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新药药学部分研究的要求第二军医大学药学院新药研究中心张川•制备工艺（合成、提取）的研究•制剂学研究•质量标准的制定•稳定性研究一、制备工艺（合成、提取）的研究西药原料---------------合成中药提取物-----------

--提取（一）基本要求科学性合理性可行性（二）需要考虑的主要因素大生产的可行性生产成本生产人员的劳动保护环境保护二、制剂学研究（一）剂型的选择1、临床需要疾病的特点疾病的部位用药对象2、药物性质化学性质物理性质生物学性质剂量3、药物的安全性质中药注射剂毒性成分的缓释4、其他因素医药工业发展

水平市场需求经济因素（成本）传统用药习惯新药研发过程中的剂型选择研究策略内容提纲简介临床研究剂型►口服剂型选择标准►生物等效►非胃肠道给药剂型选择标准上市剂型►选择标准►上市剂型研发过程总结新药研发过程中的剂

型选择研究策略简介：新药研发过程发现临床前研究一期临床二期临床三期临床批准&上市新化合物动物试验安全性生物利用度人体试验(健康受试者)安全性药代动力学人体试验(患者)有效性有效剂量剂量范围人体试验(患者)安全性(长期)有效性----

-------------------------------------------------临床研究剂型上市制剂剂型设计工艺流程设计常规批次正式过程验证上市剂型非制剂研究一期临床二期临床三期临床新药研发

过程中的剂型选择研究策略简介：临床研究剂型-上市剂型临床前剂型上市剂型▪主要目的获取一个新药的临床使用信息确保体内使用药性能和可靠的市场供应▪关键点临床试验的快速开始确保稳定的药品质量的生产过程简单的生产过程合理的支出成本剂量的可调节性简单的供应链▪质量质量标准未完全确定质量标准已确定▪稳定性充分

短期稳定性(1~2年)预期有效期的长期稳定性(2~5年)▪生产过程未经验证过程经过正式验证三期临床应使用接近上市剂型的剂型（该剂型的生产过程应能体现上市剂型的生产过程）新药研发过程中的剂型选择研究策略临

床研究剂型(口服剂型)-主要选择标准产品起始目标特征(TPP)►给药途径►给药剂量►给药频率►立即/维持释放►目标分布新药研发过程中的剂型选择研究策略临床研究剂型(口服剂型)-主要选择标准物理化学特征►化学稳定性(固

态和溶液中)►物理稳定性(吸水性、结晶修饰、熔点等)►溶解性►分离系数►渗透性►与其他成分的兼容性新药研发过程中的剂型选择研究策略临床研究剂型(口服剂型)-主要选择标准生物利用度应在临床前研究中评估其在人体内的特性：►在人体模型中使用体内药物吸收模型(如:CACO双细胞)►设计

一个能够预测人体内特征的动物模型(狗、猴子)●生物利用度●药代动力学(药时曲线下面积，半衰期，最高血药浓度)●新陈代谢新药研发过程中的剂型选择研究策略临床研究剂型(口服剂型)-生物利用度约束新药的生物利用度受到下列因素的约束

►溶解/吸收行为FDA生物制品分类系统(SUPAC指导原则)BCS1:易溶于水，高吸收率BCS2:难溶于水，高吸收率有限的生物利用度BCS3:易溶于水，低吸收率需要使用特殊剂型BCS4:难溶于水，低吸收率►其他影响因素，如：

食物、消化道分解、快速消除等新药研发过程中的剂型选择研究策略临床研究剂型(口服剂型)-主要选择标准时间临床研究最好能尽早开始，为了：►获得人类在安全性和药代动力学方面的关键信息►能够确定下一步研发计划►能够调整下一个

阶段临床研究的剂型新药研发过程中的剂型选择研究策略临床研究剂型的选择－口服剂型情况A：无限的口服生物利用度(易溶，易吸收)简单的剂型：如►溶液►将原料装入胶囊►将制剂装入胶囊情况B：有限的口服生物利用度(难溶/难吸收)需要特别方法/剂型，如►减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒►脂质载体（SE

DDS，微乳剂等）►固体分散剂/溶液（加入增溶剂）情况C：有限的口服生物利用度(通过消化道分解、快速消除等)需要采用特殊方法：如前体药物，改进释放速率的剂型等新药研发过程中的剂型选择研究策略生物等效性－剂型

