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1第二节新药研制过程新药研制主要分新药临床前研究和新药临床研究两个过程。l新药临床前研究内容药学研究药理学研究毒理学研究2一、药学研究主要内容⑴原料药生产工艺研究⑵制剂处方及工艺研究⑶确证化学结构或组分研究⑷质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度

、含量测定等3⑸质量标准草案及起草说明⑹稳定性研究⑺临床研究用样品及其检验报告⑻产品包装材料及其选择依据4二、新药药理毒理学研究1．药理学内容：①药效学试验：主要药效学试验一般药理学试验；②药动学试验。52．主要药效学研究1）药效学试验：应以动物体内试验

为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。2）观测指标：应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。63）实验动物：根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录

。75）给药剂量及途径⑴试验分组：各种试验至少应设三个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。⑵给药途径：应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。86）对照

：主要药效学研究应设对照组，包括：⑴正常动物空白对照组；⑵模型动物对照组；⑶阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药应选用正式批准生产的药品，根据需要设一个或多个剂量组。93．一般药理学研究主要观察给药后对动物

以下三个系统的影响：⒈）神经系统：活动情况、行为变化及对中枢神经系统的影响。⒉）心血管系统：对心电图及血压等的影响。⒊）呼吸系统：对呼吸频率、节律及幅度的影响。10须设2～3个剂量组，低剂量应相当于药效学的有效剂量；给药途径应与主要

药效学试验相同，114．药动学研究对有效成分明确的第一类新药，可参照化学药品的药动学方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排泄，并计算各项参数。125．毒理学研究ToxicologyStudy1）急性毒性（Acutetoxic

ology）2）慢性毒性（Chronictoxicology）3）特殊毒性（SpecialTest）13半数致死量LethalDose50(LD50)最大耐受量MaximalResistanceExperiment

141）急性毒性试验(1）LD50测定选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次给药后动物的毒性反应并测定其LD50。15水溶性好的一、二类新药应测定二种给药途径的LD50。给药后至少观察7天，记录动物毒性反应情况、体重变化及动物

死亡时间分布。对死亡动物应及时进行肉眼尸检，当尸检发现病变时应对该组织进行镜检。162）最大给药量试验如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出半数致死量（LD50）时，可做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一日

内2～3次给予动物。17（如用小白鼠，动物数不得少于20只，雌雄各半），连续观察7天，详细记录动物反应情况，计算出总给药量（折合生药量g/kg）。183）长期毒性试验长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应

及其严重程度，以及停药后的发展和恢复情况，为临床研究提供依据。19长期毒性实验条件ConditionsforChronicExperiment⑴动物（Animals）⑵剂量（Dosage）⑶方法与给药途径（Methodsandrouteofadministration）⑷实

验周期（Experimentalcycle）20治疗局部应用的药物Drugsforlocalapplication治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有毒成分的第三、第四类外用药，一般可不做长期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试验，必要时需做光敏试验。2

1可能影响胎儿或子代发育的药物，除按一般毒理学要求进行试验外，还应增做相应的生殖毒性试验(reproductiveexperiment)。22特殊毒性实验（SpecialTest）致癌实验（Carcinogenesistest）geneticmutation致突变实验（Mutagene

sistest）cancerinduction致畸癌实验（Teratogenesistest）congenitallydeformedbabyorcongenitalmalformationDrugdependenc

eTest:addiction23进行临床研究应具备的条件申报临床研究并获得国家食品药品监督管理（SFDA)局批准ApplicationforClinicalStudyApprovalbyCDA获得伦理委员会批准SupervisedbyEthicCouncil24新药临床实验Clinical

StudyofNewDrugs临床试验（ClinicalTrials)生物等效性试验（Bio-equivalentStudy）25临床试验分期ClinicaltrialsI期II期III期IV期26I期临床试验为

初步的临床药理学及人体安全性评价试验，主要观察人体对新药的耐受性（tolerance）和药动学规律，为制定给药方案提供依据。27Biologicalequipotentexperiment生物等效性试验28II期临床试验为随机盲法对

照临床试验，主要对新药有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量。29III期临床试验为扩大的多中心临床试验，应遵循随机对照原则，进一步评价新药的有效性和安全性。30IV期临床试验为新药上市后的监测，在广泛使用

