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新药设计与开发第一节药物的化学结构与生物活性的关系1第二节先导化合物的发现2第三节先导化合物的优化3第四节定量构效关系4主要内容第五节计算机辅助药物设计5•新药设计与开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的、有自主知识产权保护的新化学实体（newchemicalenti

ties，NCE）。•NCE是指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有效的方式治疗疾病的新化合物。•一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药发现阶段和开发阶段。•新药发现（drugdiscovery）通常分为四个阶段——靶分子的确定和选择、靶分

子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。药物化学研究的重点是后两个阶段。•新药开发（drugdevelopment）是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。第一节药物的化学结构与生物活性的关系structure–activityr

elationshipsofdrugs•药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化性质（physicochemicalproperties），并直接影响药物分子在体内的吸收（absorptio

n）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）。第一节药物的化学结构与生物活性的关系structure–activityrelationshipsofdrugs一、理化性质与生物活性（ph

ysicochemicalpropertiesofdrugsandtheirbiologicalactivity）•药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。•设计新药时必须考虑到化合物

的理化性质。•理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。1．脂水分配系数与生物活性•脂水分配系数（lipid-waterpartitioncoefficient）P是药物在正辛醇（1-octanol）中和水中

分配达到平衡时浓度之比值，即P＝CO/CW，常用logP表示，logP＝log（CO/CW）。•logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都

有影响，即logP＝∑π（fragments）。•P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可

使活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数logP在2左右。2．酸碱性与生物活性•人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀溶液理论解释和预测药物的酸碱性。•多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定。•药物解离后以部分离子型和部

分分子型两种形式存在，以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:•弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。•如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该分子在给定pH下是否可以被离子化。如果知道该分子中官能团的pKa和分子

周围环境的pH，可定量预测分子的离子化程度。•例如，巴比妥酸（barbitalacid）的pKa为4.12，在pH7.4时，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用。异戊巴比妥（amobarbital）的pKa为8.0，在pH

为7.4时未解离（酸形式）占79.9%，离子化（共轭碱）占20.1%。酸共轭碱8.0＝7.4+log[酸]/[碱]0.6＝log[酸]/[碱]100.6＝[酸]/[碱]＝3.16/1酸形式百分比＝（3.16/4.16）×100＝79.9%•一个分子中可能含有多种官能

团，而具有酸碱两性。•例如，喹诺酮类抗菌药环丙沙星（ciprofloxacin）含有一个烷基仲胺和一个羧酸基，根据溶液的pH，这个分子既可以接受一个质子，也可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个碱，是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因

此环丙沙星有不同的解离形式，在pH4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；在pH1.0~3.5时，只有烷氨基团离子化。二、药物-受体相互作用（drug-receptorinteraction）•根据药物在体内的作用方式，把药物分为：•结构特异性药物（structurallyspecificdrug

s）•结构非特异性药物（structurallynonspecificdrugs）。•大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效，这种药物称为结构特异性药物。•结构上微小的改变不改变生物活性的药物称为结构非特异性药物。•例如吸入型麻醉药，其药理活性主要与药物

在周围空气中的局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。典型的结构非特异性药物只有在高浓度时才有活性，而结构特异性药物即使在很低的浓度时也能产生生物效应，其原因之一是该类药物能利用某些效能扩增机制，例如它们能激活受体，产生第二信使，从而在细胞内发挥作用。•结构

特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相互作用，药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，许多因素都能影响药物和受体间的相互作用，如药物-受体的结合方式、药物的各官能团、药物的电荷分布及立体因素等。•1．化学键的作用结构特异性药物与特定的靶点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生相互作

用形成药物-受体复合物，才能产生药理作用，各种各样的化学键能使这种药物-受体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的，但在大多数情况下，药物与受体结合是可逆的。药物-受体相互作用的化学键类型键型键能（kc

al/mol）实例共价键40~140离子键5氢键1~10偶极-偶极键1疏水键1范德华力0.5~1•2．立体化学的作用•蛋白质和其他生物大分子是非对称的，药物与受体分子的识别和结合过程是在三维空间中发生的，立体互补性是实现该过程的重要因素。药物要与受体结合形成复合物，在立体结构

上必须互相适应，即在立体结构上有互补性。•立体化学的作用主要包括•几何异构•光学异构•构象异构（1）几何异构：当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的理化性质和生物

活性都有较大的差异，如顺、反式己烯雌酚的例子。在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是主要影响因素。人工合成的反式己烯雌酚中，两个羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个羟

基的距离近似，表现出较强的生理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为0.72nm，作用大大减弱。Z-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇•（2）光学异构：光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，又称为对映异构体。•在有些

