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新药临床试验各期关注要点2内容◆新药临床试验概况◆新药临床试验分期◆实例新药研发是以临床需要为导向研发1个新药，需14年20亿美元新药临床试验成功率DrugsToday52,131–163;2016)II期和III期临床试验失败原因“ValleyofDeath”1.提高审评审批质量。2.解决注册申

请积压。3.提高仿制药质量。4.鼓励研究和创制新药。鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评。开展药品上市许可持有人制度试点。5.提高审评审批透明度。主要目标11内容◆新药临床试验概

况◆新药临床试验分期◆实例临床试验分类制定整体临床研发计划主要考虑两个方面的内容考虑非临床研究中是否具备充足的数据，来指导临床试验设计中对临床受试者安全性和有效性的考量，以及用于临床试验的研究药物是否

具有稳定的质量基础。以目标为导向的整体临床设计思路下，如何设计不同阶段及不同研究目的临床试验。目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。Ⅰ期临床试验临床药理学定义（Clinicalpharmacology）•临床药理学是研究药物与

人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。•从药物的生命周期看，临床药理学贯穿于药物临床试验、药物上市后研究与评价、药物临床治疗等阶段。从药物临床试验看，临床药理学研究

是其重要组成部分，主要在I期进行，其他三期（II-IV期）中也进行很多此类研究。药物临床试验中临床药理学研究基本内容◼耐受性临床试验确定人体安全的起始剂量；最大耐受剂量；耐受性试验终止的考虑；单次和多次；采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计。◼药代动

力学研究吸收、分布、代谢和排泄特征；至少低、中、高三种剂量的单次和多次给药的药代动力学研究，剂量在MRSD与最大可耐受剂量之间。◼食物对生物利用度的影响；特殊人群的临床药理学研究；药物相互作用◼药效学评

价PK/PD研究◼药物基因组学剂量-暴露量-效应关系toleratedconc.NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脉综合征对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。（2）有良好循证医学证据的；Time(Hours)Randomisation003

mg/kginman(23%RO)有颅内出血病史者；Healthyvolunteers(n=10)*替格瑞洛在中国没有动脉粥样硬化的适应症，仅被批准用于ACS患者effectiveconc.然后选出合适的剂量为III期

临床试验研究给药剂量方案的确定提供依据。（2）有良好循证医学证据的；鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评。临床药理学定义（Clinicalpharmacology）头痛，寒战，腰部肌

肉疼痛（3）疗效预期可重现的。理想状况通过因果桥接研究在临床试验中验证其作用机制FDACDER(July2005)PEGASUS–TIMI54关于受试者的考虑◼健康志愿者（HV)和患者◼通常来说，HV更有效，较少的混杂因素◼用于肿瘤患者如细胞毒性肿瘤药物◼有时两者同

时应用:如中枢神经系统药物在HV的较低的剂量之后，在患者体内高剂量时的耐受性更强◼如老人、儿童患者，以及有肝、肾损伤患者的药物动力学试验通常在开发过程的后期进行首次临床试验的最大推荐起始剂量1)FDAGuidanceforIndustry:EstimatingtheMaximumSafeStart

ingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers.FDACDER(July2005)以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（NoObservedAdverseEffectLevel，NOA

EL）为基础，使用人体等效剂量（HumanEquivalentDose，HED）的推导方式。2）CHMPGuidanceforIndustry:Guidelineonstrategiestoidentifyandmitigaterisksforfirstinhumanclinical

trialswithinvestigationalmedicinalproducts.EMEA(July2007)以最低预期生物效应剂量（MinimalAnticipatedBiologicalEffectLevel，MABEL)法

的推导方式。TGN1412I期试验抗人类T淋巴细胞上的CD28的单克隆IgG4抗体◼TeGenero公司◼单剂量PK/PD◼6个年轻的男性志愿者◼0.1mg/kg,2mg/min,as36分钟静脉注射,10分

