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军事医学科学院毒物药物研究所2011年06月09日新药发现毒理学研究策略与早期毒性筛选新技术新方法介绍我国重大新药创制专项全面实施GCP临床前研究新药发现研究临床研究产业化上市500候选药物200临床前研究药物8个新药安全评价中心（GLP）100临床研究药物26个新药临床

研究中心（GCP）10个综合性创新药物研究开发技术平台39个企业为主体的药物技术创新平台99个关键技术研究21个创新药物孵化基地现代生物医学技术的发展动态2.纳米技术3.干细胞技术4.现代组学分析技术5.现代仪器分析技术6.生物信息学技术1.转化医学InformationCommu

nicationBiomedicalEnvironment324516跨領域、多学科综合研究技术是未來研究的重要方向新靶标发现新先导化合物发现药物开发新靶标新候选物新药新基因/新功能靶标发现靶标确证先导化合物发现

先导化合物优化临床前研究临床研究功能基因研究市场当代的新药研究模式创新药物研究模式转变药物发现及研发的全过程LO=先导化合物优化CE=候选药物评价CS=候选药物选择FHD=首次用于人PD=产品决策Submission=申报Submission从药物发现到

投放市场,都要对药物进行毒理研究6-15年发现阶段非临床阶段临床阶段I期II期III期投放市场Ⅳ期CSFHDPDLOCE靶标确认创新药物研发基本程序化学合成发现先导化合物作用靶点作用靶点验证作用靶点确定蛋白质组学基因质组学化合物库先导化合物是否值得开发？毒性筛选药代筛

选理化测试制剂考察N先导化合物优化Y安全性评价药效评价毒代研究制剂研究质控研究预测和评估新药在人体上试验是否安全？Y临床人体试验新药是否有效安全？SFDA审查新药发现新药研发临床前研究临床研究YNN药新天然产物生物技术高通量优化筛选STOP药效筛选

NN新药候选化合物的淘汰率第1阶段第2阶段第3阶段第4阶段发现药物临床前临床试验提交注册申请1期20－100名志愿者3期1000–5000名志愿者10，000250种化合物5种化合物1个获得批准的药物种化合物2期100–500名志愿者6

.5年7年1.5年3－6亿美元5千万－1亿美元4.5－10亿美元35万美元新药的必要元素：安全，有效新药研发中的毒理学问题◼临床前阶段:毒性问题是新药开发失败的主要原因，约占全部开发失败的40％；◼临

床阶段:临床药效则成为开发失败的重要原因，约占Ⅲ期临床试验失败的75％◼在一般动物毒性试验中只占３５％左右；◼在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％；◼在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％；◼在Ⅳ期临床试验时出现７０％；◼到市场销售时全部副作用

才陆续出现。药物研发过程中面临的问题药物发现阶段:上万种化合物，只有几种或十几种化合物通过实验室测试作为候选化合物，成功率低临床前研究阶段:试验过程的质量控制；临床前阶段从动物试验获得安全性信息的数量与质量有限临床、药物上市研究阶段:

临床研究病例少，低概率的毒副作用动物与人的种属差异临床前为正常动物模型与临床多种疾病病人临床中用药的相互作用问题20世纪重大药害事件◼甘汞：汞中毒，死亡585人◼醋酸铊：铊中毒，死亡1万人◼氨基比林：粒细胞缺乏症，死亡2082人◼磺胺酏：肝肾损害，死亡107人◼非那西丁：肾损害、溶

血，死亡500人◼碘二乙基锡：神经毒性、脑炎、失明，死亡110人◼反应停：海豹样畸形儿10000多，死亡5000人◼异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰，死亡3500人◼氯碘喹啉：骨髓变性、失明、受害7856人，死亡

5%◼心得宁：眼-皮肤-粘膜综合征，受害2257人21世纪(07年)10大药物不良反应事件◼头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）◼静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加◼甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）◼马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）◼含钆造影剂的安全问

题（肾源性纤维化病）◼罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）◼注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损）◼感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡）◼哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应◼硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不

良反应我国药品风险大事记2006-05齐二药事件——亮菌甲素注射剂2006-06鱼腥草事件——鱼腥草有关的注射剂2008-06博雅事件——免疫球蛋白注射剂2006-07欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射剂2007-03佰易事件——血液制品（白蛋白）注射剂2007-07华联事件——甲氨蝶呤

