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本报告所涉及观点仅代表讲者个人，不代表SFDA或CDE。申明3/28/20231新药的非临床药效学研究和评价一、非临床药效学研究概述二、抗感染药物的药效学研究三、抗银屑病药物的药效学研究四、抗肿瘤药物的药效学研究五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究六、

抗高血压药物的药效学研究七、几种特殊情况下的药效学研究八、结语主要内容3/28/20232新药的非临床药效学研究和评价新药非临床药效学研究——主要药效学试验：研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药非临床评价的主要内容之一。目的：确定受试

药物有无疗效阐明受试药物的作用特点揭示可能的作用机制一、非临床药效学研究概述支持拟定适应症发现可能对疾病有效的药物。3/28/20233新药的非临床药效学研究和评价研究方式：体外试验（分子、细胞、病原体…）体内试验（相关动物疾病模型）主要研究内容

：•在不同系统/模型上的有效性•有效剂量范围•最佳给药周期•起效时间和疗效维持时间•与阳性药物比较的作用特点•作用机制探索一、非临床药效学研究概述3/28/20234新药的非临床药效学研究和评价实验模型（体外、体内）：药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征，与人类疾病的治疗作用有相关性。一、非临

床药效学研究概述药效学模型需符合以下基本要求：•模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。•受试物在模型中表现出的药效作用能与其临床的治疗作用相关联。•模型应该有选择性，即受试物在模型中的治疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳性数据可以反映其对病人的治疗作用。3

/28/20235新药的非临床药效学研究和评价实验模型：体外试验：考察药物对细胞、组织、病原体等的直接作用，为体内试验方案的设计提供依据。如：细胞集落形成试验动脉条试验体外抗菌试验……一、非临床药效学研究概述3/28/20236新药的非临床药效学研究和评价实验模型：体内试验（整体动物模型）模型

选择——考虑与临床的相关性：敏感动物发病机制致伤因素损伤程度其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性一、非临床药效学研究概述3/28/20237新药的非临床药效学研究和评价实验模型：体内试验（整体动物模型）剂量设置：可参

考：体外试验结果同类药物的有效剂量急性毒性试验结果预试验结果剂量设置合理与否的标准：能否得到有效剂量范围，包括起效剂量、最佳有效剂量和量效关系。开始给药时间、给药持续时间和给药间隔非常重要。一、非临床药效学研究概述3/28/20238新药的非临床药效学研究和评价实验模型：体内试验（整体动物

模型）考察指标：•主要药效学指标：抑瘤率、心肌梗死面积、半数有效量•次要药效学指标：抗心肌缺血药物的血清酶学指标•说明作用特点的指标：抗糖尿病药物的血脂水平、抗心肌缺血药物的血凝和血小板功能指标•提示作用机制的指标：抗肝纤维化药物的血清转化生长因子-β水平、药物靶分子表

达水平或功能状态一、非临床药效学研究概述3/28/20239新药的非临床药效学研究和评价实验模型：体内试验（整体动物模型）对照组的设置：•阳性药物对照：已上市/公认最有效/机制相同或相似•溶媒对照•模型对照•正常动物对照一、非临床药效学研究概

述3/28/202310新药的非临床药效学研究和评价体外研究、体内研究、机制研究的关系：试验设计上——相互提示试验结果上——相互印证根据品种和适应症的具体特点和研究进展，各有侧重。综合评价药物的有效性，共同支持临床拟定适应症。如：抗HIV药物抗肿瘤药物抗银屑病药物一、非临床

药效学研究概述3/28/202311新药的非临床药效学研究和评价药效学研究与其他研究的关系：——药效学研究与药代动力学研究•了解药物体内浓度变化与药效的关系（PK/PD）•了解药效种属差异在药代方面的原因（相关动物）•了

解药物分布与药效的关系（适应症）•了解不同剂型与药效的关系（缓控释、脂质体、微球）•了解不同给药途径与药效的关系（给药途径选择）一、非临床药效学研究概述3/28/202312新药的非临床药效学研究和评价药效

学研究与其他研究的关系：——药效学研究与毒理研究•试验设计上互相参考:动物种属、剂量、观察指标…•提供治疗窗或安全范围•评价新药在同类药中的地位•预测临床价值及开发前景一、非临床药效学研究概述3/28/202313新药的非临床药效学

研究和评价药效学研究与其他研究的关系：——药效学研究与临床研究•预测临床治疗价值和开发前景•提示临床试验拟定适应症范围•提示可能的患者人群•估算临床试验剂量•预计临床试验给药时间/间隔一、非临床药效学研究概述3/28/2