钟的间隔◼细胞活素风暴◼大量的细胞活素释放<1小时◼所有的T细胞用尽<1小时◼头痛，寒战，腰部肌肉疼痛◼低血压，心动过速◼发热，淋巴细胞减少症，单核细胞减少症◼多器官衰竭Suntharalingam,NEnglJMed2006;355:1018BBCNewsTuesday,27June2

006(http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/5121824.stm)RyanWilson,20岁TGN1412首次临床最大推荐起始剂量ToxicologyPharmacologyCy

nomolgusmonkeyNOAEL=50mg/kg,HED=16mg/kg•MABELIn-vitrohumanTcellProliferation(0.1ug/mL)=0.003mg/kginman(23%RO)•10%receptoroccupancy=0.001mg/k

ginmanApply≥160-foldSafetyFactorRecommendedStartingDose=0.1mg/kgAdjustforanticipatedexposureinman(NOTDONE)Adj

ustforinter-speciesdifferenceinaffinitypotency(NOTDONE)MSRD100-folddifferentRecommendedStartingDose=0.001mg/kgOctober2008血药浓度时间曲线(Max.tolerate

dconc.)(Min.effectiveconc.)血液中的药物峰值浓度称为Cmax，达到峰值浓度的时间称为Tmax。服药后药物在血液中的总暴露水平称为曲线下面积（AUC）。血浆中血药浓度从最高值降到一半水平时所花费的时间称为半衰期(T1/2)。

◼最低有效剂量应该尽可能确定。曲线高点是高中剂量——这是大多数药物的最佳用药剂量，再加大剂量也不会明显增加药物的有效性，但是会增加不良事件的数量。不同患者差异较大，通常最佳用药剂量不是单指一个剂量，而是一个剂量范围。剂量选择Gray’sG

lobalMedicinesDevelopment(1)2012稳态血药浓度为了维持适度平稳的血药浓度，大部分药物是大约每个半衰期给药一次。多次服药后，血药浓度会逐渐增高，最后达到一个稳定的水平——一般在服药后4-5个半衰期内。Gray

’sGlobalMedicinesDevelopment(1)2012Ⅱ期临床试验探索性临床试验目的1.初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，2.为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据设计根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

ⅡA期临床试验◼IIA试验现在常被称为“概念验证”（ProofofConcept）。◼例如观察药物是否能达到预期疗效。◼通过小样本初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性◼理想状况通过因果桥接研究在

临床试验中验证其作用机制终点选择◼替代终点◼临床终点◼生物标志物血压、LDLC、HbAIcPhaseIIB剂量选择Dosefinding–acriticallyimportantstep◼剂量选择试验是个比较复杂的过程

，需要跟对照组（比较理想的是安慰剂对照）比较不同剂量下药物的有效性和安全性。然后选出合适的剂量为III期临床试验研究给药剂量方案的确定提供依据。Ⅲ期临床试验治疗作用确证阶段目的1.进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系。2.为

药物注册申请获得批准提供充分的依据。在对照临床试验设计中主要关注点I.研究目的和研究假设II.研究终点：主要和次要终点；替代终点是与临床终点III.试验设计要素✓病人人群的选择✓随机、盲法、分层✓成功标准✓样本量计算IV.统计分析替格瑞洛1

80mg较氯吡格雷600mg更快速、强效、一致地发挥抗血小板作用ClinDrugInvestig2012;32:87-97然后选出合适的剂量为III期临床试验研究给药剂量方案的确定提供依据。001mg/kginma

nDISPERSE2Adjudicatedtotalbleedingratesweresimilarforallgroups对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。药效学的变异性与CYP2C19基因型相关Multiple-doseMABELI

n-vitrohumanTcellProliferation(0.FDA批准的口服抗血小板药如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），则应尽快重新开始给予治疗。Circulation.AmHeartJ2014;167:437−44Objective:Toas

sessthesafety,tolerability,andpreliminaryefficacyofdifferentdosingstrategiesofAZD6140vsclopidogrelin

