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第五章新药的研制和开发第二章新药的研制和开发第一节新药的概念与分类第二节新药研制的程序第三节新药的临床研究第一节新药的概念与分类一、新药的概念⑴药学观点：化学结构、药物组成或药物作用不同于现有药物的药品。⑵“药品管理法”规定：指我国未生产的药品。⑶“新药审批办法”规定:已生产的药品改变剂

型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂的药品，亦按新药管理。二、新药的注册分类（2007.6）（一）中药、天然药物1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及

其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型

的制剂。9.仿制药。（二）化学药品：1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及

其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。（二）化学药品：3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国

外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市

销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素）,但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。新药从研制

到上市要经过众多环节。1药学研究2临床前药理学研究3临床药理评价5生产等申报、审批4第二节新药研制的程序研制的主要程序为：新药→药学研究→临床前药理研究→申请临床试验批文→省市初审→国家复审→批准临床试验批文→临床药理评价Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期→再次省市初审→国家复审→批准试生产→临床药理评价Ⅳ期→批准生

产→上市一、药学研究1、原料药方面⑴进行实验室批量准备。⑵开始原料药稳定性的研究。⑶新药的系统分析研究，包括测定各种理化性质、鉴别试验、纯度分析、含量测定和杂质检查。⑷制定新药的质量标准草案等。2、制剂方面⑴确定剂型。⑵制剂分析的研究：建立主要含量的测定方法。

⑶制剂稳定性和包装的研究。⑷开展制剂生物利用度或体外溶出度的研究。⑸制定临床研究用药物制剂的质量标准草案，提供合格的人用制剂，供Ⅰ期临床评价。二、临床前药理研究(动物实验阶段)1、单位:国家批准的临床前药理研究基地,需

符合《非临床安全性研究质量管理规范》（GLP）要求2、目的：确定新研制药物的药理作用和可能产生的不良反应，为制定人体研究提供依据。3、内容：主要包括药效学研究、药动学研究和毒理研究。3.1药效学研究：确定与临床用途有关的药理作用。(1

)初筛：经过全面药理试验发现其特殊作用。(2)系统研究：用不同的动物模型，对某一可能的药理作用作系统疗效观察，并初步分析作用原理。中心环节是量效关系的研究。一般设下列几组：①阳性对照组②阴性对照组③模型对照组④药物治疗组：分2-

3个剂量。3.2药动学研究确定新药的吸收、生物利用度、体内分布特点、消除方式及消除速度，为临床人体试验制定给药方案提供依据。方法：给动物服药后，测定不同时间动物血液中的药物浓度，用计算机模拟药物属于何种房室模型，然后计算各项药动学参数。3.3毒性试验⑴急性毒性试验:①计算LD

50;②观察毒性反应;⑵长期毒性试验：查明长期用药可能产生的毒性反应①亚急性毒性试验：3-6个月②长期毒性试验：1年以上观察项目：动物饮食情况（进食量/天）、体重、心率、血压、呼吸、血液生化分析、组织器官重量、组织病理切片等，以及停药以后的症状、组织切片恢复情况。⑶特殊毒性试验①对生殖的影响：对

动物的交配、繁殖、分娩以及子代先天缺陷的影响，用以评价药物对生殖力的影响。②致癌作用：2种动物，2年或更长时间进行血液学、组织学和解剖学研究，了解其致癌作用。③致突变作用:研究药物对细菌和培养的哺乳类

细胞的遗传学结构的作用。(4)依赖性试验:了解药物能否成瘾第三节新药的临床研究一、概念和意义:即临床药理学研究1、目的：对新药的安全性、有效性作出评价。2、单位：临床药理研究基地。即由国家药品监督管理局确认的符合GCP要求的研究基地。GCP：药物临床试验质量管理规范（goodcl

inicalpractice）3、内容(1)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验(2)生物等效性试验4、要求：(1)必须遵循《赫尔辛基宣言》的道德准则(2)必须符合中国GCP要求5、意义：由临床药理研究获得的有关新药的

安全性和有效性的结论是国家药品监督管理局决定是否批准新药生产的主要科学依据。因此新药临床研究是新药研究中最重要的环节之一。1964年在芬兰赫尔辛基举行的第18届世界医学大会上，制定了《医师在进行人体的生物医学研究时应遵循的准则》，被称为《

赫尔辛基宣言》，该宣言1975年在日本东京举行的第20届医学大会上又进行了修订。这是一个指导人体生物医学研究的权威性纲领性的国际规章，提出了进行人体生物医学研究的道德规范。《赫尔辛基宣言》临床试验人员必须做到：1、坚持符合医学目的的科

学研究：医学研究必须对人的生命负责，必须有利于维护人的生命。这是医学的目的，也是医学研究的目的。2、维护受试者的权益：医学研究必须坚持以维护受试者利益为前提，受试者利益重于医学研究和社会利益，此原则要贯穿于医学

人体试验的整个过程。3、尊重受试者的人格和知情同意的权利：要使受试者在充分知情的前提下，在没有压力的情况下自主的作出决定、自主的选择自己的行为。《赫尔辛基宣言》13章70条，要点：1、药物临床试验前的准备与必要条件；2、