02314新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物1、作用机制：针对作用机制设计研究项目和内容•抗叶酸代谢：甲氧苄啶（二氢叶酸还原酶抑制剂）•抑制细菌细胞壁合成：青霉素、头孢菌素•影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、两性霉素

•抑制蛋白质合成：氯霉素、林可霉素、大环内酯类、链霉素•抑制核酸代谢：喹诺酮类、利福平二、抗感染药物的药效学研究3/28/202315新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物2、体外试验2.1体外抑菌试验——抗菌谱和抗菌活性测定方法：肉汤稀释法、琼脂稀释法菌

株：国内近期(2年)临床分离致病菌、标准质控菌评价指标：最低抑菌浓度（MIC，minimalinhibitoryconcentration）：抑制细菌生长的最低浓度——MIC50、MIC90、MIC范围对照药：已上市同类药物、临床常用的其它抗菌药二、抗

感染药物的药效学研究3/28/202316新药的非临床药效学研究和评价例：XX培南对临床分离革兰阳性需氧菌的抗菌活性菌种（菌株数）抗菌药物MIC（mg/L）MIC50MIC90MIC范围甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（45）XX培南

0.0620.1250.062-0.5美罗培南0.1250.1250.062-1亚胺培南0.0160.0310.016-0.125厄他培南0.1250.250.125-2头孢他啶4164-16头孢吡肟221-4头孢哌酮/舒巴坦221

-8哌拉西林/他唑巴坦110.25-2左氧氟沙星0.2580.125-8阿米卡星120.5-4阿奇霉素64>2560.25->2563/28/202317新药的非临床药效学研究和评价抗菌活性判断标准：按美国临床与实验室标准研究所（CLSI，Clin

icalandLaboratoryStandardsInstitute）推荐标准判断敏感与耐药CLSI未推荐的，可参考同类药物标准创新药应进行敏感与耐药折点的研究二、抗感染药物的药效学研究3/28/202318新药的非临床药效学研究和评价细菌抗菌药物判断标准（

mg/L)SRMRSA万古霉素≤2≥16替考拉宁≤8≥32利奈唑胺≤4≥8苯唑西林≤2≥4阿莫西林/克拉维酸≤4/2≥8/4头孢曲松≤8≥64莫西沙星≤0.5≥2例：耐甲氧西林金葡菌的敏感与耐药标准（CLSI2010）3/28/20231

9新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物2.2体外杀菌试验：最低杀菌浓度（MBC，minimalbactericidalconcentration):杀灭接种菌量的99%或以上所需的最低药物浓度。时间-杀菌曲线（KCs,killingc

urces):评价药物的动态杀菌速率或多种药物的联合杀菌活性。二、抗感染药物的药效学研究3/28/202320新药的非临床药效学研究和评价美罗培南0123456789024681012141618202224Time(h)LogCFU/ml1MIC(0.062mg/l)4

MIC(0.25mg/l)16MIC(1mg/l)64MIC(4mg/l)Control美罗培南对标准金黄色葡萄球菌ATCC29213的杀菌曲线例：3/28/202321新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物2.3抗菌活性的影响因素：•pH值的影响：其他条件不变，改变

培养基pH，测定MIC•接种菌量的影响：其他条件不变，改变接种菌量，测定MIC•血清蛋白含量的影响：测定培养基中含有不同浓度血清时的MIC二、抗感染药物的药效学研究3/28/202322新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物3、体内试验（体内保护试验）•常用

动物：小鼠或大鼠（每组≥10只，雌雄各半）•感染模型：全身感染模型肺部感染模型尿路感染模型腿部肌肉感染模型皮肤感染模型……•感染菌株：抗菌谱内的近期临床分离菌、标准菌株二、抗感染药物的药效学研究3/28/202323新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物3、体内

试验•给药途径：临床拟用途径•剂量设计：在最小全部治愈剂量与最大无效剂量间设计5个以上剂量•对照组：阳性对照药（抗菌谱相近、给药途径一致）空白对照组（不给药感染动物，死亡率100%）•试验结果：连续7~14天观察动物反应、记录死亡时间和数量，按Bliss法计算半数有效剂量ED50及95%可信

限。二、抗感染药物的药效学研究3/28/202324新药的非临床药效学研究和评价分组感染菌株MIC(mg/L)剂量(mg/kg)试验小鼠数存活小鼠数存活率(%)ED50(mg/kg)95%可信限(mg/kg)试验药阳性对照空白对

照例表：XXX对感染小鼠的体内保护试验结果3/28/202325新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物4、耐药性研究——预测新药将来在临床上细菌耐药性的发生发展特点研究内容：•对已上市同类药物目前细菌耐药性的调研•交叉耐药：

