【文档说明】新药临床试验研究设计培训课件.ppt，共(87)页，1.765 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-238734.html

以下为本文档部分文字说明：

新药临床试验研究设计•未上市新药在人体（健康志愿者或患者）进行的系统性研究，确定其疗效与安全性。•新药的临床研究开发是药物研发的关键阶段•时间最长，投资最大，淘汰率最高新药临床试验研究设计2表格请见WORD文档。国外新药研究新药临床试验研究设计3有关

法规及文件⚫《中华人民共和国药品管理法》⚫《药品注册管理办法》⚫《药品临床质量管理规范》新药临床试验研究设计4《中华人民共和国药品》⚫研制新药经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。药物临床试验机构资格认定办法，由国务院药品监督管理部门、

国务院卫生行政部门共同制定（第二十九条）⚫药物临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。（第三十条）新药临床试验研究设计5《药品注册管理办法》⚫新药临床研究须经国家药品监督管理局批准后方可进行，应当在批准后二年内实施。⚫新药

临床研究应当在国家药品临床研究基地进行。⚫新药临床研究必须执行《药品临床试验管理规范》。新药临床试验研究设计6⚫临床研究用药物，应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备，并经检验合格。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。新药临床试验研究设计7《药品临

床试验质量管理规范》⚫保障药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。⚫临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。⚫药品各期临床试验均需按本规范执行。新药临床试验研究设计8我国新药临床试验分期

（一）⚫I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特点，为制定给药方案提供依据。⚫I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药⚫www.3722.cn中国最大的资料库下

载新药临床试验研究设计9⚫II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式

，包括随机盲法对照临床试验。新药临床试验研究设计10我国新药临床试验分期（二）⚫III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的

随机盲法对照试验。新药临床试验研究设计11⚫IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改

进给药剂量等。（申请新药注册应进行I、II、III期临床试验，有些情况下可仅进行II期和III期，或者III期临床试验。）新药临床试验研究设计12我国化学药品注册的临床研究要求(一)注册分类临床研究要求1，2临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求（I期为20至30例，II期为10

0例，III期为300例，IV期为2000例）。3，4人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。新药临床试验研究设计13我国化学药品注册的临床研究要求(二)注册分类临床研究要求5口

服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18-24例；难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数至少为100对；同一活性成分制成的小

水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究。新药临床试验研究设计14我国化学药品注册的临床研究要求(三)注册分类临床研究要求6口服固体制剂，应当进行生物等效性试

验，一般为18-24例；难以进行生物等效性试验的，可仅进行溶出度、释放度比较试验。注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。新药临床试验研究设计15新药临床试验研究设计16研究类型研究目的研究目的人体药理学评价耐受性定义或描述药代动力学及药效学研究

药物代谢和药物相互作用评估药物活性剂量-耐受性研究单次和多次给药的药代动力学和/或药效学研究药物相互作用新药临床试验研究设计17根据研究目的对临床试验分类（二）研究类型研究目的研究目的治疗探索研究研究药物对目标适应症的作用为后续研究估计给药剂量为验证研究的设计、终点和

方法学提供依据使用替代终点、药理学终点或临床测定，在严格界定的小范围人群中进行的相对较短的最早期试验量效关系研究新药临床试验研究设计18根据研究目的对临床试验分类（三）研究类型研究目的研究目的治疗验证证实或验证疗效确定安全性为注册所需

的受益和风险关系评价提供足够依据确立量效关系为验证疗效的恰当且良好的对照研究随机平行量效关系研究临床安全性研究死亡率或发病率转归研究大样本量试验比较研究新药临床试验研究设计19根据研究目的对临床试验分

类（四）研究类型研究目的研究目的治疗应用改进在普通或特殊的人群和/或环境中对受益和风险关系的认识确定较少见的不良反应调整推荐剂量疗效比较研究死亡率或发病率转归研究附加治疗终点的研究大样本量试验药品经济学研究新药临床试验研究设计20《药品临床试验管理规范》国外概况⚫美国颁布申办者及监查员职

责（1977年）、研究者职责（1978年）、保护受试者权益（1981年）。⚫欧共体起草欧共体国家药品临床试验理规范，1991年7月颁布，1992年1月生效⚫其他国家：韩国（1987年）、北欧（1989年）、日本（1989年）、加