药物中，光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。•但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（－）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，作用比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍；D-（－）-去甲肾上腺素的支气管舒张作用比L-（+）-去甲肾

上腺素强70倍；D-（－）-肾上腺素的血管收缩作用比L-（+）-肾上腺素强12~20倍；L-（+）-乙酰基-b-甲基胆碱对痛风的作用比D-（－）-异构体约高200倍。•药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受

体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图13-6中D-（－）-肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其两个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两

点结合。•有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的止吐药。深入的研究证明，R-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而S-异构体则为5-HT3受体的激动剂;又如（－）-依托唑啉

（etozoline）具有利尿作用，（－）-依托唑啉则有抗利尿作用。R-(+)-扎考必利[R-(+)-zacopride]S-(－)-依托唑啉[S-(－)-etozoline]•（3）药物构象：由于碳碳单键的旋转或扭曲（键不断开）而引起的分子中原子或基团在空

间的不同排列形式称为构象（conformation）。•这种因单键的旋转或扭曲而产生的异构体称为构象异构体。由于旋转所需能量较小，一般低于5kcal/mol，理论上一个分子可以有无数构象式同时存在，但由于分子

中较大基因（或原子）的立体障碍，一些构象需要克服的立体能垒大而存在的可能性较小，而以分子势能最低的构象存在的可能性最大。我们称分子势能最低的构象为优势构象（preferentialconformation），一般由X-射线结晶学测定的构象为优势构象。•因为相互作用能量的影响，药物和受体结合时，

药物本身不一定采取它的优势构象。这是由于药物分子与受体间作用力的影响，可使药物与受体相互适应达到互补，即分子识别过程的构象重组，因此我们把药物与受体作用时所采取的实际构象为药效构象（pharmacophoricconformation

）。•药效构象不一定是药物的优势构象，药物与受体间作用力可以补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加所需的能量，即维持药效构象所需的能量。•药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由于它们具有共同的药效构象，即构象等效性（confo

rmationalequivalence），从而以相同的作用方式与受体部位相互作用。•构象等效性不仅存在于同系化合物或（和）同型化合物，而且在结构差异很大或化学类型不同的化合物之间，也可能有相同的药效构象。

第二节先导化合物的发现leaddiscovery•先导化合物（leadcompound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。•一般而言，先导化合物的发现是新药研究的起始点。先导化合物的发现有多种途径和方法。第二节先导化合物的发现leaddi

scovery从天然产物得到先导化合物1以现有药物作为先导化合物2用活性内源性物质作先导化合物3利用组合化学和高通量筛选得到4先导化合物发现的途径和方法利用计算机进行靶向筛选得到5一、从天然产物得到先导化合物（fromnaturalproductsources）

•青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），疗效比青蒿

素高5倍，且毒性比青蒿素低。二、以现有药物作为先导化合物（fromapproveddrugs）•1.由药物副作用发现先导物药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。•在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出

发找到新药，或将副作用与治疗作用分开而获得新药。•例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副作用发展而来的。•磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲

（tolbutamide）是根据磺胺类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。抗菌药氨磺丁脲（carbutamide）具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖药，因为其抗菌作用会导致细菌的耐药性增强。将氨磺丁脲的氨基用甲基取代，得到甲苯磺丁脲（tolbu

tamide），消除了抗菌作用，成为第一代磺酰脲类降血糖药。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果之后，先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米（furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。深入的研究还

发现furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。•2．通过药物的代谢研究发现先导化合物药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。•药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转

化为有毒的化合物。•可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物。–地西泮奥沙西泮–保泰松羟布宗3.以现有突破性药物作为先导化合物原型药物(Prototypedrug)“me-too”药物•避开“专利”药物的产权保护，以现有的药物为先导物进行研究，其药效和同类的

突破性的药物相当，具有自己的知识产权。–西咪替丁雷尼替丁–奥美拉唑兰索拉唑•“me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义。三、用活性内源性物质作先导化合物（fromendogenousactiv

esubstances）•正常状态下，体内受体与内源性物质如激素或神经递质等发生作用，当内源性物质过多或过少时，造成病理状态。•受体激动剂、拮抗剂和酶抑制剂。•当受体和酶的化学结构不清楚时，内源性的神经递质或内源性

的受体激动剂成为药物研究的先导化合物。•根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称作合理药物设计（rationaldrugdesign）。内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化合物。例如

，避孕药炔诺孕酮（norgesterone）和17α-炔雌醇（ethynylestradiol）的先导化合物是甾体激素黄体酮（progesterone）和17β-雌二醇（estradiol）。以炎症介质5-羟色