与已上市同类药物是否存在交叉耐药•诱导耐药：细菌在一定药物浓度下连续传代所产生变异和耐药性的快慢•耐药机制研究：药物灭活酶或钝化酶的产生药物作用靶位的改变细菌细胞膜通透性的改变细菌对药物的主动外排细菌形成生物被膜细菌代谢状态或代谢

途径改变二、抗感染药物的药效学研究3/28/202326新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物5、PK/PD研究——研究药物浓度与抗菌效果的关系PK/PD分类：•浓度依赖型：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、万古霉素主要评价参数：Cmax/MIC或AUC/MIC•时间

依赖型：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、大环内酯类、氨曲南、林可霉素主要评价参数：T>MIC二、抗感染药物的药效学研究3/28/202327新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物5、PK/PD研究PK/PD研究的意义：•了解新药的体内抗菌活性特点•预测和评价临

床给药方案的合理性•为新剂型的合理性提供依据•评价联合用药的合理性二、抗感染药物的药效学研究3/28/202328新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物5、PK/PD研究PK/PD研究的方法：•体外PK/PD模型借助体外装置来模拟抗菌药物在体内的药代动力学过

程和药效动力学的研究方法，用来研究动态情况下抗菌药物与细菌的作用关系。•动物感染模型上的PK/PD研究•临床药理学研究二、抗感染药物的药效学研究3/28/202329新药的非临床药效学研究和评价体外PK/PD研究

模型装置示意图3/28/202330新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物6、后效应研究抗菌药后效应(PAE,postantibioticeffect):——细菌暴露于抗菌药后，在洗去药物的情况下，数量增加十倍所需的时间。一般为体外研究

。PAE的大小反映抗菌药物作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用。意义：确定给药剂量和间隔、指导临床试验设计及合理用药注意：体外PAE不能完全预测体内PAE二、抗感染药物的药效学研究3/28/202331新药的非临床药效学研究和评

价（二）含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素新复方近年来，国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多种组方、多种配比。β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦抗生素：头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑啉、头

孢呋辛阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、氨苄西林➢抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有效手段之一。➢但如果盲目大量开发，则会增大细菌选择性压力、加重抗生素滥用，造成更严重的耐药。二、抗感染药物的药效学研究3/

28/202332新药的非临床药效学研究和评价（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方国外上市的复方：阿莫西林克拉维酸钾AUGMENTIN（GSK）替卡西林钠克拉维酸钾TIMENTIN（GSK）氨苄西林钠舒巴坦钠UNASYN（Pfizer）头孢哌酮钠舒巴坦钠SULPERA

ZON（Pfizer）哌拉西林钠他唑巴坦钠TAZOCIN（Wyeth）国内已上市复方（除上述外）：头孢哌酮钠他唑巴坦钠美洛西林钠舒巴坦钠阿莫西林钠舒巴坦钠哌拉西林钠舒巴坦钠头孢曲松钠舒巴坦钠头孢噻肟钠舒巴坦钠头孢曲松钠他唑巴坦钠头孢他啶他唑巴坦钠二

、抗感染药物的药效学研究3/28/202333新药的非临床药效学研究和评价（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方二、抗感染药物的药效学研究➢国外抗生素复方开发特点：•一般一种组方只由一家公司开发（知识产权）•一般在一定区域

、一段时期内仅有一种配比上市应用•多配比中，酶抑制剂的量不变，增加抗生素含量➢国外开发多配比的考虑因素：•需要更高的抗菌活性•防止耐药性产生•提高临床顺应性•针对特殊病原体导致的特殊感染3/28/20

2334新药的非临床药效学研究和评价（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方二、抗感染药物的药效学研究关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知（国食药监注[2006]44号）3/28/202335新药的非临床药效学研究

和评价（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方44号文涉及的内容：➢一般原则➢具体技术要求：立题依据药效学研究毒理研究临床研究并针对新组方、已有组方新增配比的情况分别提出要求二、抗感染药物的药效学研究3/28/2023

36新药的非临床药效学研究和评价（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方与立题依据相关的药效学研究：1、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料，说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证据说明

该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。2、提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗菌活性和/或特殊的抗菌谱，在临床治疗当中具有其他药物或治疗方案不可替代的地位。二、抗感染药物的药效学研究3/28/202337新药的非临

床药效学研究和评价（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方与立题依据相关的药效学研究：3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂的PK/PD特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。4、提供试验数据说明国内广泛存

在的耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型，并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。二、抗感染药物的药效学研究3/28/202338新药的非临床药效学研究和评价（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方配比筛选研究思路