拿大（1989年）、⚫澳大利亚（1991年）。⚫《世界卫生组织药品临床试验管理规范指南》（1993年）。⚫《ICH临床试验管理规范指南》（1996年）（ICH：人用药品注册技术国际协调会议）新药临床试验研究设计21目前世界各国的临床

试验，特别是国际多中心药品临床试验，均以WHO和ICH的临床试验范指南为参照标准，使世界的药品临床试验规化管理进入了国际统一标准的时期。新药临床试验研究设计22《药品临床试验管理规范》国内概况⚫1992年：卫

生部派员参加WHO的GCP定稿会，并起草我国GCP。⚫1997年：卫生部派员参加ICH4大会，参照ICHGCP，七次修订后，完成我国GCP试行稿。1998年：《药品临床试验管理规范（试行）》（卫生部颁发）⚫1999年：《药品临床

试验管理规范》（国家药品监督管理局颁发）⚫2003年：《药物临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理局颁发）新药临床试验研究设计23老《药物临床试验管理规范》比较（一）新新名称药物临床试验质量管理规范药

品临床试验管理规范条款70条66条组织用词更确切及专业、排列次序更有条理增加内容临床试验药品应符合药品生产质量管理规范成立伦理委员会应当在国家食品药品监督管理局备案试验目的增加试验药物存在人种差异的可能。统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择试验相

关的伦理学新药临床试验研究设计24新老《药物临床试验管理规范》比较（二）新新变更儿童作为受试者，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意；在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实

有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意；申办者建议临床试验的机构和研究者申办者选择临床试验的机构和研究者新

药临床试验研究设计25《药物临床试验质量管理规范》宗旨保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。《药物临床试验质量管理规范》（一）保护受试者权益并保障其安全（1）机构及人员伦理委员会申办者研究者药品监督管理部门新药临床试验研究设计26《药物临床试验质量管理

规范》（一）保护受试者权益并保障其安全（2）伦理委员会1.组成应包括从事非医药相关工作的委员，代表一般受试者的认识水平和权益来考虑问题。2.职责⚫试验开始前由伦理委员会审阅临床试验批件、试验药品检验报告、研究者资格、试验方案、知情同意书、研究者手册、病例报告表。⚫定期审查临床试验进行中受

试者的风险程度。新药临床试验研究设计27《药物临床试验质量管理规范》（一）保护受试者权益并保障其安全（3）知情同意书1.内容⚫试验目的⚫试验内容和过程⚫试验分组⚫受试者的义务，应遵守试验步骤⚫能预见的益处和风险⚫受试者参加试验的自愿原

则新药临床试验研究设计28《药物临床试验质量管理规范》（一）保护受试者权益并保障其安全（3）知情同意书1.内容⚫受试者个人资料的保密⚫受试者可能终止试验的预期情形和/或原因⚫发生与试验相关的伤害事件时，受试者可能获

得的补偿和/或治疗。新药临床试验研究设计29《药物临床试验质量管理规范》（一）保护受试者权益并保障其安全（3）知情同意书2.各机构及人员的职责⚫伦理委员会：（见伦理委员会部分）申办者准备知情同意书，指派监查员及稽

查员对临床试验进行监查和稽查⚫研究者：必须用正当方式获得受试者愿意参加试验，并与受试者一起签署知情同意书后，方能入选受试者。⚫监查员：确认在试验前取得受试者的知情同意书。药品监督部门：对临床试验的稽查和视察。新药临床试验研究设计30《药物临床试验质量管理规范》（一）保

护受试者权益并保障其安全（4）其他研究者：保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗。在对验过程中发生的严重不良事件，应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。⚫申办者：应和研究者迅速研究所发生的严重不良事件，采取

必要措施保证受试者安全。及时报告药品监督管理部门和伦理委员会。新药临床试验研究设计31《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠对临床试验方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告的全过程制定了标准。新药临床试

验研究设计32《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员申办者研究机构及研究者监查员稽查员临床统计学家药品监督管理部门新药临床试验研究设计33《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员⚫1.申办者：⚫组建临床研发队伍（相关临床专业

资深专家、监查员、药品及档案管理员），确定有关职责。⚫选择临床试验的机构和研究者，认可其资格及条件以保证试验的完成。⚫选择临床统计学家。⚫制定临床试验方案。新药临床试验研究设计34《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员⚫

