学院药物研究所GeneralR&DProcessTargetIdentifi-cationAssayDevelopmentLeadIdentifi-cationLeadOptimi-zationPhaseII

PhaseIIIFilingLaunchPhaseIDevelop-mentPre-dev.Med.ChemistryDMPKAnalyticsDevelopmentStrategyCoveredtopicsBiology/Pharmacolo

gyInvolveddisciplinesDescriptionofdeliverablesandprojectreviewprocessforallmajordecisionpointsinR&D•Rolesandrespons

ibilitiesofstakeholdersinR&DProjectReviewProcess•Deliverablesforprojectteamandkeyquestions/criteriatobeevaluatedbydecisioncommittees•

Involveddisciplines:allmajorR&DdisciplinesfromTargetIdentificationthroughStart-of-DevelopmentDescriptionofactivities/workpackagesandprojectmilestones

tooptimizecycletimes•ActivitiesinDrugSubstanceandDrugProductdevelopment•DevelopmentprocessfromPredevelopmentthroughproductlaunch•Invo

lveddisciplines:mainlyChem./PharmaceuticalDevelopment,ProcessingandManufacturingPharmaceuticalDevelopme

ntChemicalDevelopmentChem.andPharm.Processing/Manuf.ToxicologyDDSTargetIdentifi-cationAssayDevelopmentLeadIdentifi-cationLeadOptimi-zationPhaseII

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PharmacologyBiology/PharmacologyInvolveddisciplinesInvolveddisciplinesDescriptionofdeliverablesandprojectreviewprocessforallmajordecisionpointsi

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activities-CofAforTox.Lot-potentialimpurities-SupportpreformulationSupportIND&CTAA-FullCofA-preliminaryreferencestandard-I

NDProofofStructure-Syntheticimpurities-Potentialdegradationproduct-Releasetesting-SupportformulationS

upportNDAQualifyPrimaryReferenceStandardNDAproofofStructureForcedDegradationstudyImpuritiesandDegradation

productReleasetestingLeachablesClinicalsuppliestestingInvestigationofOOSSupportMarketingComplaintsCoun

terfeitProblemSolvinginAllPhases!!!新药安全、有效、可控新药分类化学药品中药、天然药物生物制品化学药品1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方

法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂。2、改变给药途

径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。4、改变已上市销售盐

类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。中药、天然药物1、未在国内上市销售的从中药、天然

药物中提取的有效成份及其制剂。2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。3、中药材的代用品。4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的

复方制剂。7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。生物制品1、未在国内外上市销售的生物制品。2、单克隆

抗体。3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。4、变态反应原制品。5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7、已在国外上市销售但尚未在国内上

市销售的生物制品。8、含未经批准菌种制备的微生态制品。9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、

宿主细胞等）。11、首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。化学药品申报

资料项目（一）综述资料1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6、包装、标签设计样稿。（二）药学研究资料7、药学研究

资料综述。8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。11、药品标准草案及起草说明

，并提供标准品或者对照品。12、样品的检验报告书。13、辅料的来源及质量标准。14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。（三）药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述

。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部

、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。

26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。（四）临床研究资料28、国内外相关的临床研究资料综述。29、临床研究计划及研究方案。30、临床研究者手册。31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32、临床研究报

告。质量标准研究的意义和要求➢制定药品质量标准的意义达到安全、有效、可控的目的➢对药品质量标准方法学的要求药物分析、分析化学的各种方法但应成熟、可靠、可操作性强ICHQualityGuidelines➢NDA/MAAcomponents➢Quality(CMC)➢Safety➢Ef

ficacy➢ICHQualityGuidelines➢Q1:Stability(3)➢Q2:Analyticalmethod(2)➢Q3:Impurities(3)➢Q4Pharmacopoeiamon

ographs(nonepublished)➢Q5Biotechnology(4)➢Q6Specifications(2)➢Q7GoodmanufacturingPractice(1)新药研究的主要技术要求和指导原则ICH人用药品注册技术