：1、根据抑酶率曲线得出两单药配比的可能范围。2、在上述范围内选取多个配比，进行体外药效学研究，得出药效较好的几个配比。3、通过体内药效学试验进一步比较所选配比的体内保护效果，确定临床试验拟用配比。4、通过良好设计的临床试验明确所选配比在特定

患者人群的有效性和安全性。二、抗感染药物的药效学研究3/28/202339新药的非临床药效学研究和评价（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方药效学研究项目及关注点：抑酶试验：选用不同亚型标准菌株和近2年临床分离菌株的β－内酰胺酶，研究拟用抗生素和

酶抑制剂的不同配比对β－内酰胺酶的抑酶作用，并与单药进行比较，初步得出可能有效的配比范围。二、抗感染药物的药效学研究3/28/202340新药的非临床药效学研究和评价（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方药效学研究项目及关

注点：体外抗菌试验在抑酶试验所得出的两单药配比的可能范围内，选取多个配比（包括单药对照），进行MIC测定等，得出有效性较好的配比范围。试验结果应以抗生素单药量计算。二、抗感染药物的药效学研究3/28/202341新药的非临床药

效学研究和评价（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方药效学研究项目及关注点：体外抗菌试验试验菌株：应有广泛地域代表性的近2年临床分离菌株以满足评价的需要。在三个或以上地区的实验室分别进行试验，每个实验室试验菌株数不少于300株。对复方中抗生素单药耐药的产β－内酰胺酶菌株不少于800株

。应采用一定数量的国际公认的标准产酶耐药菌株。二、抗感染药物的药效学研究3/28/202342新药的非临床药效学研究和评价（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方药效学研究项目及关注点：体外抗菌试验抗菌活性的判断标

准与指标：根据将酶抑制剂与抗生素联合使用的目的，组方后应能使产酶菌由对抗生素耐药转为敏感。因此应明确体外配比筛选试验中细菌对药物敏感与耐药的判断标准，并提供相关依据。一般按CLSI在MIC测定中，应以MIC90为判断敏感与耐药的主要指标。二、抗感染药物的药效学研究

3/28/202343新药的非临床药效学研究和评价（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方体外抗菌试验举例：新复方——抗生素A舒巴坦钠体外试验：A舒巴坦钠1:1、2:1、4:1、8:1、A、舒巴坦钠结果（申请人）：四种不同配比对绝大部分受试菌的抗

菌活性均较A单药显著提高（MIC50显著降低），其中4:1的体外抗菌活性略强。因此选择开发A舒巴坦钠4:1。CLSI标准：A对受试菌的MIC值≤16μg/ml判断为敏感，≥64μg/ml判断为耐药。所试四种配比对几乎所有产酶菌的MIC90均≥64μg/ml。因此可判断尽管加入舒

巴坦钠后产酶菌对A的敏感性有所提高，但仍在耐药范围内，即无实际疗效价值。二、抗感染药物的药效学研究3/28/202344新药的非临床药效学研究和评价（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方药效学研究项目及关注点：体内抗菌试验针对体外抗菌试验所得出的有效性较好的几个配比(包括拟选配比两侧相邻的配比

)，在动物感染模型上进一步比较体内保护效果，求出ED50，并对结果进行统计学比较，初步确定组方配比。试验结果应以抗生素单药量计。二、抗感染药物的药效学研究3/28/202345新药的非临床药效学研究和评价（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方药效学研究项目及关注点：阳性对照

药的选择体外、体内药效学试验中均应选择与所开发复方作用机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂作为阳性对照药。二、抗感染药物的药效学研究3/28/202346新药的非临床药效学研究和评价（三）抗HIV药物1、背景情况➢创新性抗HIV新药研发趋势上升➢抗HI

V药物的研发与评价受到各方面的关注➢非临床有效性研究与评价存在一定难度➢国内外已有相关共识：•GuidanceforIndustry：AntiviralDrugDevelopment—ConductingVi

rologyStudiesandSubmittingtheDatatotheAgency，FDA，2005.5•抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则，SFDA，2006.12二、抗感染药物的药效学研究3/28/202347新药的非临床药效学研究和评价（三）抗HIV药物2、一

般考虑➢不同的抗HIV药物作用机制不同，各有特点，可根据具体情况确定药效学研究的内容和顺序。➢体外药效学研究是阐明药物具有抗HIV作用的基础，是抗HIV药物研究与评价的基本内容。➢体内药效学研究对于进一步说明药物的抗病毒作用、指导临床试验有重要的参考价值。➢应阐