1.申办者⚫向研究者提供研究者手册、病例记录表、药品记录表和/或病人日记本。⚫组织试验前研究者参加的准备会议。⚫提供试验药物、对照药品或安慰剂，并保证质量合格。⚫建立试验用药品的管理制度和记录系统。新药临床试验研究设计35《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构

及人员⚫1.申办者⚫建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，实地稽查临床试验及内部临床开发部门质量。⚫有条件时，选择合格的实验室作为中心实验室。⚫接受药品监督管理局检查。新药临床试验研究设计36《药物临床试验

质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员2.研究机构及研究者⚫主要研究者组建研究小组（协作研究者、护理人员、药品及试验档案保管员、辅助科室人员），进行培训，了解试验方案、GCP、现行法规、各自职责。

人员尽量不要变动。⚫主要研究者负责制定标准操作规程。⚫主要研究者定期检查研究小组工作进度及质量⚫研究者资格新药临床试验研究设计37《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员2.研究机构及研究者⚫研究者在协定入组期限有足够数量合格受试者

。必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。⚫应了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性。⚫保证有充分的时间负责和完成临床试验。⚫应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。新药临床试验研究设计38《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（

1）机构及人员2.研究机构及研究者⚫研究者保持与受试者联系，减少失访率。⚫研究者应接受申办者的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。⚫根据临床试验数据的统计分析结果，按临床试验报告要求试验写出疗效和安全性总结报告。新药临

床试验研究设计39《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员⚫3.监查员⚫监查员资格。⚫熟悉临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。⚫试验前确认试验单位具有适当的条件。⚫试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况，入选率及进展状况，

入选受试者合格。新药临床试验研究设计40《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员3.监查员⚫确认病例报告表填写正确，与原始资料一致。错误或遗漏均已改正，签名并注明日期。受试者的剂量或治疗的变更、合并用药、间发疾病、失访

、检查遗漏等均应确认并记录。入选受试者的退出与失访已在病例报告表中予以说明。⚫确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案。新药临床试验研究设计41《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可

靠（1）机构及人员3.监查员⚫核实试验用药品保存条件、及药品供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录。⚫应清楚如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏作出纠正。⚫及时写出监查报告，递送申报者。

新药临床试验研究设计42《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员3.稽查员⚫稽查员资格⚫临床试验常规稽查⚫临床试验重点稽查⚫临床稽查次数和时间⚫临床稽查报告新药临床试验研究设计43《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及

人员3.临床统计学家⚫临床试验设计⚫分析计划⚫数据管理及标准操作程序⚫试验数据统计学分析新药临床试验研究设计44《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员3.药物监督管理部门

⚫稽查⚫视察新药临床试验研究设计45《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）标准操作程序（SOP）⚫临床试验每项工作都应制定标准操作程序，统一操作规程，达到统一标准的有效方法。⚫标准操作程序应是可操作的，有详细操作步骤以便遵从。⚫应根据GCP、有关

法规、工作职责、每项工作的技术范围和试验要求制定各项工作的SOP。⚫试验前应对有关人员进行相关的SOP培训，试验中应对SOP的执行进行监查。⚫SOP应定期复查、修改或更新。新药临床试验研究设计46临床试验方案设计⚫方案的设计质量直接关系到试验结果能否达到研究目的。⚫根据药物研究在临床开

发中所处的阶段或研究目的，设计科学合理的试验的方案。⚫申办者组织有关该专业的有药物临床试验经验的临床专家、临床药理专家、临床统计学家设计。⚫申办者应对临床试验方案质量负责。新药临床试验研究设计47临床试验方案主要内容

（一）⚫试验目的，试验背景，临床前研究及有关的临床试验结果。⚫研究适应症⚫试验的患者人群（受试者）和入选的患者数⚫入选标准、排除标准，退出试验的标准及随访⚫受试者分配方法、设盲水平、对照类型、设计方法（平行、交叉）⚫试验治疗（包括对照药的用量用法）。⚫试验各阶段的顺序和持续时间（附流程图），及

筛选访视检查和评价的程序表。新药临床试验研究设计48临床试验方案主要内容（二）⚫主要终点和次要终点。⚫安全性变量（预期不良事件、严重不良事件、实验室检查）⚫中期分析。⚫统计和分析计划。⚫数据管理。⚫试验的质量控制和质量保证⚫伦理学要求新药临床试验研究设计49新药临床试验研究