注射剂（阿糖胞苷）2008-10完达山事件——刺五加注射液沙利度胺事件震惊世界抗生素类药物性致耳聋“千手观音”21位演员中18人因药致聋21世纪毒性试验发展愿景毒性通路针对性测试毒性试验化学品鉴定剂量反应建模与外推建模毒性通路21世纪毒性实验分类针对性测试◆评价毒性通路的紊乱，

而非顶端终点；◆强调采用细胞或细胞系，尤其是人源细胞的高通量试验方法；◆采用中通量实验法评价细胞的整体反应◆开展相关的实验，以评价代谢物、评估◆靶组织或者在基因组水平上进一步了解受影响的细胞过程；◆限制体内研究的种类和期限，重点关

注暴露时间不超出14天的研究；◆依据最新的化学品分类法，对代表性的受试物作更为详尽的测试新范式:激活毒性通路生物学输入信息正常的生物学功能发病率和死亡率细胞损伤适应性应激反应早期的细胞学改变暴露量组织剂

量生物学相互作用紊乱LowDoseHigherDose依次升高毒性通路:是指当其达到足够紊乱后，预期可能导致不良健康效应的细胞反应通路。现行范式：暴露量-反应关系连续统暴露量组织剂量生物学有效剂量早期反应后期反应病理学药代动力学生理模型作用模式组织剂量测定法药代动力学药效学毒

理学➢内源性激素(Endogenoushormones)➢DNA损伤(DNAdamage)➢抗氧化剂反应（AntioxidantResponsePathway）➢PXR、CAR、PPAR和AhR受体(PXR,CAR,PPARandAhRreceptors)➢低渗(Hypo-osmo

larity)➢Nrf2氧化应激(Nrf2oxidativestress)➢热休克蛋白(Heat-shockproteins)➢P38MAPK(P38MAPK)已知的主要的毒性通路抗氧化剂反应通路活化状态的核因子相关因子2(Nuc

learfactor-E2relatedfactor2,Nrf2)通过与核内的抗氧化反应元件(antioxidantresponseelement,ARE)相结合,启动下游一系列分子的表达,如Ⅱ相解毒酶、抗氧化

酶等；正常情况下,Nrf2与细胞质蛋白Keap1结合；氧化应激激发后，释放Nrf2，再转位至胞核内，以指导抗氧化应激基因的表达。选项I体内选项II分级/体内选项III体外/体内选项IV体外动物生物学动物生物学主要为人类生物学主要为人类生物学

高剂量高剂量剂量范围宽剂量范围宽低通量通量有所提高高、中通量高通量昂贵不太贵不太贵不太贵耗时省时省时省时动物数量较多少量动物动物数明显减少几乎不用动物顶端终点顶端终点毒性通路紊乱毒性通路紊乱某些体外和硅上筛选方法可能开展硅上筛

选硅上筛选未来毒理学实验策略的选项由低通量测试高通量测试发展采用体外实验建立了急性毒性、致畸性的胚胎毒性、遗传毒性等高通量筛选系统；采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片。如英国研制的Toxiblot芯片中专门设计了机制性毒理学、安全性评价等专用芯片。一些研

究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性、肾脏毒性、心脏毒性、致癌性的蛋白质组技术平台。实验动物由单一性模型特征性模型致癌试验评价模型rasH2转基因小鼠模型TgAC转基因小鼠模型p53+/-基因敲除小鼠模型XP

A+/-基因敲除小鼠模型XPA+/-/p53+/-基因敲除小鼠模型新生小鼠试验(CD-1或·B6C3F1小鼠)遵循“4R”原则，更多地采用替代动物和替代试验替代(replacement)减少(reduction)优化(r

efinement)责任心(responsibility)替代法(alterativemethods)invitroandcomputertechnologiesusenonmammalianorganismstransgeniccellandanimals基因组转录谱蛋白质组

表达谱代谢组谱由高剂量测试低剂量测试分子病理学组织芯片细胞芯片分子标志物替代或部分替代以死亡、组织病理学为主的传统毒性指标体系;阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应，解决从高剂量向低剂量外推时的