受试者的权益保障；3、药物临床试验方案；4、研究者的职责；5、申办者和监察员的职责；6、记录与报告；7、数据管理与统计分析；8、试验用药品的管理；9、质量保证；10、多中心临床试验药物临床试验质量管理规范（GCP）二、临床试验（一）Ⅰ期临床试验（二）Ⅱ期临床试验（三）Ⅲ期临床试验（四

）Ⅳ期临床试验（五）各期临床试验所要解决的问题（一）Ⅰ期临床试验新药在人身上进行研究的起始期。１、内容和目的内容：⑴药物耐受性试验；⑵药代动力学研究目的：⑴研究人对新药的耐受程度；⑵了解新药在人体内吸收、分布、消除规律⑶提出新药安全有效的给药

方案。２、试验设计⑴受试对象：健康成年人自愿者20-30人，均需签署“知情同意书”（赫尔辛基宣言原则）⑵研究计划制定：P52页23条⑶耐受性试验：①分组：将初始Ｄ最小～Ｄ最大之间分若干组，组间剂量间距根据受试药强度、毒性而定，作用强、毒性大

者间距要小些。６～８人/组。不可在同一受试者做剂量递增的连续耐受性试验。②确定最小的初始剂量（Dmin)非新类型药：同类药物临床治疗量的1/10开始；新类型药：敏感动物的LＤ50的1/600或最小有效量的１/60或大动物最大耐受量的1/5～1/3(按体表面积计算）③确定最大试

验剂量（Dmax)可采用同类药临床单次治疗量。最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。剂量递增到出现第一个轻微不良反应时，虽未达到最大剂量，也应结束实验。⑷药代动力学研究单次给药与连续给药后测定，与耐受性试验可同时进行。（二）Ⅱ期临床试验随机盲法对照临床试验⒈目的：确定药物的疗效适应症及毒副反应

，对新药的安全、有效性作出初步评价。⒉试验研究四性原则：代表性、重复性、随机性、合理性⑴对照试验⑵随机化设计（3)盲法试验（4)安慰剂（1）对照试验①平行对照试验：将受试对象随机、均衡地分为两组或多组，各组分别用药进行比较。试验设计：Ａ组：新药Ｂ组：阳性对照药Ｃ组：阴性对照药优点：简单易行缺点：

所需病例多试验设计：受试者随机分为三组，同等条件给药，比较各组治疗效果②交叉对照试验设计：同一个体自身对照试验；不同个体中组间交叉对照试验；被比较的药物多于２个药时，采用“拉丁方”设计。优点：易于实施，可保持试验条件一致。缺点：要求药物显效快，用药时间短

。⑵随机化设计①掷币法与随机表分配法：因不能保证两组样本数量相同，不太适用于小样本，现已被随机化区组法取代。②随机化区组法：Ａ、二组例数相等的设计：a、利用随机数字表中的数字，每个数字均做２例试验，即以每个数字为一区组b、利用区组随机分配Ｂ、配

对随机区组设计：该方法好，临床广泛应用⑶盲法试验（blindtrialtechnique)①双盲法：医生和病人均不知道接受的药物是试验药还是对照药（常用阳性药）。只有主持试验人保留用药名单。试验药和对照药要求在剂型、外观以及色、香、味等方面尽量一致。双盲双模拟法②单盲法：仅对病人保密而

不对医生保密。因此不能排除医生的主观偏见。☺注意：盲法并不是完全保密，医生和病人应知道正在进行试验。病人有知情权：如预期的受益和可能遇到的风险；有权在任何时候退出试验。医生应该知道正在试验的新药与对照药具有哪些药物作用和可能发生何种不良反应。⑷安慰剂没有药理活性的物质，如乳糖、淀粉，作对

照试验验中的阴性对照。对照组一般常用标准药物作阳性对照，安慰剂一般用于作用微弱药物的对照。①安慰剂效应：有治疗效应，也可引起不良反应，如镇静、镇痛，有效率达35％，镇痛最高达60％。②安慰剂作用：a、作阴性对照；b、在有阳性对照时，检验方法灵敏度；c、排除精神因素；

d、排除疾病本身自发变化。③安慰剂的适应症：a、用于作用微弱药物的对照；b、轻度精神忧郁的治疗；c、诊断已明确不需要药物治疗的病人；d、慢性病病人，在药物治疗间隙给药。☺注意：急、重危病人不设安慰剂对照３、药效评定标准⑴四级评定标准：①明

显进步:综合评估指标改善>75%②进步:50%~75%③改善:30%~50%④无效或失败：<30%⑵有效率=(改善+进步+明显进步)病例数/总病例数×100%⑶凡是能量化的指标（定性指标）均应设法量化。⑷客观指标应

有标准化：如生理、生化指标。⑸主观症状应设法有客观记录：如痛经，并尽量量化。４、不良反应评价包括临床反应与化验异常，一般分为Ａ、Ｂ两型。⑴不良反应类型：Ａ型：由药物过强的药理作用或药物相互作用引起Ｂ型：特异质反应，