设计50受试者的选择（一）选择原则在早期试验中，可以用严格的筛选标准，使受试者（被研究患者）限制在狭小范围内；当研究向前推进时，应扩大受试人群，以能反映出目标人群的特征。⚫入选标准⚫严格的公认的诊断标准⚫特定

疾病条件（疾病程度或病程）⚫特定检查、分级或体格检查结果⚫年龄等其他因素⚫签署知情同意书新药临床试验研究设计51受试者的选择（二）排除标准⚫安全性考虑⚫影响结果的各种因素有些药物的临床试验中，初筛的患

者还要经过一个导入期，以便排除那些症状能自发改善或相关功能指标变异大的受试者，减少不希望有的变异，提高试验的效率。新药临床试验研究设计52受试者人数统计学要求根据试验主要目标确定，受研究疾病、主要变量（主

要终点、主要指标）的预期量值、检验统计量、检验假设、I型和II型错误（显著性水平、检验功效）等，根据统计公式估算。药物开发的早期阶段，常选择安慰剂对照平行试验，而且研究对象往往是病人总体中很局限，最容易显示疗效，故需要的样本量少。在药物开发的后期阶段，采用活性对照药的平行试验进行优效性

、等效性或非劣性评价，需要大样本量，尤其是非劣性试验。药品注册管理法规定最低例数I期：20至30例II期：为100例III期：300例IV期：2000例新药临床试验研究设计53对照组的选择选择对照组是一项关键性决定。目的⚫最大程度减少试验实施

和分析中的偏倚程度，⚫影响受试者的类型和入选速度，⚫影响试验终点的种类，⚫影响试验推论、结果的可信度、管理当局的可接受性等。新药临床试验研究设计54对照组类型⚫安慰剂对照⚫活性药物对照⚫无治疗对照⚫外部对照（历史对照及基线对照）新药临床试验研究设计55安慰剂对照（一）安慰剂对照试

验的优点：能可靠证明药物的疗效。检测“绝对”安全性，区分不良事件是物还是某些潜在疾病或“背景噪音”所致。高效率，只要较小的样本量就可以检测出疗用。安慰剂对照试验的缺点：⚫伦理问题，只限在特定人群小样本的短期试验。⚫患者和医师的实际顾虑。（患者可能认为因被分配到安慰剂组使疾病未改

善而退出试验。）新药临床试验研究设计56安慰剂对照（二）安慰剂对照的应用⚫I期耐受性试验，各剂量组内可设安慰剂对照。⚫II期的早期的疗效探索试验。⚫II、III期的活性药物对照试验中，设置安慰剂组。可检测对”有效性和安全性。新药临床

试验研究设计57活性对照药物试验设计是否合适，又能检测“绝所用的活性对照药物必须是得到管理当局批准的对试验的适应症有确定的疗效。活性对照试验优点：⚫伦理或实际的优点，减少伦理方面顾虑，打消患者和医师的担忧。⚫可进行大

样本量的试验，能提供更多的疗效和安全性方面的资料。活性对照试验缺点：⚫不能直接评价绝对作用的大小。⚫不仅在非劣效性试验中，样本量可能很大；在优效性试验中，二种药物的差异总是比药物与安全剂间的预期差异小

的多，故需要样本量大。新药临床试验研究设计58不同情况下各种对照类型的用途表格详见WORD文档新药临床试验研究设计59设盲（一）目的防止由于对治疗的了解而在临床试验过程中（受试者分配、治疗、受试者对治疗态度）以及对结果评价时产生的有意和无意的偏倚。种类⚫非盲

（开放）⚫单盲⚫双盲⚫多盲新药临床试验研究设计60设盲（二）1.单盲受试者或研究人员有一方不知道所接受的治疗。开放及单盲试验中最大程度减少偏倚方法⚫采用中心化随机方法以不影响受试者的入选，⚫临床评判人员不参与治疗，并在评

判过程中始终处于盲态。⚫主要变量应尽可能客观。新药临床试验研究设计61设盲（三）2.双盲受试者及所有参加临床试验的研究人员及申办者均不知道所接受的治疗。⚫胶囊技术需建立生物等效性⚫双模拟技术用药计划复杂化，影响受试者依从性。3.多盲有些双盲试验，由于治疗效应明显，仍会影响盲态维

