【文档说明】新药临床试验统计学报告讲解课件.ppt，共(75)页，425.501 KB，由小橙橙上传

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新药临床试验的统计学报告与总结报告解放军总医院•军医进修学院医学统计教研室姚晨2一、目的全面地、真实地、客观地、准确地报告临床试验结果。•资料的可靠性•药物的安全性、有效性3二、原则•用词准确、表达清晰•行文规范、符合要求•层次清晰、便于审读•相

互衔接、没有矛盾•排版美观、图文并茂4三、临床试验报告的结构(ICHE3)•首页•临床试验报告简介•临床试验报告目录•术语的定义及缩略语表•伦理学•临床试验的组织管理5•前言•试验目的•试验计划•研究对象•有效性评价•安全性评价•讨论与结论三、

临床试验报告的结构(ICHE3)6•附图与附表•参考文献•附录三、临床试验报告的结构(ICHE3)7四、存在问题•标题过于简单•缺乏背景资料或临床试验方案•对资料的可靠性缺乏说明•对失访病例缺乏解释•误用统计方法，误解统计

术语•没有相应的统计分析计划书•不提供相应的统计分析报告8四、存在问题•在判断药物的有效性时未考虑因无效而退出试验的病例•在判断药物的安全性时未考虑因不良事件而退出试验的病例•对药物的安全性说明不全面

•与其他材料不一致，相互矛盾•没有参考文献9五、统计学与医学(1)医学结果量化定性化统计学10•统计学上的显著性P机会的大小•临床上的显著性生物学价值的大小五、统计学与医学(2)11•统计分析宏观是根据样本(很多个体)作推断•医学实践微观是

针对每个个体对症治疗五、统计学与医学(3)12五、统计学与医学(4)•统计结论概率性的对研究总体作出推断结论•临床诊断结论经验性的针对每个患者作出诊断结论•医学研究结论普遍性的对一种现象作出判断13五、统计学与医学(5)•统计分析靠的

是数据、数学理论•临床诊断靠的是直觉、经验、医学理论14五、统计学与医学(6)•统计结论需要正确的数据•医学结论需要足够的证据15Significant的本义及假设检验结果的表述Significant的本义是“有意义的”、“非偶然的”，

常用于假设检验的结论中。当P≤，拒绝H0而接受H1时，称H1有“统计学意义”。对假设检验结果一般用下列方式表达：P≤，拒绝H0，接受H1，差异有统计学意义；P＞，不拒绝H0，差异尚无统计学意义。16水准在假设检验结论中的意义，就是说明

按不超越多大误差为条件作结论。而不同的水准并不影响结论的具体内容一般习惯上，将=0.05作为常用的检验水准，将=0.01作为较高要求的检验水准，将=0.001作为更高要求的检验水准。17统计学结论医学结论最后决策•P<0.05有临床意义有临床意义•P

>0.05无临床意义无临床意义•P<0.05无临床意义更改研究方案•P>0.05有临床意义扩大样本数五、统计学与医学(7)18例1：(统计学上有意义，但无临床意义)体重均数标准差最小值最大值对照组疗前68.918.79425299(111例)疗后

68.958.79925199差值0.04500.9666-23前后比较t=0.4905P=0.6248试验组疗前68.977.78755592(114例)疗后68.727.86795395差值-0.19300.9855-34前后比较t=2.0921P

=0.0387两组差值比较t=1.1372P=0.256719(续例1)组别体重差值对照组试验组Total-4011-3000-2639-123416404947961271643255103112合计11111422520例2：(统计学上无意义，但临床上有意义

)•研究某药物对脑梗塞患者的作用，采用欧洲脑卒中评分(ESS)，试验组50例，ESS增加37.9029.75；对照组50例，ESS增加28.3727.91。•试验组明显高于对照组，但两组经t检验差异不显著。21(续例2)•研究某药物对脑梗塞患者的作用

，采用欧洲脑卒中评分(ESS)，试验组与对照组各50例。试验组疗后比疗前ESS增加37.9029.75；对照组ESS增加28.3727.91。两组差异无统计学意义(t=1.6520，P=0.1017)。•试验组的ESS

增加比对照组多9.35分，有临床意义。但目前的检验效能只有37.9％，要达到90％的检验效能，估计各组需193例。22六、统计报告6.1设计类型的描述6.2数据管理与质量控制6.3基本情况描述6.4平行组对照设计分析思路6.5疗效评价6.6安全性评价23六、统计报告6.7参