误差。单一用途逐步向多用途、多领域发展药物发现阶段的毒理学研究发现阶段非临床阶段临床阶段I期II期III期投放市场Ⅳ期LOCE靶标确认1.基于阶段的策略2.基于机制的策略1.计算机虚拟筛选2.基本毒性筛选2.高通

量筛选3.高内涵筛选4.毒理组学技术预测5.生物标志物筛选……策略与方法新药发现阶段毒性研究—基于阶段的策略靶标确认阶段的毒性筛选◼按基因功能推测药物靶标：5000－10000个；◼与人疾病关联，易成药靶标：3000－5000个。策略：重点关注毒性来源◼一定数量的“dirty”靶标，抑

制其功能可能引起毒性◼药物靶标基因敲除小鼠的行为、体征及其它异常推测可能出现的毒性问题◼尽可能达到“clean敲除”，药物的其他毒性表现即为离靶效应（off-targeteffects）。新药发现阶段的毒性筛选策略：采用临床前先导化合物

毒性优化筛选系统(PreclinicalLeadOptimizationTechnologies,PLOTs)◼能同时进行系列化合物的毒性比较◼具有快速短期、动态、灵活、样品消耗量小、成本低等特点◼毒性筛选

的结果通过定量结构活性分析可指导系列化合物的结构改造新药发现阶段毒性研究—基于阶段的策略主要药理学所引起的毒性是指药物直接作用靶标所导致的扩大药理效应。◼策略：可先评估此种毒性的种属特性及与人的相关性，在通过结构改造和优化选出具有最佳药代特征的化合物，以尽可能地降低

与给药剂量密切相关的毒性。新药发现阶段毒性研究－基于机制的策略基于主要药理学所引起的毒性药物的次要药理效应，即对主要药效靶标之外的其它靶标所介导的效应可导致的毒性◼策略：可通过结构活性关系建模确定某类化合物对主要及次要药理靶标的药效，以便找出保留

主要药理活性、但无次要药理活性，从而发现无毒性的化合物。基于次要药理学所引发毒性研究新药发现阶段毒性研究－基于机制的策略化学介导性毒性的发生与某一个（类）特定化学物的理化性质密切相关，但与药物作用的靶标无关，如氧化应激反应、磷脂病或溶血等◼策略：可采用体外筛选模型

确定毒性与化合物的理化性质、结构、代谢物及药效之间的关系，并在此基础上进行结构的优化与筛选.◼关注化学介导的毒性常与特殊的化学基团和代谢活化过程有关。基于化学介导性的毒性研究新药发现阶段毒性研究－基于机制的策略高通量毒性筛选技术10’s/年100

’s/年10,000’s/年100,000’s/天高通量分子机制1-3/年计算毒理学虚拟筛选技术根据化合物的毒性和结构特征，建立定量结构活性关系（QSAR）计算机模型来对化学物的各种毒性终点进行预测和筛选◆基于知识的专家系

统（Knowledge-basedsystem)软件：DEREK(急性毒性、致癌、致畸、致突变、刺激性、皮肤敏感性、神经毒性)◆基于知识的专家系统（Knowledge-basedsystem）软件：HarzardExpert（化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序给出

结果）◆CYP抑制：CeriusADME；◆hERG：同源性模型；◆遗传毒性和致癌性：TOPKAT，CASE，EREK等；◆安全性药理：BioPrint药物早期虚拟筛选程序◆用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为in

silico-invitro-invivo模式。◆用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。◆这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。虚拟

库专利指导设计库类药原则药代性质潜在毒性受体结构早期基本毒性实验技术◆体外技术及人类模型的应用➢不依赖于完整动物，如原代培养的细胞、组织和器官➢人类组织库、捐献器官、尸检材料等➢人类胚胎干细胞◆低等物种的利用➢植物、细菌、真菌、昆虫或软体动物等➢秀丽线虫(Caenorhabditiseleg

ans)➢斑马鱼(Daniorerio,Zebrafish)◆物理化学方法与计算机的使用➢QSAR模型早期基本毒性试验常用方法➢急性毒性◆固定剂量法上下法等◆QSAR模型和体外细胞毒性数据进行预测◆体外技术及人类模型➢不依赖于完整动物，如原代培养的细胞、组织和器官➢人类组织库、捐献器官等➢人类