要求国际协调会InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUs

e在1990年由美国、日本、欧盟三方政府的药品监督管理部门和制药企业联合发起成立的。新药研究指导原则（我国）主要内容➢性状及理化性质➢鉴别➢检查➢含量测定➢稳定性研究性状及理化性质➢溶解度➢熔点➢油水分

配系数➢紫外吸收光谱和吸收系数➢旋光度溶解度硫酸胍丁胺在水中极易溶解，在冰醋酸、甲醇、乙醇、丙酮、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液中极易溶解。这是由于胍丁胺以硫酸盐的形式存在，且分子含有易于质

子化的氨基和胍基，具有极强的亲水性，这一性质与硫酸胍丁胺油水分配系数的研究结论是一致的。熔点➢毛细管法按照中国药典(2000年版二部)的方法测量其熔点。实验中随温度升高，硫酸胍丁胺的颜色开始呈棕黄，然后逐渐变棕褐色，固

相消失不明显，无法获得本品的准确熔点。➢差示扫描量热法（DSC）熔点DSC曲线记录了维持样品和参比物温度相同所需的能量差随温度的变化。DSC曲线有助于熔点的确定，同时从DSC曲线上的吸热或放热峰的位置、形状、数目可以估计样品的纯度，而峰面积与反应热焓有关，可用来

测定反应热、比热容等热化学参数。DSC测定熔点油水分配系数采用正辛醇-水体系，研究了不同浓度硫酸胍丁胺在两相中的分配情况，研究表明硫酸胍丁胺几乎全部存在于水相中，这是由于硫酸胍丁胺具有极强的亲水性；由于其游离碱不能稳定存在，故无法求取其

游离碱的油水分配系数。紫外吸收光谱紫外最大吸收波长和吸收系数仪器型号测定室温(℃)λ(max)nmE原液稀释一倍水溶剂25±1℃218±2岛津UV-250219520.8528.9岛津UV-260218520.7530.6岛津UV-160A219520.6531.3岛津UV-160A218520

.4532.8惠普HP-8453218520.0529.7Ex=525.6SD=5.45RSD=1.04%紫外吸收度比值测定仪器型号比值325nm/218nm325nm/234nm岛津UV-2501.3501.778岛津UV-2601.35

31.790岛津UV-160A1.3531.790岛津UV-1501.3491.790惠普HP-84531.3521.790平均值1.3511.788RSD(%)0.130.30鉴别➢化学鉴别法➢HPLC方

法➢红外光谱法➢紫外光谱法化学鉴别取本品约10mg，加甲醇1mL，滴加三氯化铁试液二滴，摇匀后，呈绿色溶液。即本品中的酚羟基与三氯化铁形成绿色络合物。HPLC方法a.硫酸胍丁胺（购自Sigma）b.硫酸胍丁胺精制品红外光谱法（紫外光谱法类似）检查➢无机杂质检查a.干燥失重

b.灼烧残渣c.重金属d.砷盐➢酸度➢溶液颜色与澄清度➢热原等等➢有机杂质检查a.有机溶剂残留量b.有关物质高效液相色谱法薄层色谱法ICHGuidanceonImpuritiesinDrugSubst

anceImpuritiesinDrugSubstance(ICH)Q3A(R)ClassificationofimpuritiesOrganicImpurities(Processanddrugrelated)Start

ingmaterialBy-productsIntermediateDegradationProductsReagents,ligands,andcatalystsInorganicImpuritiesReagents,ligand

s,andcatalystsHeavymetalsorotherresidualmetalsInorganicsaltsOthermaterials(eg.Filteraids,charcoal)Solvents:Orga

nicorinorganicliquidsusedasvehiclesforthepreparationofsolutionsorsuspensionsinthesynthesis无机杂质检查批号干燥失重炽灼残渣重金属砷盐酸度040112

0.21%0.015%10ppm<2ppm4.240401130.06%0.028%10ppm<2ppm4.970401150.13%0.080%1020ppm<2ppm4.90按药典常规方法进行有机溶剂残留量的检查•分类(riskbasedassessment)•1类