数估计6.8假设检验6.9方差分析6.10影响疗效的因素分析----logistic回归6.11影响疗效快慢的因素分析----Cox模型24•随机分组：简单随机、分层随机•设盲水平：双盲、双盲双模拟单盲、非盲•设计方法：平行组、交叉设计、析因设计、成组序贯设计•对照形式：安慰剂对照、阳性对照多

剂量对照、空白对照•研究目标：优效、等效/非劣效6.1设计类型的描述25随机的含义•抽样随机。(代表性)每一个符合条件的实验对象参加试验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。•分组随机。(均衡性)每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。•实验顺序随机。(平衡顺序的影响)每个实

验对象先后接受处理的机会相同。26例3(有关研究方法的描述)•通过临床病例对照研究探索******药物对******疾病的疗效、剂量、疗程和用药安全性。？病例对照研究(CaseControlstudy)•采用分层随机、双盲、安慰剂平行对照研究，探索******药物对******疾病的疗

效和安全性。27•数据管理软件•双份输入•逻辑检查•质询表•盲态核查•揭盲6.2数据管理与质量控制286.3基本情况描述(1)•病例数、脱落数、剔除数的描述。•指标缺失情况。•分析数据集(ITT,PP)的描述。29•采用随机、双盲、平行法将入选的219例患者分为两组，一组为试

验组(108例)，用药******，一组为对照组(111例)，用药******。例4：(有关病例的描述)30•本次临床试验按照设计方案，计划两组各观察100例，考虑到试验中可能有脱落，故各组实际备药120份。•试验各组随机化入组各120例，有16

例因病人在试验中途退出，其中试验组脱落6例，对照组脱落10例，脱落率分别为：5.00％和8.33%。•经盲态审核，试验组分别有117和108人符合ITT和PP人群，对照组分别有116和107人符合ITT和PP人群，具体病例详见清单。(续例4)31入组

病例及安全性、有效性分析人群试验组（%）对照组（%）合计(%)随机入组120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成试验114(95.00)110(91.67)224(93.33)试验期间脱落6(5.00)10(8.33)16(6.6

7)脱落原因不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08)失访2(1.67)7(5.83)9(3.75)其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析人群118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析人群ITT

117(97.50)116(96.67)233(97.08)PP108(90.00)107(89.17)215(89.58)32试验期间脱落病例清单中心号药物号治疗分组入组时间中止试验时间脱落原因1096A组2002052620020721失访2

023A组2002043020020529不良事件2101A组2002042420020522不良事件。。。。。。。。。。。。5156A组2002042320020618失访5160A组2002051420020802其它2112B组2002052

220020607失访3048B组2002051720020518不良事件。。。。。。。。。。。。5235B组2002050720020521失访33未进入ITT、PP人群者清单中心号药物号治疗分组未入PP人群原因未入ITT人群原

因19A组基线主要疗效指标缺失基线主要疗效指标缺失196A组未完成试验218A组访视时间间隔过长2101A组未完成试验2183A组合并用药违背方案3114A组未完成试验576A组Cr>133,符合排除标准219B组未完成试验2112B组未完成试验无用药记

录及用药后评570B组用药时间不足11周5225B组访视时间间隔过长346.3基本情况描述(2)各指标的基本情况定量资料：均数、标准差、最小、最大值定性资料：各类频数(阴性数、阳性数)等级资料：各等级频数35平均年龄：60.4

岁年龄：60.47.9岁年龄：60.47.9(min~max:34~70)岁病程中位数:M=3.65年病程:M(Q)=3.65(5.12)年病程:M(Q)=3.65(5.12)年(min~max:2月~12年)例5:(定量资料的表达

1)36例6:(定性资料的表达1)指标试验组对照组性别：男6040女5545诊断：心理性6543器质性77混合性433537例6:(定性资料的表达2)一个疗程治愈率：对照组25%；试验组60%。一个疗程治愈率：对照组：25

%(24/60)；试验组：60%(18/30)。38例7：(等级资料的表达)指标试验组对照组病情：轻6058中3840重121039例8表1、入组病例人口学特征ITTPP对照组试验组对照组试验组性别男n(%)20(64

.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合计31663066年龄N(Missing)31(0)66(0)30(0)6

6(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57身高N(Miss

ing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)166.97(7.47)167.42(8.13)166.80(7.54)167.42(8.13)median170.00169.50169.00169.50Min,Max152.00,176.00151.00,1

82.00152.00,176.00151.00,182.0040202530354045505560疗前疗后一月疗后二月试验组对照组例9：(定量资料的图形表达1)41试验组对照组例9：(定量资料的图形表达2)4201020304050607080疗前疗后