胚胎干细胞◆代谢模型：METEOR、MetabolExpert、COMPACT和META等计算机模型CYPs体外模型➢靶器官和靶系统毒性研究：心、肝、肾脏和神经毒性急性毒性检测方法的选用急性毒性上下法标准方法，实

验动物数量过多减少实验动物使用，但不能求得具体的LD50值减少实验动物及受试物的消耗,能测得具体的LD50值发现毒理学：应用于药物研究早期发现阶段，通过毒理学筛选和评价，及早地发现和淘汰有严重毒性问题不适合开发的化合物，指导

合成更安全有效的化合物。主要包括：短期毒性筛选系统；结构-活性关系研究；各种新技术（特别是组学技术）的应用。药物发现阶段-毒性评价◆在合成出一系列新化学物后，药理和毒理学家同时采用快速、低耗、高通量筛选系统进行药效和毒性的同步筛选，找出真正有苗头的候选化合物；◆在此基础上，确定NCEs

的临床前毒性作用机制和定量构效关系,指导合成毒性较低的系列化合物；◆最后毒理学家再按照该类化合物的毒性机制选出合适的体内动物实验模型，对有苗头的化合物做体内毒性评价；◆按照上述药物开发模式可尽快得到药物的安全性资料，这样使药物研发

的费用降低，周期缩短，动物减少，成功率提高。药物发现毒理学研究研究程序◆根据化合物的毒性和结构特征，建立定量结构活性关系（QSAR）计算机模型来对化学物的各种毒性终点进行预测和筛选◆预测生物学终点：急性毒性、致癌、致畸、致突变、刺激性、皮肤敏感性、神经毒性◆基于知识的专家预测系统（Knowl

edge-basedsystem)软件：DEREK、Oncologic、HazardExpert（化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序给出预测）◆基于数据建模的预测系统（Datadrivensystem)TOPKAT、MCASE、PASS、Laza

r计算毒理学虚拟筛选技术早期基本毒性实验技术◆体外技术及人类模型的应用➢不依赖于完整动物，如原代培养的细胞、组织和器官➢人类组织库、捐献器官、尸检材料等➢人类胚胎干细胞◆低等物种的利用➢植物、细菌、真菌、昆虫或软体动物等➢秀丽线虫(Cae

norhabditiselegans)➢斑马鱼(Daniorerio,Zebrafish)◆物理化学方法与计算机的使用➢QSAR模型早期基本毒性试验常用方法➢急性毒性◆固定剂量法上下法等◆QSAR模型和体外细胞毒性数据进行预测◆体外技术及人类模型➢不依赖于完整动物，如原代培养的细胞、组织和器

官➢人类组织库、捐献器官等➢人类胚胎干细胞◆代谢模型：METEOR、MetaboExpert、COMPACT和META等计算机模型CYPs体外模型➢靶器官和靶系统毒性研究：心、肝、肾脏和神经毒性急性毒性检测方法的选用急性毒性上下法标准方法，实验动物数量过多减少实验动物使用

，但不能求得具体的LD50值减少实验动物及受试物的消耗,能测得具体的LD50值实验动物：小鼠;相邻剂量比值：1.3结果分析：AOT425StatPgm统计软件(EPA开发)上下法检测新化学实体LD50值典型上-下法急性毒性试验方案测试终

点体外高通量筛选中通量金标准CYP抑制CYP＋荧光标记，IC50HLM＋LC－MSCYP诱导PXR,CAR肝切片，人原代细胞hERGDofetilide结合膜片钳肝毒性肝细胞、切片培养组织病理学肾毒性肾细胞、切片培养组织病理学遗传毒性

微型Ames，体外微核Amestest安全性药理放射性配体结合，功能检定_高通量毒性筛选(HTS)mRNA前体DNAmRNAmRNA蛋白质内源性代谢物生理功能（基因组）（转录组）（蛋白质组）（代谢组）2D凝胶电泳质谱cDNA微阵列NMR质谱基因、启动子多态性分析药物毒理组学技术的应

用新药早期高内涵毒性筛选检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导的影响，在实验中获取大量相关信息。毒性特征谱细胞生物测试系统HCS分析细胞分析测试仪3000最新系统蛋白片断互补性检定法◼筛选模型：人类及啮齿动物相应靶