明药物作用的主要靶点或病毒复制的阶段，在此基础上鼓励进行深入的作用机制研究。➢HIV具有高度的变异性，极易产生耐药性。耐药性研究有助于确定药物的临床适用范围，鼓励进行该项研究。➢联合用药的体外药效学研究对抗HIV药物的临床

应用配伍有一定的提示作用，可视具体情况考虑进行此项研究。二、抗感染药物的药效学研究3/28/202348新药的非临床药效学研究和评价（三）抗HIV药物二、抗感染药物的药效学研究3、主要研究内容：体外药效学研究试验系统：易感细胞系——传代人T淋巴细胞原代人外周血

淋巴细胞人工构建细胞系多种HIV毒株——实验室传代株临床分离株耐药株各种亚型毒株3/28/202349新药的非临床药效学研究和评价（三）抗HIV药物二、抗感染药物的药效学研究3、主要研究内容：体外药效学研究实验室适应株：来源方便临床分离株：更好地预

测临床有效性耐药株：为耐药性特点提供信息各种亚型毒株：基于HIV病毒易变异3/28/202350新药的非临床药效学研究和评价（三）抗HIV药物二、抗感染药物的药效学研究3、主要研究内容：体外药效学研究对照组的设置：空白对照组：细胞阳性对照组：阳性

对照药＋病毒＋细胞阴性对照组：药物溶媒＋病毒＋细胞病毒对照组：病毒＋细胞药物对照组：受试药物＋细胞试验组：受试药物＋病毒＋细胞3/28/202351新药的非临床药效学研究和评价（三）抗HIV药物二、抗感染药物的药效学研究3、主要研究内容：体外药效学研究•设置多个对照组的意义：排除影

响因素：病毒、宿主细胞、溶媒验证试验系统：阳性对照药•阳性对照药的选择：已上市同类药物公认有效药物•感染和给药的次序:同时培养/先攻毒后给药/先给药后攻毒3/28/202352新药的非临床药效学研究和评价（三）抗HIV药物二、抗感染药物的药效学研究3、主要研究内容

：体外药效学研究•检测指标：细胞病变p24抗原浓度逆转录酶活性•药效评价指标——治疗指数TI＝TC50/IC503/28/202353新药的非临床药效学研究和评价（三）抗HIV药物二、抗感染药物的药效学研究3、主要研究内

容：体外药效学研究例：国外某抗HIV新药进行的体外药效学研究：•对HIV-1逆转录酶的抑制作用•体外细胞毒性•体外抗HIV-1临床分离株活性（TI=16000）•人血清蛋白的影响•体外对HIV-1临床分离株的选择压力•体外对NNRTI耐药HIV-1株

的选择压力•对包含一个或两个NNRTI耐药突变得SDM毒株的抗病毒活性•对循环NNRTI耐药HIV-1株的抗病毒活性•与其它抗HIV药联合用药3/28/202354新药的非临床药效学研究和评价（三）抗HI

V药物二、抗感染药物的药效学研究3、主要研究内容：体内药效学研究目前尚缺乏理想的HIV感染动物模型，但体内药效学研究对于进一步说明药物的抗病毒作用、指导临床试验仍有重要的参考价值。➢动物模型：猴SIV感染模型SCID-hu小鼠模型（人淋巴组织重建的严重联合免疫缺陷小鼠）黑猩猩

HIV－1感染模型鼠白血病病毒感染模型……3/28/202355新药的非临床药效学研究和评价（三）抗HIV药物二、抗感染药物的药效学研究3、主要研究内容：体内药效学研究➢观察指标——与临床疗效评价指标相对应：•病毒学：病毒滴度

、病毒抗原量以及病毒载量，耐药性病毒的分离和鉴定等•免疫学：CD4+/CD8+细胞数、淋巴细胞功能等•临床：症状、发病率和死亡率•组织病理学：组织病理学变化➢对照组设置：病毒感染对照组同类阳性药对照组3/28/20

2356新药的非临床药效学研究和评价（三）抗HIV药物二、抗感染药物的药效学研究3、主要研究内容：作用机制研究目的和内容：对药物作用靶点进行初步确定确定药物特异性抑制病毒复制或病毒特定功能的能力意义：进一步阐明药物的抗HIV作用确定药物的临床治疗定位确定联合用药方案预测药物的毒性

阐明耐药机理机制研究是有效性评价的补充。在缺乏充分的体外、体内有效性支持时更为重要。3/28/202357新药的非临床药效学研究和评价（三）抗HIV药物二、抗感染药物的药效学研究3、主要研究内容：抗HIV耐药株研究研究内容：在体外选择耐药病毒基因型分析表型分析交叉耐药性关