持。可对研究人员和有关人员加盲。新药临床试验研究设计62随机化（一）在对照试验中，随机分配受试者是确保试验组间的可比性和减少产生选择偏倚的可能性的较好方法。1.分层随机⚫按试验中心分层⚫按疾病亚型分层分

层随机优点⚫保证层内的均衡性⚫分层随机问题分层因素太多，需要大样本量，否则病例数太少，难以统计处理。新药临床试验研究设计63随机化（二）2.区组随机区组随机优点⚫有助于增加处理组之间的可比性⚫能保证各处理组受试

者基本相等⚫在多中心试验中，也可采用将几个整的区组分到一个中心的随机方法区组随机注意事项⚫区组大小适当，太大使各组不均衡，太小易造成对区组终末的可预测性研究者及其他有关人员应对区组大小保持盲态新药临床试验研究设计64研究设计类型（一）平行组设计交叉设计析

因设计成组序贯设计研究设计类型（二）1.平行组设计⚫验证性临床试验常采用平行组对照设计⚫受试者随机分配到二个或多个组中的一个⚫这种设计最有效，有明确的有效性结果⚫采用随机化及盲法，保证试验组和对照组的所有基线值以及其他可能影响结果的有关变量基本相似。新药临床试验研究设计65研究设计类型（

三）2.交叉设计⚫每个受试者随机接受二次或多次不同顺序安排的处理，是一种自身比较的试验方法。⚫可减少受试者。⚫要注意延滞作用，使疗效和不良反应的判断困难。使用上有局限性。⚫2x2的交叉设计常应用在二种不同配方制剂的生物

等效性研究。新药临床试验研究设计66试验目标1.优效性比较⚫安慰剂对照试验⚫阳性药物对照试验⚫剂量-反应关系试验2.等效性或非劣性比较：⚫非专利产品与市售产品的生物等效性试验⚫与阳性对照药物的临床等效性试验⚫与阳性对照药物的临床非劣性试

验⚫试验药品的不同剂量比较，或与标准药品的不同剂量的比较新药临床试验研究设计67观察指标1.有效性⚫主要变量（目标变量、主要终点）⚫次要变量⚫替代变量（间接变量）⚫复合变量2.安全性⚫预期不良事件⚫严重不良事件⚫实验室检查⚫生命体征、心电图

⚫研究药品毒性相关的特殊检查新药临床试验研究设计68主要变量（目标变量、主要终点）⚫试验的主要目的为提供与有效性相关的证据，主要变量通常是一个有效性变量。⚫主要变量的选择应考虑相关研究领域已有的公认的标准。⚫主要变量也是估计样本量时的一个重要因素方案中要说明选

择主要变量的理由。新药临床试验研究设计69次要变量⚫次要变量是与主要目的相关的支持性指标，或与次要目的相关的疗效指标。⚫次要变量的数目应有限，用于回答试验中有限的几个问题。替代变量（间接变量）⚫在直接测定临床效果不可能或不实际时，提供效果间接测定的变量。⚫如果间接变量是临床

疗效可靠的预测指标时，可用作主要变量。新药临床试验研究设计70复合变量如果与试验主要目的有关的多种测定中不能选出单一个主要变量，可组合多个变量组成一个复合变量。常见于治疗精神疾病时使用精神卫生评分量表或关节病的评分尺度。新药

临床试验研究设计71临床试验报告主要结构和内容（二）⚫疗效评价⚫人口统计学和其他基线特征⚫疗效依从性的检测⚫疗效统计分析⚫疗效结果及结论新药临床试验研究设计73临床试验报告主要结构和内容（二）⚫安全性评价⚫不良事件概述、列表及分析⚫严重不良事件分析及讨论⚫临床实验室

评价⚫与安全性有关的生命体征、体格检查及其他观察发现安全性结论⚫讨论和总结概述试验的疗效和安全性结果以及风险和受益之间的关系，并加以讨论。（疗效分析及安全性分析采用统计学方法的理由均要说明）新药临床试验研究设计74人体耐受性试验（一）⚫单剂量剂量递增试验⚫多剂量剂量递增试验⚫一般采用开