:避免使用的溶剂(shouldnotbeused)•2类:限制使用的溶剂(0.1mg/day,or10ppm)•3类:低毒性溶剂(50mg/dayor0.5%)残留溶剂限量（ppm）1类：苯（2）、四氯化碳（4）、1,2-二氯乙烷（5）、

1,1-二氯乙烷（8）、1,1,1-三氯乙烷（1500）2类：甲苯（890）、乙腈（410）、氯仿（60）、二氯甲烷（600）、正己烷（290）、甲醇（3000）、吡啶（200）等等3类：醋酸、丙酮、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、甲酸、苯甲醚

、丁醇、醋酸丁醇、四氢呋喃、正庚烷、丙醇、甲乙酮、戊烷（5000）无足够毒性数据的溶剂：异辛烷、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸、2,2-二甲丙烷等有机溶剂残留量检查仪器及主要色谱条件美国HP5890型气相色谱仪色谱柱：DB-624，30m×0.32mm×1.8µm载气：

N2进样方式：250C（柱前压50kPa分流进样）柱温：50C，20C/min至230C。检测器：FID250C硫酸胍丁胺在合成和提取过程中曾用甲醇、乙醇，因此我们对样品中甲醇、乙醇两种溶剂的残留量采

用气相色谱法进行检查。分离图及最低检出限量图最低检出限量图（甲醇0.1‰，乙醇0.1‰）分离图方法分析特性甲醇乙醇线性范围19.6~491μg/ml20.2~505μg/ml线性方程Y=-0.00309+0.0102xr=0.996

4Y=-0.278+0.0155xr=0.9968精密度(RSD)(n=5)49.1μg/ml,4.54%50.5μg/ml,4.39%98.2μg/ml,3.88%101μg/ml,4.38%344μg/ml,4.17%354μg/ml,4.02%

准确度(回收率%)49.1μg/ml,82.0%50.5μg/ml,114%98.2μg/ml,112%101μg/ml,117%344μg/ml,107%354μg/ml,104%定量限最小检出限量<5.0μg/ml<5.0μg/ml<0.1‰0.1‰限量图和样品检查图限

量图甲醇0.3%,乙醇0.5%样品检查图有关物质检查HPLC方法GC方法TLC方法LC-MS/MS、GC-MS、NMRICHGuidanceonImpuritiesinDrugSubstance➢ReportingandcontrolofIm

puritiesinDrugSubstance(ICH)Q3A(R)➢OrganicImpuritiesMaximumDailyDoseReportingThresholdIdentificationTh

resholdQualificationthreshold≤2g/day0.05%0.1%or1mg/day0.15%or1mg/day≥2g/day0.03%0.05%0.05%➢InorganicImpurities➢Normallydetectedandquantifiedusingpha

rmacopoeialorotherappropriateprocedures➢Solvents➢RefertoICHQ3CICHGuidanceonImpuritiesinDrugProductICHQ3B(R)➢ImpuritiesinDrug

Product➢ClassificationofImpuritiesintheDrugProduct➢DrugSubstanceRelated(ProcessImpurity,degradationProduct)➢ExcipientRelatedImpurities➢ResidualSol

vents➢Impuritiesderivedfrompackaging/contentclosurecomponentsICHGuidanceonImpuritiesinDrugProductICHQ3B(R)➢Reportin

gandcontrolofImpuritiesinDrugProduct➢ReportingThreshold:MaximumDailyDoseThreshold≤1g0.1%>1g0.05%➢IdentificationThresholdMaximumDailyDoseThreshol

d<1mg1%or5ugTDI1-10mg0.5%or20ugTDI>10mg-2g0.2%or2mgTDI>2g0.1%➢QualificationThresholdMaximumDailyDoseTh

reshold10mg–1g0.2%IPAC-RSProposedExtractablesReportingThresholds➢ExtractableLevelinComponent(g/g)AssignmentCategory>100g/gStructureConfirmed20–100

g/gConfident<20g/gTentativeStructureconfirmed:IdentificationcategoriesA,B(orC),andD(orE)arepositive.Confident:

sufficientdatatoprecludeallbutthemostcloselyrelatedstructures.Tentative:dataisconsistentwithaclassofmoleculeonly有关物质对原料药