试验组对照组例9：(定量资料的图形表达3)4301020304050607080疗前疗后一月疗后二月试验组对照组例9：(定量资料的图形表达4)446.4平行组对照设计分析思路(1)试验组：疗前疗后=差值同质性比较组间比较对照组：疗前疗

后=差值456.4平行组对照设计分析思路(2)(多时间点观察)试验组：疗前疗后1月疗后2月疗后3月0差值1差值2差值3同质性组间比较比较对照组：疗前疗后1月疗后2月疗后3月0差值1差值2差值346同质性比较•试验组与对照组疗前各指标的同质性比

较：定量资料用t检验,定性资料用2检验,或确切概率,等级资料用Wilcoxon检验。47各指标疗前与疗后的比较•各组各指标疗前与疗后的比较:定量资料用配对t检验定性资料用2检验,或确切概率等级资料

用符号秩和检验48各组各指标疗前与疗后差值的比较•各组各指标疗前与疗后差值的比较:定量资料t检验等级资料用Wilcoxon检验49例8(平行组试验资料的检验结果的表达1）组别治疗前同质性比较各组治疗前后比较治疗后各组差值比较对照组t=1.77，P=0.0005试验组t=0.7390P=0.4

627t=6.68，P=0.0001t=0.7390P=0.462750例8(平行组试验资料的检验结果的表达2）表各组矫正视力治疗前后比较治疗后组别配对t检验1周2周3周4周t3.193.424.624.40对照组P0.00420.00260.00020.0005t5.345.

846.986.68试验组P0.00010.00010.00010.0001表两组矫正视力(增加值)比较治疗后疗前同质性比较1周2周3周4周t1.77071.65510.73901.09750.7311P0.08140.10290.46270.27670.4676516.5疗效分析•多等级疗

效指标无效、好转、显效、接近治愈Wilcoxon检验•两等级疗效指标无效、有效2检验、Fisher确切概率526.5疗效分析•疗效的判断必须与试验方案一致•疗效的比较应该考虑其他影响因素的干扰(年龄,性别,病情,

病程,中心效应等)•疗效分析应包含因病人认为无效而退出试验的病例53例9(有效率的分析）时间组别病例数有效数有效率%确切概率2周试验药1123531.250.376安慰剂1152925.224周试验药1104843.640.0

00安慰剂1102018.188周试验药1066965.090.000安慰剂1023122.83包括因病人认为无效而退出试验的病例数.546.6安全性分析•详细列出各安全性指标疗前正常但疗后异常的情况，并对其临床意义作出说明，分别比

较变化率。•详细列出不良事件发生情况，分别比较治疗后各时期不良事件发生率及严重程度。•统计不良事件时，应包含因不良事件而退出试验的病例。55例10(不良反应详情表)编号年龄性别中心组别不良严重与试验出现消失反应程度的关系时间时间4851男1试验药疼痛中可能开始2周4924女2安慰剂皮疹轻

可能无开始3周11243女2试验药呕吐中极可能1周停药后13968男3试验药疼痛中可能开始4周……...……...56续例10(不良事件发生率比较)时间组别病例数发生数发生率%确切概率2周安慰剂1121210.71

0.029试验药11032.734周安慰剂11087.270.376试验药10443.858周安慰剂10576.250.338试验药10232.94包括因不良事件而退出试验的病例数.576.7观察数据的统计推断-参数估计参数估计：估计值，95%CI(可信区间)例11：三个疗程后

，试验组比对照组平均降低体重6.25kg(95%CI:4.17~8.27kg)。58假设检验：检验统计量，P值(确切值)例12:用药一个疗程后，试验组的ESS评分的增加比对照组平均提高36.5分(95%CI:18.5~54.5)，经t检验两组有统计学差异(t=3

.26,P=0.0018)。6.8观察数据的统计推断-假设检验596.9多组比较的方差分析•方差分析：(ANOVA,Fisher’sFtest)整体比较(F值，P值)•两两比较：(multiplecomparison

)整体比较有差异后进行两两比较(P值)Tukey,SNK,Dunncan,Dunnett,Scheffe,LSD,bonferroni,sidak60经方差分析，三组间差异有统计学意义(F=4.28,P=0.0275)

;进一步作两两比较，发现试验组与阳性对照组比较差异无统计学意义(P=0.859),而与安慰剂组比较差异有统计学意义(P=0.008)。例13(方差分析)61GroupMeanSD与安慰剂比较与对照组比较Placebo204.321.0Trea

tmentDoes1:2173.2020.80.0430.021Does1:4158.2119.20.0270.038Does1:8112.4318.70.0010.105Control121.0016.2续例1362例14、（1/2)治疗前后平均每24小时排尿次数ITTPP试验对