NSTE-ACSpatientsFinalVisit在对照临床试验设计中主要关注点头痛，寒战，腰部肌肉疼痛血浆中血药浓度从最高值降到一半水平时所花费的时间称为半衰期(T1/2)。药效学评价PK/PD研究可逆地抑制P2Y12受

体对照组的选择◼安慰剂对照、阳性对照、试验药物剂量间对照、无治疗对照◼合适的阳性对照（1）公认的、广泛使用的；（2）有良好循证医学证据的；（3）疗效预期可重现的。新药注册申报时需要的可进行安全评估的病人数◼在治疗慢性病药物的开发过程中，要有较大的样本量来试验药品的安全性.◼ICHE1指导

原则中要求:◼至少有1500名患者在新药申报时已接受过治疗，其中，300600人服用推荐剂量治疗至少6个月，100人接受一年。Ⅳ期临床试验新药上市后应用研究阶段目的1.考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，2.评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以

及改进给药剂量等。设计大样本量的开放性试验，一般需要大于2000例。种类干预试验非干预试验内容◆新药临床试验概况◆新药临床试验分期◆实例StoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1

259抗血小板治疗的靶点血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板激活P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小体血栓形成形状改变αIIbβ3αIIbβ3纤维蛋白原αIIbβ3聚集放大Alpha小体凝血因子炎症

介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷活性代谢产物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa抑制剂xVORAPAXARE5555xx肝素磺达肝癸钠比伐卢定利伐沙班阿哌沙班达比

加群凝血酶xGP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受体;TP,血栓素A2/前列腺素H2FDA批准的口服抗血小板药西洛他唑普拉格雷196119881991199720112009双嘧达莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(

6):431-42.http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm替格瑞洛vorapaxar20092014PLATO(n=18,624)4项2期研究(n=1380)•DISPERSE•

DISPERSE2•ONSET/OFFSET•RESPOND41项临床药理学研究205项非临床研究PEGASUS~21,000例患者(正在进行中)替格瑞洛的临床研发PK/PD研究single-doseDoses:0.1–1

00mg,30–400mg,or900–1260mg.Tmax:1.5–3h;T1/2:7.1–12hMultiple-doseDoses:30–600mgQD,50–300mgBID,16-20DaysTmax:1.5–3h;T1/2:6.2–13.1hSteadystateafter2–3da

ysAsingleoraldoseof14C-ticagrelor200mg26.5%inurineand57.8%infecesIPA--InhibitionofPlateletAggregationChinese

CaucasianHealthyvolunteers(n=10)Healthyvolunteers(n=13)DISPERSECHD(n=34)DISPERSE2ACS(n=16)Steadystate90bd100bd10

0bd90bdTicagrelorGeometricmean(%CV)Mean+SDCmax,ng/ml915(32)626(46)810(41)770+411AUC,ng.h/ml7168(35)4108(43)5530(48)4762+2443AR

-C124910XXCmax,ng/ml311(25)219(49)261(41)257+139AUC,ng.h/ml3511(31)1701(47)2108(40)1961+946LiHetal.ClinDrugInvestig2012;32:87-97003mg/kginman(2

3%RO)然后选出合适的剂量为III期临床试验研究给药剂量方案的确定提供依据。AR-C124910XX对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；Cmax,ng/mlHealthyvolunteers(n=10)对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；临床药理学定义（

Clinicalpharmacology）ONSET/OFFSET研究Geometricmean(%CV)DISPERSE观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。Min12mo

sandaverage26mosfollow-up进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安（2）有良好循证医学证据的；EMEA(July2007)FDA批准的口服抗血小板药Adjustforinter-sp

eciesdifferenceinaffinitypotency(NOTDONE)替格瑞洛药代动力学参数吸收•吸收迅速，中位Tmax约为1.5小时；平均绝对生物利用度约为36%（范围为25.4%至64.0%）分布•替格瑞

洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合（>99%）代谢•主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢•主要代谢产物为AR-C124910XX，经体外试验评估显示其亦具有活性。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的30～40%排泄•主要通过肝脏代谢消除•替格瑞洛及其活性代

谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1%•平均t1/2约为7小时，活性代谢产物为9小时药代动力学•替格瑞洛的药代动力学呈线性，替格瑞洛及其活性代谢产物（AR-C124910XX）的暴露量与用药剂量大致成比例替格瑞洛中文说明书2012替格瑞洛和氯吡格雷G

urbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX®[packageinsert].Bridgewater,NJ

:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化学类别CPTP噻吩并吡啶可逆地抑制P2Y12受体是否药效学的变异性与CYP2C19基

因型相关否是给药方法每日两次(bid)每日一次(qd)30分钟的平均血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小时的平均IPA89%38%II期替格瑞洛的临床研发◼DISPERSEI–在稳定性动脉粥样硬化*患者中进行的II期研究(n=200)◼第一项在动脉粥样硬化患者中进行的研究◼血小板聚集抑制呈线性、

剂量相关◼耐受性良好；观察到呼吸困难、出血◼DISPERSEII–在NSTEACS患者中进行的II期研究(n=990)◼安全性(更多的次要出血；观察到呼吸困难)◼心肌梗死发生率有减少的趋势◼ONSET/OFFSET研究◼替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg更快速、强效、一致地发

挥抗血小板作用NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脉综合征*替格瑞洛在中国没有动脉粥样硬化的适应症，仅被批准用于ACS患者ScreeningV1RandomisationV2V3V4/4aV5V6/6aFollow-upV73-14daysbe

foreVisit2Day1Day7Day14Day21Day28Day35Aspirin75-100mgqdinallarmsDISPERSE1试验设计bd=twicedaily;od=oncedaily.HustedSE,etal.EurHeartJ.2006;27

:1038-1047.N=201AZD614050mgbd(n=41)AZD6140100mgbd(n=40)AZD6140200mgbd(n=37)AZD6140400mgod(n=46)Clopidogrel75mgod(n=37)Objective:ToassesstheP

D,PK,safety,andtolerabilityofAZD6140relativetothoseofclopidogrelinpatientswithstableatheroscleroticdise

aseCV-1212-Br-0218有效期至2013年11月量效关系Allpatientsreceivedaspirin(≤325mgfirstdose,then75-100mgod)andheparin/LMWHand/oraGPIIb/IIIaantagonist•50%of

AZD6140patientsineacharmreceiveda270-mgloadingdose•Intheclopidogrelgroup,thienopyridine-naïvepatientsreceive

da300-mgloadingdoseRandomisationV1Day1V2V3V4Follow-upWeek4Week8Week12FinalVisit+7daysAZD614090mgbd(n=334)AZD6140

180mgbd(n=323)Clopidogrel75mgod(n=327)Onsetofchestpainand48hoursmaximumtorandomisationN=984*DISPERSE2试验设计*Randomisedpatientswhoreceived≥1

doseofstudydrug.GP=glycoprotein;LMWH=low-molecular-weightheparin.CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.•Objective:Toassess

thesafety,tolerability,andpreliminaryefficacyofdifferentdosingstrategiesofAZD6140vsclopidogrelinNSTE-ACSpatients不良反应DI

SPERSE2:出血发生率*Minorbleedingwithoutmajorbleeding.CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.MajorMinor*•Adjudicatedtota

lbleedingratesweresimilarforallgroups•Noevidenceofdose-responsepatternformajorbleeds•Anincreaseinoverallminorbleedingattheh

igherticagrelordoseWeek4024681012AZD614090mgbdAZD6140180mgbdClopidogrel75mgodTotalBleedingRate,%Overall024681012AZD