选择的考虑点临床研究过程中的剂型改变需要考虑如下几点：►一期和二期临床间的剂型改变不是关键的，生物等效性通常能由体外数据推断(评估体外溶出特性)►为证明临床研究剂型与上市剂型的疗效的等效性，可能需要进行药代动力学试验，尤其是对于生物利用度低或应变的化合物(“桥接”)►关键的三期临床

试验宜采用最终上市的剂型，以避免在研究结束时还要进行生物等效性试验。►通常需要对二期临床和上市剂型间进行适当的药代动力学研究（通常称为“相关生物利用度研究”）新药研发过程中的剂型选择研究策略临床研究剂型－口服剂型一般

策略“桥接”－体外数据－动物模型►起始目标产品特征(TPP)►新化合物特征►临床前数据►时间选择原因一期临床剂型●提高生物利用度●优化稳定性●适宜的生物利用度●确证稳定性采用新的二期临床剂型不改变二期临床剂型最终剂量TPP三期临床剂型接近于上市剂型“桥接”

－体外数据－人体药代动力学研究新药研发过程中的剂型选择研究策略临床研究剂型的选择－非胃肠道给药剂型新分子的稳定性是决定剂型选择策略的关键：►化学稳定性(水解，氧化等)►物理稳定性(单个粒子大小，聚合度等)►其他稳定性因素(浸润，吸收，容器

完整性等)。平衡开始临床研究的时间压力和潜在的稳定性问题的策略►使用冻干剂型►使用标准包装(通常使用玻璃窗)新药研发过程中的剂型选择研究策略上市剂型－主要选择标准上市剂型工艺选择原则商业因素▪目标产品特征▪成本，投资，供应链▪时限（竞争情况下）活性成分特性▪溶解性▪吸

收速率▪稳定性▪固态特性▪与其它成分的兼容性临床数据▪安全、有效的剂量▪剂量范围▪生物利用度▪药代动力学特征质量▪质量标准▪法规要求▪稳定性▪工艺稳定所有影响因素都必须加以谨慎考虑和平衡新药研发过程中的剂型选择研究策略上市剂型的选择－常规流程“最终目标

产品特征”0期1期2期3期上市MarketFormulationDevelopment分子特征药代动力学数据风险评估药品设计工艺设计过程控制策略新药研发过程中的剂型选择研究策略上市剂型的选择－风险评估活性成分特性风险评估药品设计工艺设计过程控制策略风险来源风险确认风险控制►

目标产品特征►物理-化学特征►生化特征►质量►体内性能►处方►工艺选择►工艺稳定►设备/厂房选择新药研发过程中的剂型选择研究策略上市剂型的选择－药品设计活性成分特性风险评估药品设计工艺设计过程控制策略▪定义成品处方▪根据科学原理确定定

性和定量组成（质量，稳定性，药效）▪选择生产过程工艺并确定关键步骤▪确定决定成品生产过程的原料特性▪验证预期生化特性总体目标：了解药品新药研发过程中的剂型选择研究策略上市剂型的选择－工艺设计活性成分特性风险评估药品

设计工艺设计过程控制策略▪确定关键步骤参数▪阐明关键步骤参数间的相互作用▪确证关键步骤参数的可接受范围▪定义主要成分的固态特征总体目标：了解工艺新药研发过程中的剂型选择研究策略总结临床研究剂型的选择策略：►目标产品特征

，物理特征和生物利用度是选择一个新化合物的临床研究剂型的主导因素►临床研究剂型应确保足够的暴露并稳定存在适当长的时间►在早期临床研究中，为使临床研究尽早开始，应同时考虑采用较生产方法简单并保证快速供应的剂型)。

►在晚期临床研究中，临床研究剂型应与上市剂型接近新药研发过程中的剂型选择研究策略总结上市剂型的选择策略：►临床数据，质量和目标产品特性对上市剂型的选择起主要作用►确保上市剂型与临床研究剂型具有同等疗效►处方和工艺的选择应保证生产工艺的稳定并保证药品

质量的稳定（二）制剂制备工艺的优化适应和满足生产工艺的需要（三）样品放大生产现场检查抽样三、质量标准的研究西药：原料、制剂中药：药材、中间体、制剂（一）名称汉语名汉语拼音名称药材拉丁学名--------按制剂命名原则制定•药品名称：注射用长春西汀•通用名：•化学名：乙基（13as，13bs）-13

a-乙基-2，3，5，6-13a，13b六氢-1H-吲哚[3，2，1-de]吡啶[3，2，1-ij][1，5]-二氮杂萘-12-羧酸乙酯•英文名：VinpocetineForInjection•汉语拼音：ZhusheyongChangchunxiting（二）处方/来源•名称书写规范•药味、辅