器官（肝、肾、心脏和神经系统）的体外培养细胞◼检测指标：细胞丢失、DNA降解、核大小、细胞骨架紊乱、DNA损伤反应、氧化应激、有丝分裂指标、应激激酶激活、线粒体功能、细胞周期阻滞细胞系统生物学测试可开展的研究项目:1

.受试物的死亡百分率试验(剂量范围探索)2.HR心率3.节律性4.可收缩性5.形态学评价方法:1.斑马鱼是一种敏感的心脏安全性评价的试验系统；2.心动过缓效应(相当于QT间期延长)具有剂量相关性和剂量依赖性；3.需要必要的桥接性信息，以解释斑马鱼研究数据与临床前及临床适应症之间的相关性。早期毒性筛

选系统–班马鱼试验基因修饰动物技术的应用◼基因修饰动物：包括转基因、基因敲除、人源化基因敲入动物；◼新药发现阶段：靶标的毒理学✓TgrasH2，用于非遗传毒性和遗传毒性非经皮给药的药物；TG.AC用于经皮给药的药物；✓Muta™小鼠、BigBlue®小鼠

与大鼠、lacZ质粒小鼠与大鼠、gptδ小鼠与大鼠；◼可用于药物毒性作用机制、靶标确认、毒性易感性等多个方面的研究人类胚胎干细胞的应用◆人类胚胎干细胞：人源、健康、永生化◆胚胎干细胞应用于药物筛选和毒性评价将是最直接的效应◆专家提出从干细胞发展可预测

健康安全的新工具；◆英国首先开发干细胞来检验药物肝脏毒性。成像技术的应用fPETfMRIOIIRPETMRIMRSIPETUSGMRSISPECTPETIRX-rayMRICTUSG机能分子代谢生理学解剖学MRI=磁共振成像;CT=电脑断层扫描;USG=超声波扫描术y

;MRSI=磁共振波谱成像;PET=正电子成像术;SPECT=单光子发射计算机断层扫描;IR=红外;fPET=功能性正电子成像术;fMRI=功能性磁共振成像;OI=光学成像◆非侵袭/动物数量减少◆同一动物的发育→

衰老◆动物用作自身对照◆同一动物的每天多项研究◆平行进行解剖和机能评价高分辨力活体脑扫描：可确定脑多巴胺系统的永久性或可逆性的神经毒性转化医学的概念倡导双向转化(BtoB模式)实验室Bench临床Bedside基本定义根本目的基本特征以患者的需求为

导向(patientdrivenresearchprocess)，开展医学科学实践把生物基础研究的最新成果快速有效地转化为临床医学技术的过程转化医学概念的背景基础研究与临床实际需求之间脱节NIH的调查报告表明,在解决人类健康问题上取得了很大的进步，但科

研领域逐年增加的投入与问题解决之间并不对应，投入多、产出少。2003年一2006年，美国国立健康研究院(NIH)基因治疗投入l5亿美元25,000篇研究论文但是要把这项技术运用到临床治疗之中还有很长的路要走。“死亡之谷”ValleyofDeath基础研究科学家与临床人员缺乏有效

的交流与合作基础研究与临床脱节“死亡之谷”转化医学的提出为改变医学基础研究与临床应用间的脱节，出现了转化性研究TranslationalResearch转化医学TranslationalMedicine⚫BenchtoBedsideTranslation——实现从“实验

室到床边”的转化⚫BedsidetoBench——实现从“床边到实验室”的转化将基础研究的成果“转化”为疾病预防、诊断和治疗及预后评估的实际应用。其基本特征是多学科交叉合作．针对临床提出的问题，深入开展基础研究，研究成果得到快速应用。从临床应用中提出新的问题回到实验室，为实

验室研究提出新的研究思路和科学问题。核心内涵旨在致力于弥补存在于实验室研发与临床治疗之间的鸿沟转化毒理学◼转化毒理学：通过毒性作用机制等方面的基础研究，将其转化为政府机构、安评实验室得以应用的新方法、新模型、新信息和新工具，以便解决危害性鉴定、安全性评价和风险评估中所存在的问题。

◼研究目的：◆将临床前毒性研究发现转化为人体风险的度量指标。◆将毒理学基础研究与应用研究之间的成果转化与相互桥接作用。转化毒理学转化毒理学（TranslationalToxicology）产生背景：◼新药研发成功率和效率下降；◼大量药物因毒性问题开发失败或撤市、黑框