条件下进一步考察新药的疗效和不良反应（尤其注意罕见的不良反应）。31临床研究要求PrincipleRequire⒈获得国家食品药品监督管理（SFDA)局批准⒉符合国家药品监督管理局《药品临床试验管理规范》的有关规定。⒊临床研究的病例

数应符合统计学要求。324．在SDA确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位⒌临床研究单位应了解和熟悉试验用药的作用和安全性，按GCP要求制定临床研究方案。⒍应指定具有一定专业知识的人员遵循GCP的有关要求，监督临床研究的进行。33⒎不良事件（Adver

seevents）临床研究期间若发生严重不良事件，须立即采取必要措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。34⒏临床研究完成后，临床研究单位须写出总结报告，负责单位汇总，交研制单位。35有关

试验和具体要求⒈耐受性试验受试对象、受试例数、分组、确定初试剂量36⒈耐受性试验⑴受试对象：应选择健康志愿者，特殊病证可选轻型患者。健康状况须经健康检查，除一般体格检查外，尚要做血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，并应均属正常。37要注意排除有药物、食物过敏史者。对妊娠期、哺

乳期、月经期及嗜烟、嗜酒者亦应除外。还应排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。38受试例数20～30例，以18～50岁为宜，男女例数最好相等。⑵分组：在最小初试剂量与最大初试剂量之间分若干组。⑶确定初试剂量：最小初试剂量一般可从同

类药物临床治疗量的1/10开始。39⒉药动学研究⑴可与耐受性试验结合进行⑵质控要求：检测方法应灵敏度精、专属性强、回收率高和重现性好。40药品不良反应（adversedrugreaction，ADR）不良

事件（adverseevent）41药品不良反应和不良事件的判断与处理⑴药品不良反应（adversedrugreaction，ADR）指在规定剂量正常用药过程中所产生的有害而非期望的、与药品应用有因果关系的反应。4

2在一种新药或药品新用途的临床试验中，如治疗剂量尚未确定时，所有的有害而非期望的、与药品应用有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。43⑵不良事件（adverseevent）：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。

44⑶严重不良事件（seriousadverseevent）：临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等不良事件。45⑷药品不良反应分类临床试验中药品

不良反应分临床反应和化验异常两部分。临床反应常分为A、B、C三型。46①A型反应：由药物药理作用过强或与其他药物出现相互作用所引起。临床试验中观察、检查和评价的主要是A型反应，其评价方法与上市后监测药物不良反应的方法相似，都是通过所发现的反应与所用药物之间的因

果分析来评定反应与药物是否有关。47②B型反应：又称特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，需立即向主办单位与药政管理部门报告。③C型反应：常以疾病形式出现，在新药试验中不易被察觉，常通过流行学研究发现。48药品不良反应的评价标准①五级标准：有关/很可能有关/可能有关/可能无关/无关用前

二种相加来统计不良反应发生率。49②七级标准：有关/很可能有关/可能有关/不大可能有关/可能无关/无关/无法评价。50如何确定不良事件与药物存在因果关系①用药与出现不良事件的时间关系以及是否具有量效关系②停药后不良事件是否有所缓解③在严密观察并确保安全

的情况下，观察重复给药时不良事件是否再次出现等。51⒋临床试验设计原则Principleofclinicaltrials随机性（randomization）合理性（rationality）重复性（replication）代表性（represent

ativeness）52⑴随机性：两组病人的分配均匀，不随主观意志为转移。⑵合理性：既要符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。⑶代表性：受试对象的确定应符合样本抽样符合总体的原则。⑷重复性：经得起重复验证。排除系统误差。53⒌对照试验⑴平行

对照试验：随机分组对照试验，最常用的是试验药A与对照药B（或安慰剂）进行随机对照比较。⑵交叉对照试验：拉丁方设计（latinsquaredesign）。54⒍设盲（blinding／masking）：使一方或多方不知道受试者治疗分配的一种程序

。双盲法试验（doubleblindtechnique）55⒎安慰剂（placebo）安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，常用作临床对照试验中的阴性对照。安慰剂可引起疗效（正效应）和不良反应（负效应）。镇痛、镇静止咳等的有效率平均可达35.2％土2.2％。56分类：纯安慰剂:无药理活性不