放试验⚫采用随机化和盲法，有利于对耐受性试验做出正确判断新药临床试验研究设计75人体耐受性试验（二）受试对象⚫一般选择健康成人志愿者；⚫妇科药物及女性避孕药-女性；男科疾病药物及男性避孕药-男性；⚫慢性病长期使用的药物

-轻症患者；⚫细胞毒性抗癌药-主要脏器功能无明显障碍的癌症患者。新药临床试验研究设计76人体耐受性试验（三）起始剂量⚫一般采用二种动物LD50的1/600及二种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60中的最低者为起始剂量；⚫

也有采用最敏感动物的最小有效剂量（按体重计算）的1/60；⚫或同类药物治疗剂量的1/10；⚫抗癌药可采用大动物的最低毒性剂量（按体表面积）的1/4~1/3新药临床试验研究设计77人体耐受性试验（四）最大剂量⚫动物长期毒性试验出现中毒症状剂量的1/10，或最大耐受剂量的1

/5~1/2。⚫同类药的最大剂量。剂量递增⚫组间距离视药物毒性大小和试验者经验而定。⚫毒性小的药物组间距离可大一些。新药临床试验研究设计78人体耐受性试验（五）试验设计⚫一般设3-5组，每组5-6人。⚫各剂量组按顺序进行，观察到无任何反应后，方可进行下一个剂量组的试验。⚫每例患者只接受

一个剂量的试验。给药次数⚫一般采用剂量递增的单次给药；⚫对于需长期服用的新药还应进行多次给药的耐受性试验；⚫抗癌药至少使用1~2个疗程。新药临床试验研究设计79人体耐受性试验（六）观察指标⚫试验前后的症状、体征、生理、生化、血液学等指标。⚫根据药物的特点可增加观

察指标，例如头孢菌素测定与出凝血有关的指标。⚫有条件可观察部分药效学指标，例如抗癌药可测量肿瘤病灶；观察止泻药或泻药治疗作用；观察平喘药对肺功能的作用等。观察时间⚫一般住院至少观察药物的5个半衰期，以后每日访视一次，共6~7天。⚫抗癌药观察2~4周。新药临床试验研究设计80人体耐受性试验（七）

试验结束的指标⚫最大剂量仍未出现任何反应时，可结束试验；⚫剂量递增过程中出现某种不良反应，应终止试验；⚫对于抗癌药，应到出现尚可耐受的限制性毒性反应，应终止试验。新药临床试验研究设计81人体耐受性试验（八）试验报告主要内容⚫试验设计⚫符合药物临床试验质量管理规范

的说明⚫受试者基线值⚫观察结果及分析结论：⚫药品安全性及人体的耐受程度。⚫推荐临床试验给药剂量。⚫根据不良反应种类，确定临床试验中不良反应观察项目。新药临床试验研究设计82单剂量人体药代动力学试验（一）受试对象⚫一般选择健康成人志愿者；⚫妇科药物及女性避孕药-女性；男科疾病药

物及男性避孕药-男性；⚫慢性病长期使用的药物-轻症患者；⚫细胞毒性抗癌药-主要脏器功能无明显障碍的癌症患者。新药临床试验研究设计83单剂量人体药代动力学试验（二）试验设计⚫耐受性试验确定的可耐受剂量，一般设3个剂量组，每组6~8人。⚫空腹给药，临床治疗拟用的给药途

径。⚫至少有10个取血样时间点，吸收相和分布相各有3~4个血样，消除相取血时间要足够长。⚫收集24-48小时尿液和粪便。测定方法要求：专一性、精密度、重现性、灵敏度提供方法学验证资料新药临床试验研究设计84单剂量人体药代动力学试验（三）药代动力学参数计算⚫房室模拟。⚫Cmax、Tma

x、AUC、t1/2、Vd、Cl、Ke、Ka等参数。⚫尿粪中原形药物排出总量、占给药总量的百分率。新药临床试验研究设计85单剂量人体药代动力学试验（四）⚫试验报告主要内容⚫试验设计⚫测定的方法学验证⚫符合药物临床试验质量管理规范的说明⚫受试者基线值⚫药代动力学参数计算及特征。结论⚫药代动力学

参数及特征。⚫推荐临床用药剂量和用药间隔。新药临床试验研究设计86新药临床试验研究设计87