标识；◼以现代新技术筛选新药数量之多，但新药研发成功率未见明显提高；◼2007年EPA提出NewVision倡议，带来化学物安全性评价新模式的大讨论；◼2008年FDA和EMEA接受CriticalPa

thInitial提出的早期检测肾脏毒性的6种生物标志物。转化毒理学的成果转化过程方法与模型建立方法的确证制定标准方法应用◼建立体外方法与模型实验系统:细胞培养、组织培养、非哺乳动物实验系统。◼新方法、新模型的确证◼建立相关的确证标准⚫管理部门接受标准的过程-新方法、模型的建立与确

证-管理部门对新方法、模型的审查-机构内及机构间的协调与统一-沟通与国际性的协调◼新方法、模型的应用药物代谢产物研究概况FDA和EPA指导原则介绍：◼药理活性代谢产物（pharmacologicallyactivemetabolite）—在靶受

体具有药理学活性的代谢产物。其活性可能高于、等于或低于母体药物。◼非比例药物代谢产物（Disproportionatedrugmetabolite）—仅在人体中存在的代谢产物，或人体血浆中浓度高于非临床试验所用动物中浓度的代谢产物。◼在人体中的非比例药物代谢产物水平

高于稳态时母体药物系统暴露量的10%时，均应通过合成以及受试动物给药的方法，进行单独的安全性试验。临床前代谢产物研究的意义◼有助于选择毒理学研究的实验动物；◼有利于了解母体药物代谢特点与毒性；◼早期对

潜在的重要代谢物进行研究，以便在后期的研究中进行检测；◼考虑是否人体特有的代谢产物，母体药物及其代谢物的CYP450抑制效应，鉴定主要代谢途径的CYP450异构型；◼直接比较人体与动物的生物转化途径，血浆中代谢物谱在特

性方面的相似性。安全性评价相关的代谢研究◼确定人与毒理学动物中主要的血液代谢产物◼确定在随后的毒理学研究和临床研究中是否对其检测◆有无活性代谢物◆主要的代谢物◆具有毒性的代谢物◆存在化学警醒结构基团◼目前的化学分析手段可检测极低浓度的化合物，但对含量较低的代谢物的检测，很少出现有助于安全性

评价结果解释的情况评价代谢产物毒性的方法◼第一种方法：确认一种在常规毒理学试验中的动物种属，该动物种属能形成充足暴露水平的该代谢产物（与人体暴露量相当或更高），然后在该动物种属中研究药物毒性。◼第二种方法：

如果不能确认一种形成该代谢产物的相关动物种属，则可合成该代谢产物，直接给予动物以进一步的安全性评估。在该方法中，需要建立能在非临床毒理学试验中识别和检测该代谢产物的分析方法。药物代谢产物毒性试验设计一种非比例药物代谢产物设

计非临床试验时，应考虑以下重要因素：◼该代谢产物与母体分子的相似性；◼药理学或化学分类；◼溶解性；◼在胃酸pH下的稳定性；◼I相或II相代谢产物；◼人体中检测到的相对含量与动物中检测到的含量。◼药物拟定适应症和患者人群。在为代谢产物设计非临床试验时

，还需要考虑拟定的用药疗程以及治疗剂量下的暴露水平。推荐药物代谢产物的毒性试验◼一般毒理试验评价非比例的高水平代谢产物的潜在毒性，对代谢产物与母体药物间能进行比较研究◼遗传毒性试验采用一项检测点突变体外试验和一项检测染色体畸变的试验◼胚胎-胎

仔发育毒性试验药物人群包括有生育可能的妇女时，代谢产物应进行胚胎-胎仔发育毒性试验◼致癌性试验药物连续用药至少6个月或需间歇用药用于治疗慢性或周期性复发疾病，如果在母体药物的致癌性试验中不能对代谢产物的致癌性进行充分评估，则应该进行代谢产物的致癌性试验药

物代谢产物研究决策流程图不成比例的高水平代谢产物（Disproportionatedrugmetabolite）《母体药物系统暴露量（AUC）的10%>母体药物系统暴露量（AUC）的10%无需进一步试验评价代谢产物是