料排列有序•处方量以出成品1000单位计制剂处方长春西汀10g甘露醇20g冻干制成1000支（三）制法•写出全过程•列出关键技术条件•控制半成品质量1、原辅料质量应符合注射用质量要求。2、胶塞用常水洗刷后，用2%氢氧化钠液煮30分钟，用常水冲

洗，再用0.5%盐酸液煮沸30分钟，常水冲净后用注射用水煮沸30分钟，备用。3、取处方量的注射用长春西汀，用100ml注射用水溶解，加入稀盐酸，边加边搅，直至长春西汀完全溶解，调节pH至4.5(4.0~6.0)，备用；取处方量的注射用甘露醇，用

600ml的注射用水溶解，缓慢加入上述长春西汀溶液，边加边搅，然后加注射用水至1000ml，加0.02%活性碳搅拌吸附5分钟，过滤，测定长春西汀的含量，合格后，药液用0.22μm的微孔滤膜滤过，滤液在100级洁净室分装到2ml

西林瓶中，加盖胶塞（留有缝隙）。4、-40℃预冻4小时，升温至-10℃，减压干燥8小时，继续升温至0℃，减压干燥8小时。再次升温至室温，减压干燥4小时，封口，轧盖。5、质检、包装即得。（四）性状•剂型•形态、大小、色泽、表面、质

地、断面、气味等特征【性状】本品为白色疏松块状物。（五）鉴别1、药品注册的鉴别要求•原则上处方中各药味均应进行鉴别研究根据试验情况，选择可行的鉴别方法列入质量标准•君药、贵重药、毒性药应特别注意•注意环保2、常用鉴别方法方法要求专属、灵敏、快捷、简便•理化鉴别•显微

鉴别•经验鉴别•薄层色谱鉴别•其他方法鉴别•显微鉴别是利用显微镜对生药及处方制剂中药味的组织、细胞或内含物等特征进行鉴别例：六味地黄丸熟地黄山茱萸(制)牡丹皮山药茯苓泽泻•其他鉴别方法➢气相色谱鉴别适于挥发性成分的鉴别➢高效液相色谱鉴别➢电泳鉴别➢紫外分光光度法鉴别➢近红外光谱鉴别➢分子

生物学鉴别【鉴别】–在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液中主峰的保留时间应与对照品溶液中主峰的保留时间一致。–取本品适量，加入0.01mol/L盐酸乙醇溶液制成每1ml中含20μg的溶液，照分光光度法（中国药典2000年版二部附录IVA）测定，在

269nm与314nm的波长处的吸收最大。（六）检查1、制剂通则规定的项目•杂质•水份•灰分•酸不溶性灰分•重金属•砷盐•农药残留量•有关的毒性成分•浸出物测定2、安全性•大孔吸附树脂残留物(苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、烷烃类)•有机溶剂残留物•毒性成分•重金属和砷盐•

其他制剂中含有马兜铃酸的技术要求建议固定本品所用药材的品种，并对所用药材及制剂进行研究，查明所用药材及制剂是否含有马兜铃酸，提供检查方法的方法学研究资料(包括最低检出限等)。若不含有马兜铃酸，请将该检查列入质量标准，并规定“不得检出马兜铃酸”；若含有马

兜铃酸，如为仿制药，建议放弃仿制。3、有效性•溶出度•释放度•分散均匀性•含量均匀度•相关物质4、新剂型•湿敷剂•口腔崩解片【检查】•pH值取本品，加蒸馏水制成每1ml含长春西汀2mg的溶液，pH应为4.0～6.0。（《中

国药典》2000年版二部附录VIH）。•溶液的澄明度与颜色取本品，加蒸馏水5ml，制成每1ml含长春西汀2mg的溶液，依法检查溶液的澄明度和颜色。溶液为澄明无色。•水分取本品，照水分测定法（《中国药典》2

000年版二部附录ⅧM第一法A），含水分不得超过3.0％。************************（七）含量测定•测定对象•测定方法•方法学考察•含量限(幅)度的制定【含量测定】照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版二部附录VD）测定。色

谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈：0.2mol/L醋酸铵溶液（70：30）为流动相；检测波长为280nm。理论塔板数按长春西汀计算不得低于3000。长春西汀与杂质峰之间的分离度应符合要求。对照品溶液的制备精

密称取长春西汀对照品，加入流动相溶解并定容成每ml含50μg的溶液（以C22H26N2O2计），作为对照品溶液。供试品溶液的制备精密称取本品约15mg，置10ml容量瓶中，用流动相稀释定容；精密量取1ml置10

ml容量瓶中用流动相稀释至刻度，为供试品溶液。测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液20μl，记录色谱图，测定峰面积，计算含量。（八）功能与主治•用法与用量•注意【作用与用途】本品用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症/脑动脉硬化症等诱发的各种症状。（九）规格•重量•装量【规格】1

0mg/支（十）贮藏【贮藏】遮光，密闭，在阴凉处保存。四、稳定性的研究（一）稳定性研究目的和意义1、目的：通过研究药物在不同条件下随时间变化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件的研究和有效期的建立提供科学的依据

2、意义：（1）稳定性直接影响药品安全性和有效性制剂在制备和储存过程中，因温度、水分、光线、PH值、微生物等因素的影响，易发生变质，轻则引起制剂外观的变化，重则导致药效降低，甚至毒性增大，影响药品的安全性和有效性（2）稳定性研究结果和制备工艺、质量研究相互关

联（3）稳定性研究贯穿于药品研发的始终（二）稳定性研究的实验方法•影响因素试验•加速试验•长期留样试验1、影响因素试验目的和一般要求考察药品在极端条件下应有的稳定性，了解其降解途径和可能的降解产物，为保存条件的确定提供依据影响因素试验的结果还为药品选

择合适的包装材料和容器提供支持，如产品对高湿不稳定，则应选择对湿密封性好的包装材料影响因素试验主要包括：高温试验高湿试验（25℃、RH90%±5%）强光照射试验（照度4500Ix±500Lx）热循环（冻融）试验（1）高温试验•60℃下放置10天，于第5天和第10天取样，检测评价指标•若供试

品有明显的变化（如含量下降5%），则在40℃下同法进行试验•若60℃下无明显变化，不再进行40℃试验（2）高湿试验•在25℃、RH90%±5%下放置10天，于第5天和第10天取样，指标可包括吸湿增重项•若吸湿增重5%以上，则在25℃、RH75%±5%下同法进行实验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项

目符合要求，则不再进行些项试验（3）强光照射试验•照度4500Ix±500Ix下放置10天，于第5天和第10天取样并进行测定（4）热循环（冻融）试验•先将药品在一定温度下使之冷冻，然后在一定温度下使之融化，重复该过程两次•考察冷冻前和量后一次融化后的药品质量变

化情况2、加速试验（1）目的和一般要求估测短时期内超过正常贮存条件（如运输中可能出现的持续几天的高温）时对稳定性的影响加速试验结果可作为长期稳定性试验的补充（2）加速试验方法模拟市售包装三批样品，一般选择37-40℃±2℃、RH75%±5

%条件下进行3个月试验，在试验期间第0、1、2、3月末取样如不符合质量标准要求，则应进行室温留样稳定性考察3、长期室温留样试验（1）目的和一般要求长期留样试验主要考察原料药或制剂在市售包装中常规条件下的稳定性，用以确定

药品有效期（2）长期室温留样试验方法模拟市售包装三批样品，一般选择25℃±2℃、RH60%±10%条件下进行试验，在试验期第0、1、2、3月各取样一次，再过3个月取样一次，然后每6个月取样一次，至规定

的考察时间（三）稳定性研究的一般要求1、对样品的要求•成品的稳定性考察应在工艺研究、质量标准建立工作完成以后，再进行•样品应与大生产所用工艺、设备、流程一致，使稳定性研究结果尽可能代表将来上市产品稳定性•样品的批次、规模•包装条件2、贮存

条件（放置条件）选择•首先应充分考虑到日后产品储存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素•稳定性考察试验条件应考虑剂型、包材等多种因素•进行稳定性试验所用设备应能较好地对试验条件进行控制和监控3、考察项目及指标的选择•一般考察项目：性状、鉴别、检查、含量测定•其它项目

：澄明度、蛋白质、鞣质、草酸、重金属、炽灼残渣的检查（控制杂质）；还需增加无菌、热源（细胞内毒素）、溶血、PH值、异常毒性、刺激性、过敏等