进行有关物质检查，主要应考虑反应过程中涉及的中间体、付产物、降解物等。采用HPLC和TLC进行本品原料药中有关物质的检查。胍丁胺是我所合成的类新药，具有增强阿片类药物镇痛作用、抑制阿片类药物所致耐受和身体依赖等药效。为了对该药物进行有效地质量控制，研究建立符合新药报批要求的杂质检查和

含量测定方法存在以下技术难题：➢胍丁胺的紫外吸收在200nm以下，无法采用常规的高效液相色谱-紫外检测的方法对该药进行有效地质量控制➢胍丁胺及其共存杂质结构相似，研究建立两种不同的杂质分离及检查方法具有相当的难度胍丁胺及其共存杂质

胍丁胺丁二胍丁二胺甲基异硫脲OPA柱前衍生化高效液相色谱法-紫外检测衍生化的反应原理OPA柱前衍生色谱分离图1.丁二胺衍生物；2.硫酸胍丁胺衍生物衍生物的稳定性考察OPA衍生化方法的不足之处1.通过研究表明衍生物的稳定性不好，这一

特点要求操作必须尽量平行以获得好的重现性。2.胍丁胺及其共存物中仅胍丁胺、丁二胺可以与OPA衍生试剂发生衍生化反应，丁二胍和甲基异硫脲均未能检出，这是由于其结构中没有可以发生衍生化反应的基团。3.该方法对原料丁

二胺的相对检出限为1%，尚不能满足一类新药质量标准的要求。4.衍生化的步骤较为烦琐。离子对高效液相色谱法–示差折光检测硫酸胍丁胺及其共存物（丁二胍、丁二胺、甲基异硫脲）在酸性条件下均显示正电荷，若在流动相中添加离子对试剂樟脑磺酸钠，与上述化合物

通过静电作用生成离子对，采用通用型检测器——示差折光检测器进行检测，可以对胍丁胺及其共存物均产生响应，从而克服衍生化方法存在的缺陷。色谱条件的选择对离子对试剂浓度、温度、pH、甲醇比例、三乙胺浓度、等因素进行逐步优化，研究表明：➢离子对试剂的浓度研究表明不含离子对试剂的流动相对硫酸胍丁胺及

其共存杂质的保留很弱，出峰很早，无法实现四种物质良好的色谱分离。离子对试剂浓度较低时，色谱峰前伸；浓度过高，色谱峰拖尾。另外，离子对试剂的适宜浓度与硫酸胍丁胺的上样量有关，为保持色谱峰的对称性，增大硫酸胍丁胺的上样量，应适当

提高离子对试剂的浓度。色谱条件的选择➢温度柱温和示差检测器温度升高，柱压降低，tR减小，色谱峰面积略有增大，其对称性明显提高。➢pH根据离子对生成的原理，流动相必须在酸性条件下才能与胍丁胺及其共存物生成离子对。在较高的pH条件下，tR较小，色谱峰拥挤

，分离效果差，考虑到色谱柱自身的酸度适用范围，我们选择pH为3.0。➢甲醇比例和三乙胺浓度通过改变有机相甲醇的比例调节tR，同时通过改变三乙胺的比例不断改善峰形。色谱条件的选择胍丁胺及其共存物的色谱分离图1甲基异硫脲；2丁二胺；3胍丁胺；4

丁二胍色谱分离机理tR=4.010mintR=5.462mintR=6.265mintR=8.002min方法学考察线性方程Y=-59.39+2374X,r=0.9999精密度RSD（n=5）0.50mg/ml,2.49%1.0mg/ml,0.379%5.0mg

/ml,0.867%准确度回收率（n=5）0.50mg/ml,100.3%1.0mg/ml,101.8%5.0mg/ml,95.20%检出限0.062g重现性高效液相色谱ThermoSeparationProductSpectrasystemP2000示差