胺（serotonin，5-hydroxytryptamine）为先导化合物研发了抗炎药吲哚美辛（indomethacin）四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（bycombinationalchemistryandhighthroughputscreening

）•几天之内测试几千个样品药物学家尝试新的合成方法：小量平行合成化合物的混合物的合成•组合化学（CombinationalChemistry）从多系列的构建单元制备多系列化合物的组合过程：•固相合成•液相合成组合化学的化合物库•将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，

–如氨基酸、核苷酸、单糖等。•得到大量具有结构多样性的特征分子。•被称“非合理药物设计”。–（IrrationalDrugDesign）–其研究策略完全不同于合理药物设计。高通量筛选•HighThro

ughputScreen(HTS)•酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定。•作为药物作用的靶标。•建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型；–灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选；•自动化操作系统；•可以实现大数量、快速、微剂量的筛选；•组合化学能否实施的一个关键。组合化学+高通量筛选•构

建大量不同结构的化合物库；•不进行混合物的分离；•通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物；•再确定活性化合物的结构；•对无活性的化合物不做分离、结构确证；•节约大量的人力物力。五、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物（byscreeningcompound

databases）•以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段.第三节先导化合物的优化leadoptimization先导化合物的优化方法•采用生物电子等排体进行替换•前药设计•软药设计第三节先导化合物的优化

leadoptimization1.采用生物电子等排体进行替换•电子等排体–元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。–扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。•“生物电子等排体”一些原子或基团因外围电子数目相同或排

列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。只要有相似的性质、相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活性，都称为生物电子等排体。经典的电子等排体•是以氢化物置换规则为基础。•从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其

邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。•（1）一价电子等排体卤素和XHn基团，X=C、N、O、S•（2）二价电子等排体R-O-R'、R-NH-R'、R-CH2-R'、R-Si-R'•（3）三价电子等排体-N=、-CH=•（4）四价电子等排体=C=、=N=、=P=非经典的电子等排

体•一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样可产生相似或拮抗的活性。•最常见的相互替代可具有相似活性的基有：（1）可替代性基团-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2）环与非

环结构的替代苯环、吡啶、噻吩、呋喃羧基、磺酸基、磺酰胺基等雷尼替丁和法莫替丁•以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁•它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强其他成功的例子•在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多•局部

麻醉药•巴比妥类药物•抗代谢类抗肿瘤药物•精神病治疗药物2.前药设计•如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合物为前体药物，

简称前药。•又称为药物潜伏化。•包括载体前药和生物前体。•载体前体药物：活性化合物与通常是亲脂性起运输作用的结构部分暂时性结合，在适当时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。•生物前体：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变的结果。通过结构修饰可以

产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢产物就是所期待的活性化合物。奥美拉唑是次磺酰胺形式的前体药物。前体药物载体前体药物生物前体构成活性成分+载体无载体基团亲脂性变化很大略有改变生物活性水解氧化或还原催化化学催化或酶催化只有酶催化前药研究的目的•利用前药原理，可使先导化合物的药代动力

学性质得到改善，但一般不增加其活性。增加药物的代谢稳定性；干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；消除药物的副作用或毒性以及不适气味；改变溶解度以适应剂型的需要。增加药物的体内代谢稳定性•羧苄青霉素–对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效•侧链上的羧基酯化为

茚满酯–对酸稳定，可供口服，改善吸收雌二醇成酯•雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂。•与长链脂肪酸形成酯，制成延效制剂。–可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效；–作用时间可持续数周。雌二醇雌二醇戊酸酯苯甲酸雌二醇提高药物作用的选择性及疗效•如果化合

物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位。•通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。氮芥成环磷酰胺•本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷

基化活性。•对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异。氮芥环磷酰胺消除苦味的前药•苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故。•克服苦味的方法制剂上的糖衣法，胶囊；制成具有生物可逆性的结构衍生物；•药物的水溶性很小，因

此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉。无味奎宁•利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁。•适合于小儿应用。奎宁（quinine）优奎宁（equinine）增加水溶性的前药•在分子中引入一些亲水性基团，增加

水溶性，以利于注射给药。•倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂。•在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。孪药•是指将两个相同或不同的先导化合

物或药物经共价键连接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两分子药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。•如果在体内可代谢为原来的构成成分，也被看作是前体药物。•常应用拼合原理。•两个作用类

型相同的药物：如贝诺酯：阿司匹林和对乙酰氨基酚(协同前药)•两个药理作用不同的药物：如舒他西林:氨苄西林和舒巴坦形成的酯。3.软药设计•“硬药”–在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，在体内不被代谢，直接从胆汁或者肾排