照试验对照0周N(Missing)106(0)106(0)102(0)101(0)mean(SD)12.36(3.19)12.31(3.97)12.46(3.20)12.05(3.43)median11.5011.5011.5011.50Min,Ma

x8.00,27.008.00,31.508.00,27.008.00,30.006周N(Missing)106(0)106(0)102(0)101(0)mean(SD)8.58(3.56)8.89(3.76

)8.53(3.60)8.47(2.75)median7.508.007.508.00Min,Max3.50,35.501.00,31.503.50,35.501.00,18.506周相对0周变化N(Missing)106(0)106(0)102(0)101(0)mean(SD)-

3.78(2.81)-3.41(3.10)-3.93(2.76)-3.58(3.08)median-4.00-3.00-4.00-3.50Min,Max-13.00,8.50-17.00,3.50-13.00,8.50-17.00,3.50配对t值-13.8564-11.32

62-14.3789-11.6823P0.00000.00000.00000.000063例14（2/2)平均每24小时排尿次数6周相对0周的变化的协方差分析结果ITTPPF值P值F值P值分组0.680.40910.200.6580基线48.

00<.000172.39<.0001中心5.170.00055.400.0004试验差数均数及其95%可信区间-3.78(-4.28,-3.27)-3.85(-4.33,-3.36)对照差数均数及其95%可信区间-3.48(-3

.98,-2.97)-3.69(-4.18,-3.21)两组间差数均数及其95%可信区间-0.30(-1.01,0.41)-0.15(-0.84,0.53)注：均数及其95%可信区间采用最小二乘估计（已按模型调整）64RR,OR,95%CI并说明谁与谁比较！多因素分析中要说明有无交互作

用！6.10影响疗效的多因素分析--logistic回归65例14(logistic回归)•以年龄、病程、病情严重程度和诊断类型作为协变量，以2周内性交次数作为分母，成功次数作为分子，用logistic回归分析方法比

较试验组与安慰剂组的成功率。结果，OR=2.94(95%CI:1.81~3.73)，z=3.4003，P=0.0007。可以认为试验组的成功率是安慰剂组的2.94倍。666.11反应疗效快慢的多因素分析--生存分析•生存率或生存曲线RR及

95%CI并说明谁与谁比较！•多因素分析中要说明有无交互作用！•失访率及失访人群分析67例15(Cox模型)•经用SAS(V6.12)统计软件拟合Cox比例风险模型为：(t)=0(t)e1.3718Group可认为安慰剂组的病人比试验组的病人的死亡风险大3.94倍(95%CI:1.21

~12.78),2=5.2273,P=0.0222。68(续例15)69Kaplan-Meiersurvivalestimates,bygroupanalysistime0612182430364248546066720.000.250.500.751.0

0group1group2例16(反映两药止泻效果的kaplan-Meier图)某进口药与国产药对急性腹泻的止泻效果比较70例17(反映两药物起效时间的分布)71•X，Y……：随机变量；总体中关于某特性的可观测值。•x，y……：特

殊值或观测值。•F(x),G(x),……：分布函数(在x处的值)。•f(x),g(x),……：连续随机变量的概率密度函数(在x处的值)。•k：组数。•N：总体大小；批量；批大小。•n：样本大小。•R：样本的极差。统计学常用符号-172•X：总体的算术平均•x：样本的算术平均。•E(X)，μ，m：随

机变量(X)的期望值(均值)，在某些情况，用m和μ作为指定的期望值。•2：随机变量或总体的方差。•：随机变量或总体的标准差。•s2：样本的方差。•s：样本标准差。注：符号s2通常用来记距算术平均数的偏差平方和再被(n-1)所除得的商(以符号s记这个量的平方根)，它用作抽

样总体的方差的估计量。统计学常用符号-273统计学常用符号-3•：相关系数(两个随机变量之间的或总体的)。•r：相关系数(样本的)。•P(E)：事件E的概率。•xp：随机变量X的p分位数。•U，Z：标准正态变量。•u，z：标准正态变量的特殊值。

•v：自由度。•2：2分布。既表示随机变量，也表示该变量特殊值或观测值。74•t：t分布。既表示随机变量，也表示该变量的特殊值或观测值。•t(ν)：自由度为ν的t变量•F：F分布。既表示随机变量，也表示

该变量的特殊值或观测值。•：检验水平，Ⅰ类风险。•：Ⅱ类风险。统计学常用符号-475研究报告的撰写人•有丰富的经验•有强烈的事业心和责任感•熟悉本研究的全过程•能够充分理解统计学结论