否会在一种动物种属中形成？否是形成多少在动物试验中的暴露量不能达到人体暴露量在动物试验中的暴露量能达到人体暴露量进行代谢产物的非临床试验不需进一步的代谢产物试验新药微剂量(0期临床试验)研究◼Ⅰ期临床试验（人体耐受性和毒性）◼Ⅱ期临床试验（数百患者中的安全性评价）◼Ⅲ期临床试验

（数千患者中的安全性评价）◼临床前与临床安全性评价结果之间的相关性◆探索性IND研究-微剂量试验-(0期)临床试验微剂量（0期临床试验）研究背景◼0期临床试验念的提出源于2004年3月美国FDA)发布的一篇题为“新药发关键路径的挑战与机遇

”的报告。◼FDA对1993-2003年期间批准创新药调查，企业投入的时间和资金越来越多，而批准的创新药数量越来越少。◼FDA对创新药研发的思路提出观点，希望通过使用更多更有效的研究方法，提高创新药研发的成功率。◼FDA于2006年1月发布了“探索性IND研究”的指导原则，提

出在进行传统的Ⅰ期临床试验之前，开展小规模人体“微剂量”研究的思路，也被称为0期临床试验。微剂量(0期临床试验)研究介绍◆美国FDA于2006年1月发布探索性IND试验的指导原则。EMEA也有类似的微剂量临床试验计

划。◆试验者数目少；用药剂量低，短期服用亚药效学剂量的受试药；所需的临床前实验资料比常规的Ⅰ期临床试验要少（急毒、2周长毒、药代、遗传毒性）。◆目的是尽早评估人体的药代动力学和药效学特征，以及与临床前实验结果的相关性；◆可降低新药研发的成本和所需时间,提高成功率。微剂量（0期临床试验）

研究的目的微剂量研究，可获得以下参数：◼获得包含蛋白结合率、酶抑制率等的人体药动学数据；◼药物与靶点的结合情况和相关的药效动力学数据；◼各种影像学研究手段获得人体组织分布情况；◼早期从一组候选化合物中确

定最有研发价值的一个先导化合物进行Ⅰ期临床试验及后续的研发；◼尽早了解先导化合物在人体的代谢特征，对于非临床安全性研究的动物选择、提高动物试验结果的预测价值也是非常有意义的。微剂量的定义与研究方法◼微剂量的定义：指低于通过临床前

毒理学研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学作用剂量的1/100,同时,最大剂量不超过100μg的剂量。◼研究方法：➢受试者总剂量不超过100μg，在每个受试者最多可分5次给药。➢包含小于5次的

给药，其最高给药量为100μg/次（每受试者总剂量500μg）。支持0期临床试验的非临床试验临床非临床给药剂量起始和最大剂量药理学一般毒理学试验遗传毒性/其他总剂量≤100μg；最多5次给药（无给药时间间隔限制）和总剂量≤NOAEL的1/100和≤药理活性剂量的1/100（对i.

v.用mg/kg计，对口服用mg/m2计）最高剂量和起始剂量可相同，但不得超过100μg应进行体外靶点/受体性质研究应获得在药效学相关种属上进行的合适的药理学描述，以支持人体剂量选择一种种属（通常是啮齿类）的扩大的单剂量毒性试验a，采

用毒代动力学性质的拟给药途径或者采用i.v.途径。在大鼠上可采用限制剂量为10mg/kg（按mg/kg折算，为100μg临床剂量的~6000倍）一般不需进行遗传毒性试验，但是在临床试验申请时应包含进行的任何试验或SAR评价。对于高放射性药物，应提交合适的药代动力学和放射量评估资料。药物发现、开发

、生产、营销规范化管理（G×P）与药品的安全性和质量发现阶段开发阶段靶标研究先导结构分子优化目标化合物临床前研究临床研究NDAIND营销生产临床使用生产营销阶段GLPGCPGRPGRPGSPGMPGAPGCCPGPPGCCP：细胞培养质量管理规范G

AP：中药材生产质量管理规范GLP：药品非临床研究质量管理规范GRP：药品审评质量管理规范GCP：药品临床试验质量管理规范GMP：药品生产质量管理规范GSP：药品经营质量管理规范GPP：药房工作质量管理规范

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