纯安慰剂:指作用不强的药物，有时起安慰剂的作用。安慰剂效应（placeboeffect）57⒏疗效判断临床疗效评价（responseassessment）公认标准采用四级评定。痊愈（cure）显效（excellence）好转（impr

ovement）无效（failure）痊愈率+显效率=有效率（％）。58⒈药品临床前试验管理规范（goodlaboratorypractice，GLP）GLP是对从事实验研究的规划设计、执行实施、管理监督和记录报告等实验室

组织管理、工作方法和有关条件所提出的法规性文件。它主要是针对有关药品、食品添加剂、农药、化学试剂、化妆品及其他医用物品的动物59毒性评价而制定的法规，目的在于严格控制药品安全性评价的各个环节，包括严格控制可能影响实验结果准确性的各种主、客观因素，如保证实验研究人员具备一定素质、

实验设计慎密合理、各种实验条件合格、数据完整准确以及总结资料科学真实等。602.药品临床试验管理规范（goodclinicaIpractice，GCP）GCP的核心是保障受试者与患者的权利，保证临床试验的科学性。这些规范规定了临床试验的有关各方

，即申办者、研究者及管理当局在临床试验中的职责、相互关系和工作方式。613.药品生产质量管理规范（goodmanufacturepractice,GMP）GMP是为生产出全面符合质量标准的药品而制定的生产规范，它由硬件和软件组成，其实施包括药品生产的全过程，从对原料、制剂一直到销售、退货

以及药品管理部门62全体人员应具备的条件等都做了详细的规定。原料药的制作与制剂在实质上有一定差别，但GMP要求基本精神要一致。63⒋药品供应质量管理规范（goodsupplypractice,GSP）:GSP是为保证药品在运输、贮存和销售过程中的质量和效力所制定的管理规范。64⒌道地药材生产

规范（goodorganicpractice，GOP）GOP是关于大宗药材基地化和集约化的生产管理规范，目前正进行GOP基础研究，争取到2010年，使100种最常用道地药材的质量稳定在高标准水平上，基本消灭次、劣品；使出口值排在前10位的药材达到国际无公害药材（Organic）

水平。65国家基本药物EssentialDrugsinChina1985年，WHO在内罗毕会议上扩展了基本药物的概念，使其包括了高度重视合理用药的内容，同时，在推荐基本药物目录遴选程序时，还把基本药物的遴选过程与标准治疗指南以及国家处方集结起来，也就是使基本药物与合理用药相结合。66我

国的国家基本药物是从我国临床应用的各类药物中，经科学评价而遴选出的具有代表性的药品，无论从疗效、不良反应、价格和质量，还是从稳定性、使用方便性和可获得性等方面，都是同类药物中最佳的；是在经济条件允许的情况下，治疗某种病症的首选药品，

它必须能满足大部分人口卫生保健的需要。67处方药与非处方药⒈处方药(prescriptiondrug)⑴刚上市的新药：对其活性和副作用还需进一步观察；⑵可产生依赖性的药品：如吗啡类镇痛药及某些催眠安定药；⑶本身毒性较大的药品，如抗癌药等；68⑷用药时要经医生开处方并在其指导下使用，或治疗需实验室

确诊的某些疾病的药品，如治疗心血管疾病的药品。69国家非处方药遴选原则应用安全、疗效确切、质量稳定，使用方便。70⒉非处方药(Overthecounter,OTC)OTC多治疗诸如感冒、发烧、咳嗽、消化系统疾病、头痛、关节疾病、过敏症（如鼻炎）等疾病

；它还包括营养补剂如维生素、中药补剂等药品，大多安全而有效。71甲类非处方药的零售企业必须具有《药品经营企业许可证》。经省级药品监督管理部门或其授权的药品监督管理部门批准的其它商业企业可以零售乙类非处方药。72零售乙类非处方药的商业企业必须配备专职的具有高中以上文化程度，经专业

培训后，由省级药品监督管理部门或其授权的药品监督管理部门考核合格并取得上岗证的人员。73使用注意：因非处方药不需要凭执业医师或执业助理医师处方，消费者即可按药品说明书自行判断、购买和使用，为此，对部分品种除规定

了使用时间、疗程外，还强调遇到某些情况时应向医师咨询等。74TheEnd