注问题：药物对HIV耐药毒株是否有抗病毒活性药物是否容易诱导病毒产生耐药性耐药性毒株的基因型和表型耐药性特性3/28/202358新药的非临床药效学研究和评价（三）抗HIV药物二、抗感染药物的药效学研究4、体

外、体内、作用机制研究的互补性：•技术手段和条件的限制•研究的顺序和侧重不是一成不变的•各项研究互相支持和印证3/28/202359新药的非临床药效学研究和评价（三）抗HIV药物二、抗感染药物的药效学研究4、体外、体内、作用机制研究的互补性：举例：某创新药B进行的药效学研究•机制

研究：趋化因子受体结合试验•体外试验：抗HIV-1实验株抗HIV-1临床分离株抗SIV病毒•体内试验：食蟹猴SIV感染模型3/28/202360新药的非临床药效学研究和评价三、抗银屑病药物的药效学研究银屑病及其发病机制银屑病：以表皮

角质形成细胞过度增殖和分化不全、真皮浅层微血管扩张并伴有炎症反应为病理特征的表皮角化性皮肤病。近年来抗银屑病创新药的研发与申报量逐渐增加。发病机制：多基因遗传背景下T细胞失常的免疫性疾病，具体机制目前尚不完全清楚。相关因素：遗传因素免疫学因素炎症介质和神经介质微循环障碍细胞增

殖与凋亡精神因素3/28/202361新药的非临床药效学研究和评价三、抗银屑病药物的药效学研究药效学研究体外实验：•对角质形成细胞增殖的影响•对血管内皮细胞增殖的抑制作用•对角质形成细胞和血管内皮细胞周期的影响•对角质形成细胞、细胞周期蛋白、细胞周期调

控因子的影响•对角质形成细胞分化的影响•对角质形成细胞的维A酸受体及维A酸结合蛋白表达的影响（针对维A酸类药物）•对角质形成细胞环氧合酶-2mRNA表达的影响•对银屑病患者外周血淋巴细胞增殖的影响•对炎症因子及中性粒细胞趋化过程的影响可根据药物的作用特点和作用靶位选择相关研究项目3

/28/202362新药的非临床药效学研究和评价三、抗银屑病药物的药效学研究药效学研究体内实验：银屑病的基本表皮病理特征是表皮细胞增殖过快和角化不全，以下两种模型较为经典：•抑制小鼠阴道上皮细胞有丝分裂小鼠阴道上皮细胞增

殖活跃、上皮细胞转换快•促进小鼠尾部鳞片表皮细胞、颗粒层生成小鼠尾部鳞片的表皮缺乏颗粒层的形成局限性：仅能模拟银屑病病理特征，与病因/作用机制不一定吻合3/28/202363新药的非临床药效学研究和评价三、抗银屑

病药物的药效学研究药效学研究体内实验：其他模型：•对盐酸普奈洛尔所致豚鼠耳部皮肤银屑样皮损的影响•对小鼠血清可溶性选择素和血浆内皮素水平的影响•炎症动物模型•其它相关免疫学模型•诱发性动物模型•自发性或基因突变动物模型

建议：经典模型与其他模型结合，根据可能的作用机制选择研究项目，尽量提供更多的有效性支持。•裸鼠-皮损移植模型•转基因动物模型3/28/202364新药的非临床药效学研究和评价四、抗肿瘤药物的药效学研究抗肿瘤创新药的研发现状和特

点•恶性肿瘤疾病的发病率不断上升恶性肿瘤是城市居民前十位死因之首恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损伤及中毒、内分泌营养和代谢疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神经系病、精神障碍，前十位合计占死亡总数的90.4％（

卫生部2006年报告）2007年我国恶性肿瘤发病率男性为130.3－305.4/10万人，女性为39.5－248.7/10万人男性前十位肿瘤（占86％）：肺癌、胃癌、肝癌、结肠/直肠癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤。女性前十位肿瘤（占82％）：乳腺癌、肺

癌、结肠/直肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宫癌、脑肿瘤。(第十届全国临床肿瘤学大会,2007)3/28/202365新药的非临床药效学研究和评价四、抗肿瘤药物的药效学研究抗肿瘤创新药的研发现状

和特点•新药品种数量多、类别多研发和上市数量仅次于抗感染药物类别：分子靶向制剂（如酪氨酸激酶抑制剂的VEGF、EGFR、血管生成抑制剂等）细胞毒类（如微管抑制）免疫调节类3/28/202366新药的非临床药效学研究和评价四、抗肿瘤药物的药效学研究抗肿瘤创新药的研发现状和特点•临床需求及其特