614090mgbdAZD6140180mgbdClopidogrel75mgod9.67.78.010.210.29.2TotalBleedingRate,%CannonCP,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.0

.200.100.050.000.15CumulativeRiskofanEventStudyDay1112131415161718191AZD614090mgbdAZD6140180mgbdClop

idogrel75mgodCumulativeRiskofanEventStudyDay0.100.050.000.150.201112131415161718191CVDeath/MI/StrokeMIDISPERSE2:临床终点Non-significantfav

orabletrendsinMIwithticagrelor(AZD6140)ONSET/OFFSET:负荷剂量确认PharmacodynamicsinStableCADPatients*P<0.0001,†P<0.005,‡P<0.05Time(Hours

)替格瑞洛简明处方资料[适应症]本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡

、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞

洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg。[用法用量]口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日两次。除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合

用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75～100mg。已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片9

0mg（患者的下一个剂量）。本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引

起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。[不良反应]在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。其他常见不良反应为

：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道和阴道出血、操作后出血；罕见不良反应为：高尿酸血症、意识混乱、感

觉异常、耳出血、眩晕、腹膜后出血、便秘、关节积血、血肌酐升高、伤口出血、创伤性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛组急性期出现室性间歇的患者为6.0%；1个月后室性间歇的发生率为2.2%。[禁忌]对替格瑞洛或本品任何辅料成分过

敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者；有颅内出血病史者；中-重度肝脏损害患者；因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合

用药。[注意事项]有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。在服用替格瑞洛片后24小时内联合使用其它可能增加出血风险药品（例如：用NSAIDS、口服抗凝血药和/或纤溶剂）的患者，慎用本品。对于实

施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。心动过缓事件风险很大的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）需要谨慎使用替格瑞洛。有哮喘和/或COP

D病史的患者应慎用替格瑞洛。应避免中断替格瑞洛片治疗。如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），则应尽快重新开始给予治疗。停用替格瑞洛将会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的风险。其它注意事项请详见说明书仅供医药专业人士参考详细资料备索上市后临

床研究◼ACS◼PKPD研究◼扩大适应症ACSn=18,624PADn=11,500PARTHENONiscurrentlysupportedbyfiveclinicaltrialpillarsin>80,000patientsStablepatient

swithpriorMIn=21,000AcuteischaemicstrokeorTIAn=9600Type2diabetesathighriskofCVeventsn=17,000替格瑞洛（Ticagrelor）PEGASUS–TIMI54*A

ge≥65yrs,diabetes,2ndpriorMI,multivesselCAD,orCKDPrimaryefficacyendpoint:CVDeath,MI,orStrokePrimarysafetyendpoint:TI

MIMajorBleedingHistoryofMI1–3yrsprior+≥1additionalatherothrombosisriskfactor*Ticagrelor90mgbidTicagrelor60mgbidPl

aceboFollow-upvisitsQ4mosfor1styr,thenQ6mosMin12mosandaverage26mosfollow-upEvent-driventrialRandomiseDoubleb

lindN~21,000PlannedtreatmentwithASA75–150mgandstandardbackgroundcarehttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01225562BonacaMPetal.AmHeartJ2014;1

67:437−44➢总体上，替格瑞洛组的心血管死亡、心梗或卒中危险显著低于安慰剂组（6.7%对比8.4%）➢替格瑞洛90mg及60mg组的患者停药率均高于安慰剂组（分别为3.3%、3.0%和2.3%）。90mg及60mg

组因不良事件而停药的比率分别为19%和16.4%。（出血和呼吸困难）CONCLUSIONSInourtrialinvolvingpatientswithacuteischemicstrokeortransientischemicattack,tica

grelorwasnotfoundtobesuperiortoaspirininreducingtherateofstroke,myocardialinfarction,ordeathat90days.NEnglJMed2016;375:35-43.