泄的药物，以避免有害代谢物的产生。–实际上硬药并未取得应有的效果。•“软药”近年来提出的，用以设计安全而温和的药物。–容易代谢失活的药物；–使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外。•

软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用。•根据对氯筒箭毒碱（tubocurarinechloride）类肌肉松弛药的构效关系研究，这类非去极化型肌松药物具有双季铵结构，两个季铵氮原子相隔10~14个原子。作为麻醉辅助使用的肌肉松弛药，希望在手术开刀后即能尽快代谢，避免蓄积中

毒。在此基础上设计了阿曲库铵（atracurium）。阿曲库铵的双季铵结构间由13个原子的链连接。链上具有双酯结构，而且在季氮原子的b位含有强吸电子的酯基。•阿曲库铵（atracurium）在生理pH和体温下，由于季氮原子的b位上的强吸电子作用，可进行Hofmamn消除，生成N-甲基四氢

罂粟碱和其他代谢物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种性质避免了肌肉松弛药的蓄积中毒副作用第四节定量构效关系quantitativestructure-activityrelationships•定量构效关系（quantitativestructure-activityrela

tionships，QSAR）是药物活性与化学结构之间的定量关系。定量构效关系研究是对药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出药物的化学结构与生物活性之间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，为进一步结构优化提供理论依据。第四节定量构效关系quantitat

ivestructure-activityrelationships•早在19世纪中叶有学者就曾提出化合物的生物活性A与化学结构C之间有某种函数关系：A＝f（C）。直到20世纪60年代，随着学科的发展，三个研究组选择不同的数学模式，分别应用药物分子的物理化学参数、结构参数和拓扑学参数

表示分子的结构特征，建立了三种不同的二维定量构效关系研究方法，即Hansch方法、Free-Wilson方法和分子连接性方法。第五节计算机辅助药物设计computer-aideddrugdesign•计算机辅助药物设计（computer-aideddrugdesign，CADD

）就是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑判断功能、一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生命科学、计算机图形学和信息科学等学科交叉融合，从药物分子的作用机制入手进行药物设计。•受体是生物体的细胞膜上或细胞内的特异性大分子，药物小分子称为配体（ligand）。•如果

靶酶或受体的三维结构已知，可进行直接药物设计（directdrugdesign）；如果受体的三维结构未知，可采用间接药物设计（indirectdrugdesign）。第五节计算机辅助药物设计computer-aidedd

rugdesign一、直接药物设计（directdrugdesign）•直接药物设计（directdrugdesign）又称基于靶点结构的药物设计，该法的最基本要求是必须了解清楚作用受体（靶点）的三维空间构型，根据受体结合位点的形状和性质要

求，借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子的三维结构。•其理论基础是受体结合位点与配基之间的互补性。靶受体的三维结构可用X-射线衍射法或蛋白质同源模建得到。最简单的方法是从互联网上的蛋白结构数据库（proteindatabank，PDB）查到，最常用的网址是rcsb.

org/pdb，可方便地将蛋白质结构下载。•直接药物设计常用的方法有分子对接法和从头设计法。•1．分子对接法分子对接（docking）是预测小分子配体与受体大分子相互匹配、相互识别而产生相互作用的一种方法。•用于分子对接比较常用的

软件有Dock、AutoDock和Surflex-Dock。•2．从头设计法从头药物设计（denovodrugdesign）是基于受体结构的全新药物设计，根据受体活性位点的形状和性质要求，利用计算机在化合物的整个化学空间寻找与靶点

形状和性质互补的活性分子。二、间接药物设计（indirectdrugdesign）•间接药物设计（indirectdrugdesign）是指在受体三维空间结构未知的情况下，利用计算机技术对同一靶点具有活性的各种类型生物活性分子进行计算分析，得到三

维构效关系模型，通过计算机显示其构象来推测受体的空间构型，并以此虚拟受体的三维空间结构，并进行药物设计，因此又称为基于配体结构的药物设计。•在药物分子和靶点发生相互作用时，药物分子为了能和靶点产生良好的几何与能

量的匹配，会采用特定构象与靶点结合，即活性构象。对于一个药物分子，分子中的不同基团对其活性影响不同，有些基团的改变对分子活性影响甚小，而有一些则对药物分子与靶点的结合至关重要。这些药物活性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式即为药效团（pharmacophore）。•目前

用于识别药效团模型的软件很多，国内计算机辅助药物设计工作站最常用的商业软件有两类，一类是Accelrys公司开发的CATALYST模块，在InsightⅡ上使用；另一类是DISCO和DISCOtech，是Sybyl操作

系统的一个模块，DISCO是距离比较（distancecomparisons，DISCO）法，其最新版为DISCOtech。