殊性恶性肿瘤危及生命、死亡率较高，而现有治疗的疗效有限，因此迫切需要为患者提供新的有效抗癌药。临床研究的肿瘤患者多为病情进展且致命性的。临床剂量水平常常接近或者等于副作用剂量水平。3/28/202367新药的非临床药效学研究和评价四、抗肿瘤药物

的药效学研究国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求•细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则，SFDA,2006。http://www.cde.org.cn/zdyz•Nonclinicalevaluationforanticancerpha

rmaceutics.ICHS9，2009年10月，step43/28/202368新药的非临床药效学研究和评价四、抗肿瘤药物的药效学研究药效学研究的内容•体外试验•体内试验•联合用药•耐药株研究•作用机制3/28/202369新药的

非临床药效学研究和评价四、抗肿瘤药物的药效学研究药效学研究的要求•应对主要作用机制、靶点、及其与活性的相关性进行研究；•需考虑对耐药株肿瘤的活性、联合用药的抗肿瘤活性；•鼓励开展药物暴露量研究，即PD/PK分析；•试验方案合理，应与后续的毒理学试验方案、临床拟定给药方案

相互支持；•试验过程规范，如移植瘤模型选择、给药剂量、给药时间、试验重复性、数据统计分析等；•研究结果应提示新药具有明显抑瘤活性，具体评价指标可参考细胞毒类抗肿瘤药物的评价指标；•试验结果能够提示新药较同类药物的

优势或特点；•试验报告规范，如报告肿瘤大小数据、抑瘤曲线、肿瘤照片、动物死亡和体重等。3/28/202370新药的非临床药效学研究和评价四、抗肿瘤药物的药效学研究药效学试验设计需关注的问题➢体外试验：一般应从敏感及天然耐药的人癌细胞系中选用至少12种进行。选择

肿瘤细胞系时应考虑到细胞的生长和增殖速率，还应同时考察药物对正常人源细胞的影响，以考察药物对肿瘤细胞和正常细胞影响的差异。药物与细胞共培养的时间一般为48~72小时，贴壁细胞需先贴壁24小时后再给药。试验应设阳性及阴性对照组，阳性对照为标准

抗肿瘤药，阴性对照为溶媒对照。试验至少应重复一次。3/28/202371新药的非临床药效学研究和评价四、抗肿瘤药物的药效学研究药效学试验设计需关注的问题➢体内试验：通常采用动物肿瘤移植模型和人癌移植模型。动物肿瘤移植模型与临床

的相关性不强，仅可用于候选化合物的初步筛选。为了证明新药可能具有明显的抗肿瘤作用，建议在尽可能多的模型中评价其抑瘤作用。目前的评价标准是至少在3种以上模型中显示有明显的抗肿瘤活性。3/28/202372新药的非临床药效学研究和评价四、抗

肿瘤药物的药效学研究药效学试验设计需关注的问题➢体内试验：试验设计：✓应在移植肿瘤生长至一定大小后开始给药，如达100mm3以上。✓一般包括高、中、低3个剂量的治疗组、阳性对照组和阴性对照组。✓治疗组的剂量选择应能够体现出药物的量效关系，高剂量不宜超过受试物的

最大耐受剂量。✓给药途径应尽量与推荐临床用药的途径相同。✓根据受试物药动学特点和毒性反应等确定给药频率和周期。✓强调选用合理的阳性对照药，用于验证模型的成功性，并比较新药与现有标准治疗药物的药效学差异。✓阴性对照组给予相应的溶剂或辅料。✓具有抗转移作用特点的新药应考虑选择具有转移作用的肿瘤疾

病模型。3/28/202373新药的非临床药效学研究和评价四、抗肿瘤药物的药效学研究药效学试验设计需关注的问题➢体内试验：检测指标：✓推荐使用测量瘤径的方法，动态观察受试物的抗肿瘤效应。肿瘤直径的测量次数根据移植瘤的生长情况而定，

一般为每周2~3次。✓在试验中还应该观测与药物安全性有关的指标，如动物体重增长和死亡率，将治疗组的这些数据与阳性对照组进行比较，对于判断药物的安全性和开发前景具有重要的意义。✓试验中应记录检测指标的变化与给药时间的关系，以便了解药物的作用特点，减少单次记录试验

结果可能引起的误差。✓体内抗肿瘤试验结果中还应同时附有相应的照片。✓鼓励药效学研究中测定血液和肿瘤组织中的药物暴露量，以进行PD/PK分析和上临床前新药安全性范围的评估。3/28/202374新药的非临床药效学研究和评价四、抗肿瘤药物的药效学研究药效学试

