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新药的非临床安全性评价———广州蓝韵医药研究有限公司专注中药新药及保健食品研发技术服务2023/3/282新药的安全性及有效性❖药理学研究主要药效学一般药理学药代动力学❖毒理学研究2023/3/283毒理学研究急性毒性长期毒

性局部特殊毒性免疫毒性遗传毒性生殖毒性致癌性依赖性复方制剂2023/3/284评价目的1.确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时间、性质、程度及其可逆性2.确定临床监测的安全性参数3.推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案2023/3/285✓具体问题具体

分析——品种特点✓最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究）✓执行GLP✓毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价”✓药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性✓

说明书：“严进”、“宽进”一般原则2023/3/286何谓具体问题具体分析？研究内容（重点）研究阶段性试验设计结果评价CASE（要素）CASE（评价）➢产品的设计思路➢分子结构➢作用机制、活性特点➢安全

性担忧➢相关动物➢免疫原性➢临床适应症、用药人群➢临床用药周期➢已有相关安全性信息➢技术、经济可行性等等药理学研究2023/3/288主要药效学研究体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须是整体的正常动物或模型动物空白对照及已知阳性药物对照作用机制研究2023/3/289一般药理学（Genera

lPharmacology）研究对主要药效学（PrimaryPharmacodynamic）作用以外的广泛的药理学研究➢次要药效学（SecondaryPharmacodynamic）➢安全药理学（SafetyPharmacology）中枢神经系统心血管系

统呼吸系统2023/3/2810追加的补充的可免做的一般药理研究的特殊情况2023/3/2811药物在体内的处置，ADME的过程及特点➢吸收（Absorption）➢分布（Distribution

）➢代谢（Metabolism）➢排泄（Excretion）药代动力学研究2023/3/2812血药浓度－时间曲线➢药代动力学参数的估算（见后）药物的吸收药物的分布药物的排泄➢尿粪排泄➢胆汁排泄❖物料平衡（MassBalance）药物与血浆蛋白的结合代谢转化

试验对药物代谢酶活性的影响具体研究项目2023/3/2813血药浓度－时间曲线下面积（AUC）半衰期（t1/2）吸收速率常数（Ka）消除速率常数（Ke）峰浓度（Cmax）达峰时间（Tmax）表观分布容积（Vd）清除率（CL）生物利用度（F）主要药代动力学参数2023/3/28

14药代动力学研究动物剂量多次给药药代动力学研究组织分布研究生物样本的药物测定方法色谱法放射性核素标记法免疫学方法微生物学方法2023/3/2815药代动力学研究方法学确证选择性灵敏度准确度精密度重现性稳定性标准曲线——质控样品毒理学研究2023/3/281

7一次或24小时内多次给予•动物•给药途径•阴性对照组•判断安全范围急性毒性研究2023/3/2818急性毒性研究最大无反应剂量未见反应剂量（NOEL）：NoObservedEffectLevel未见不良反应剂量（NOAEL）：NoObservedAd

verseEffectLevel最小毒性反应剂量最大耐受量（MTD）：MaximalToleranceDose最小致死剂量（MLD）：MinimalLethalDose半数致死量（LD50）：MedianLethalDose2023/

3/2819急性毒性研究试验方法最大耐受量法最大给药量法半数致死量（ＬＤ５０）法固定剂量法上下法（阶梯法，序贯法）近似致死剂量法累积剂量设计法（金字塔法）2023/3/2820相关动物给药途径剂量毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来

分别支持药物进入Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验（生产）长期毒性研究2023/3/2821支持临床疗程超过2周的药物II期和III期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限2023/3/2822检测指标常规指标（一般症状、体重、摄食量）血液学指标：

10项血液生化学指标：12项（非啮齿类16项）尿液分析指标：9项（非啮齿类）体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮齿类）组织病理学检查脏器系数：12项组织病理学检查：30项（非啮齿类33项）恢复期2023/3/2823局部用药特殊毒性研究刺激性给药部位的可逆性炎症改变过敏性（变态反应或超敏

反应）特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导光敏性光毒性（光刺激性）光过敏性（光变态反应）——Ⅳ型

变态反应溶血性溶血及红细胞凝聚免疫性溶血——Ⅱ型和Ⅲ型过敏反应非免疫性溶血2023/3/2824刺激性制剂阴性对照皮肤刺激性注射给药部位刺激性眼刺激性其他途径给药部位刺激性2023/3/2825过敏性

注射给药全身主动过敏试验（ASA）皮肤被动过敏试验（PCA）经皮给药豚鼠最大化试验（GPMT）Buehler试验（BT）吸入给药豚鼠吸入诱导刺激试验皮肤光毒性试验皮肤光过敏性试验阳性和阴性对照2023/3/2826溶血性体外试管法（肉眼观察）分光光度法阴性对照阳性对照（

视情况）2023/3/2827免疫毒性研究评价潜在的免疫原性检测血清抗体滴度免疫复合物形成间接引起生物活性分子释放病理毒性（结合在长毒中观察）淋巴器官称重血液学，血细胞分类计数免疫器官组织病理学检查2023/3/2828免疫毒性研究对免疫功能的影响对脾抗体形成细胞（

PFC）的影响（体液免疫功能HMI）——溶血空斑试验对小鼠迟发性变态反应的影响（DTH，细胞免疫功能CMI）——放免/DNFB二硝基氟苯淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA，LPS，PWM）

刺激成淋巴细胞化作用NK细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDH）释放法过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段2023/3/2829❖鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验（Ames试验）➢阴性及阳性对照➢S9代谢激活❖中国仓鼠肺成纤维

细胞（CHL）染色体畸变试验➢空白、溶剂、阳性对照➢S9代谢激活❖啮齿动物（小鼠）微核试验➢阴性及阳性对照遗传毒性（致突变）研究2023/3/2830❖Ⅰ段一般生殖毒性试验✓雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼

与内脏等✓雄性生育能力❖Ⅱ段致畸敏感期毒性试验胚胎毒性和潜在的致畸性❖Ⅲ段围产期毒性试验子代动物生殖毒性研究2023/3/2831致癌性研究创新药❖短期致癌试验哺乳动物培养细胞恶性转化试验小鼠肿瘤诱发试验❖长期致癌试验2023/3/2832具有精神神经作用的药物需要提供➢身体依赖性试

镇痛药、镇静催眠药➢催促试验➢诱导试验➢自然戒断试验或替代试验➢精神依赖性试验➢自身给药药物依赖性研究2023/3/28331.科学的，“case-by-case”的设计思路2.通过药理作用来选择相关动物3.可采用一种动物4.免

疫原性非常重要5.遗传毒性通常不要求6.代谢研究通常不要求7.两年的致癌性试验通常不要求8.没有仿制品？1.大多数品种的研究内容相似2.通过代谢来选择相关动物3.要求采用啮齿和非啮齿类动物进行试验4.通常没有免疫原性5.要求进行遗传毒性研究6.要

求进行代谢研究7.要求进行两年的致癌性试验8.有仿制品生物制品小分子化合物非临床安全性评价的主要不同2023/3/2834广州蓝韵医药研究有限公司专注中药新药及保健食品研发技术服务www.gzlanyun.com