可危及生命不能预测⑵评价方法：通过所发现与所用药物之间的因果分析来认定反应与药物是否有关。评价标准：无论是七级还是五级，均以前三种相加评定。①七级标准：有关，很可能有关、可能有关、不大可能有关、可能无关、无关以

及无法评价。②五级标准：有关，很可能有关、可能有关、可能无关、无关。５、统计处理⑴计量资料：x+s,t检验，F检验⑵计数资料：如各种百分率、有效率、治愈率、病死率、阳性率、阴性率。常用卡方检验（x2)配对比较

试验：配对四格表显著性检验６、病例数：新药审批要求Ⅱ期100对.（三）Ⅲ期临床试验Ⅱ期临床试验的继续。目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。增加：①病例数：不少于300例（一般）②临床试验单位，不少于３个，称多中心研究设计

：同Ⅱ期，但不一定非用盲法。（四）Ⅳ期临床试验也称上市后监察（上市后临床试验）１、目的：进一步考察新药的安全性、有效性。即在新药上市后，临床广泛应用的最初阶段，对新药的疗效、适应症、不良反应、治疗方案作进一步扩大临床试验。此期对新药的临床应用价值作出进一步评

价，并根据进一步了解的疗效、适应症与不良反应情况，指导临床合理用药。２、内容⑴扩大临床试验⑵特殊对象临床试验：小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人、肝肾功能不全的患者。⑶补充临床试验：上市前临床试验考察不全的要求补充临床试验的。⑷不良反应考察

（重复考察的内容）：一些发生率较低的不良反应不易在新药的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中被发现，需在Ⅳ期考察。（五）各期临床试验要解决的问题Ⅰ期：1、人体耐受情况及最适给药剂量、间隔及途经2、药物在人体内吸收、代谢和排泄的途径。3、人体中的副作用及处理办法。Ⅱ、Ⅲ期：1、对何种类型疾病病人有效。2

、疗效是否确实、是否有实用价值。3、与已知有效药物进行比较，其实际应用价值有多大。4、最佳有效给药方案如何。5、副作用和缺点以及有何危险。6、病人使用新药的利与弊比值如何。三、生物等效性试验包括生物利用度试验和随

机双盲对照的临床研究，一般用于第四类、第五类新药的临床研究。㈠生物利用度试验生物利用度(F)是指药物被吸收进入体循环的相对量和相对速度。相对量即指药物被吸收的程度，可用药时曲线下面积来估算。速度即指吸收速率，可通过测定达峰时和达峰浓度来评价。㈠生物利用度试验1、目的：⑴指导药物制

剂的生产；⑵指导医生合理用药；⑶寻求药品无效或中毒的原因；⑷为评价药物处方设计的合理性提供依据2、计算：吸收程度（量)◼绝对生物利用度F=（AUC样品/AUC静注）×100％◼相对生物利用度F=（AUC样品/AUC参比标准）×100％◼吸收速率：C

max、Tmax◼药效是吸收速率和吸收量二者的函数，须用Cmax、Tmax、AUC三项指标来评价药物或制剂的F才全面。3、方法⑴单剂给药的F试验：给一次药物后抽血测定药物浓度。①受试者：健康成年男性，体重相近，8

-10人/1个剂量/1个制剂②试验设计:随机交叉试验(双交叉试验):即标准的双处理、双周期序列的交叉设计。所有受试者对象随机分为二组。一组先用待测试品，后用标准品，另一组则先用标准品，后用待测试品。两次给药间隔7个t1/2以上。③给药：空腹1

0h给药，给药后禁食2h.④取样：血或尿样的采样时间为t1/2的3-5倍，若不知t1/2，则采样应持续到药浓为峰值的1/10-1/20之后，取样次数10-15次，吸收相3-4次，消除相7-10次。（2）多次给药的F试验①

哪些情况需作多次给药？a.两种制剂的吸收程度没有显著差别，但吸收速度有较大不同b.单次给药结果表明该药的F有显著个体差异。c.单次给药后血浓太低、无法测定。d.所试制剂为控释制剂e.具有非线性动力学特征的药物②多次给药应在达到稳态后测定控释制剂的Css有波动，需用波动系数FI，此外C-t曲线峰形很

不典型，Tmax难确定，可用T75%Cmax和TaboveCss加以评价。补充：有关药品的几个概念1、国家基本药物：是指一个国家根据各自国情，按照符合实际的科学标准从临床各类药品中遴选出的疗效可靠、不良反应

较轻、质量稳定、价格合理、使用方便的药品。目的是为了解决本国国民医疗预防和诊断用药的基本需要。2、处方药（prescription-onlymedicine,POM):指必须凭职业医师处方才可在正规药房或药店调配

、购买和使用的药品。3、非处方药（over-the-counter-drugs,OTC）指经过国家药品监督管理部门按一定原则遴选认定，不需凭执业医师处方，消费者可自行购买和使用的药品。包括：解热镇痛药、治疗感冒药、镇咳祛痰药、胃

肠疾患用药（制酸药、泻药、止泻药）、驱蠕虫药、解除鼻粘膜充血药、抗过敏药、维生素及微量元素药、滋补营养药品、体外自我诊断试剂等。)