折光检测器：Waters410DifferentialRefractomer其它条件同限量图及样品检查图丁二胺0.5%,丁二胍0.5%样品检查图薄层色谱法➢展开剂的选择对展开剂的种类和配比进行优化选择，通过实验确定最终的展开剂条件为：甲醇:正己烷:冰醋酸:氨水=10:1.0:0.2:1.0。

在此条件下，硫酸胍丁胺及其共存杂质获得良好分离，且具有较高的显色灵敏度。➢薄层板的选择实验选择国产青岛海洋高效硅胶板、MerckDC-硅胶G60板（5721）、MerckHPTLC-硅胶G60板（5641），从分离度、灵敏度等方

面进行对比考察，研究表明MerckDC-硅胶G60板的检出灵敏度高于国产硅胶板一倍以上，本底干扰少。薄层色谱法➢显色方法的选择实验对比研究了1-萘酚+NaOH+NaCl+双乙酰、碘蒸汽熏、碘化铋钾等三种显色方法，研究表明碘熏显色具有更高的灵敏度，干燥的环境以及烘过的薄层板对显色有利

。薄层色谱法薄层色谱分离图MERCK硅胶板青岛海洋硅胶板两种薄层板灵敏度比较灵敏度Merck硅胶板青岛海洋硅胶板HPLC检出限(g)检出限量（%）检出限(g)检出限量（%）检出限(g)检出限量（%）胍丁胺0.25—0.50—0.062—丁二胺0.0750.40%0.150.50%0.0320

.50%甲基异硫脲0.400.40%1.81.0%0.240.50%丁二胍0.0750.24%0.150.50%0.100.50%四批样品的纯度检查图薄层板的左侧为0.5%的限量图样品纯度检查影响因素样品检查图有关物质发现本品溶液

在光线照射下，会呈现三个色谱峰，为研究确证其是否为光互变异构体，试验采用HPLC、LC-MS、UV等技术手段进行研究。手性异构体（手性柱分离、高效毛细管电泳）光互变异构体光照条件下，本品溶液的HPLC图（不同时间连续进样）固体光照或加热10天光互变异构体自然光避

光精制品的研制精制品（或标准品、对照品）如何说明精制品的纯度、含量HPLC、TLC、DSC、TA含量测定（容量分析、重量分析等）化学药一般样品纯度要求大于99.0%精制品纯度大于99.5%稳定性研究➢破坏试验➢影响

因素试验➢加速试验➢长期试验破坏试验➢酸、中、碱条件下破坏试验结论：硫酸胍丁胺在碱性条件不稳定，有新物质生成。➢氧化条件下的破坏试验➢结论：硫酸胍丁胺在氧化条件不稳定，有新物质生成。现代分析技术在质控研究中的应用GC-MS、HPLC-MS、HP

CE-MS、HPLC-NMR在药品质量控制、未知物的鉴定和结构确证等方面作用很大。HPLC–MS–(MS)技术对主要杂质、光互变异构体、中药复方的有效成分等进行结构确证；手性HPLC、HPCE技术检查药物的光学纯度，对药品中低效或无效的

异构体进行质量控制。碱性条件下的破坏试验一级质谱鉴定m/z89：丁二胺[M+H]+m/z111：[M+Na]+m/z132：4-氨基丁基脲[M+H]+m/z154：[M+Na]+氧化条件下破坏试验一级和二级质谱鉴定m

/z163：(4-硝基)–丁基–氨基甲酸[M+H]+m/z116：[M-HNO2]+(M1)m/z98：[M1-H2O]+；m/z74：[M1-C3H6]+；m/z60：[M1-C4H8]+影响因素试验在强光照射（4500~5000lx）、高温（60C）

、高湿（25C、RH92.5%）、空气露置等条件下进行，于0、5、10天进行稳定性考察，采用HPLC、TLC方法考察样品的稳定性，结果均表明硫酸胍丁胺在强光照射、高温、高湿条件中十分稳定，未观察到降解产物

。长期试验、加速试验考察了硫酸胍丁胺长期（25C、RH60%）放置9个月，加速条件（40C、RH75%）放置6个月的稳定性，试验结果表明硫酸胍丁胺在上述期限内稳定，未检出降解产物及其它杂质。