验设计需关注的问题➢联合用药的药效学研究：临床上抗肿瘤治疗多数采用联合用药方案。新化合物在临床前药效学研究中单药使用不一定能够显示出优越的抑瘤作用，但若与其它化疗药物合用具有增效/减毒特点，也会提示新药的开发潜力。因此建议在药效学研究设计合理的联合用药方案，为新药的临床试验和成功性

提供更多依据。3/28/202375新药的非临床药效学研究和评价四、抗肿瘤药物的药效学研究药效学试验设计需关注的问题➢对耐药株的体内和体外药效学研究：为了显示和预测新化合物抗肿瘤作用的优势和潜在临床价值，建议考虑在耐药株及其动物模型中进行药效学研究。➢加强对新作用机制的研究：随着新的

抗肿瘤机理的研究发现，新药开发中开始选择新的作用靶点。药效学研究中应加强对其作用机制的研究或确证，阐明靶点活性与抑瘤作用的关系，并比较新化合物与同类药物的作用强度，以从作用机制角度提示新药的药效学开发潜力。3/28/202376新药的非临床药效学研究和评价四、抗肿瘤药物的药效学研究不同类别抗

肿瘤药药效学试验设计关注点➢细胞毒类抗肿瘤药（抑瘤作用、曲线或率）➢生物反应调节剂（抑瘤作用和免疫功能）➢肿瘤耐药逆转剂（耐药株的选择）➢肿瘤分化诱导剂（诱导分化细胞及其形态学）➢肿瘤治疗增敏剂(增敏比)3/28/202377新药的

非临床药效学研究和评价四、抗肿瘤药物的药效学研究举例：某创新药C的补充资料通知要求本品拟定位于解决紫杉醇耐药的问题，药效学研究应围绕其开发目的开展。请补充紫杉醇耐药的肿瘤株和移植瘤模型的药效学研究，特别是采用耐紫杉醇的获得性乳腺癌耐药株来评价本品药效学可能的优势。药效学试验方

案应结合毒理学试验方案设计（如给药频率），并在研究中注意观察其毒性反应（对于骨髓毒性的观察，尚应进行骨髓组织学观察）。建议同时进行药物暴露量的测定。3/28/202378新药的非临床药效学研究和评价五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究在非临床研究中已经建立了不同动物种

属的多种缺血模型用于开发脑卒中治疗药物，但往往在非临床研究中显示有效的药物，在临床上以疗效失败告终。对于拟用于急性缺血性脑卒中治疗的药物，非临床药效学研究应如何进行，目前尚未建立成熟的技术指南。3/28/202379新药的非临床药效学研究和评价五、急性缺

血性脑卒中药物的药效学研究近期临床研究失败的治疗急性缺血性脑卒中的化合物化合物作用机制给药时间(h)临床（期）结果原因SelfotelNMDA受体拮抗剂6否定(III)不良反应Cervene阿片肽受体拮抗剂6否定(III)无效LubeluzoleNOS抑制剂与N

a+通道阻滞剂8否定(III)无效GavestinelNMDA受体甘氨酸位点阻滞剂6否定(III)无效Enlimomab抗ICAM抗体6否定(III)无效不良反应Citicoline细胞膜稳定剂24否定(III)无效Ca2+拮抗剂Ca2+通道阻滞剂6–24否定(荟萃分析)无效

AptiganelNMDA受体拮抗剂6否定(III)无效ClomethiazoleGABAA受体调剂剂12否定(III)无效BMS204352K+通道阻滞剂6否定(III)无效3/28/202380新药的非临床药效学研究和评价五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究非临床研究与临

床研究结果产生差异的可能原因✓现有模型不能充分模拟临床实际情况：通常使用年轻、健康的动物，而患者多为年龄较大并可能伴有一种或多种疾病，如糖尿病、高血压、心律失常等。✓动物与人体的相关性：动物与人体解剖生理

结构不同中风时的病理生理状态不同动物与人体药物作用靶点不同✓临床试验未精确按非临床研究结果设计：如给药的时间、缺血的时间、药物剂量等。3/28/202381新药的非临床药效学研究和评价五、急性缺血性脑卒中药物的

药效学研究一般考虑1、动物：模型使用的动物种属动物模拟的临床表现脑动脉结扎、电凝或腔内阻断非人灵长类、犬、猫、家兔、沙土鼠、豚鼠、大鼠、小鼠•偏瘫•上肢熟练运动缺陷•躯体感觉损害•空间感障碍•触觉消失•学习记忆缺陷注射血栓形成剂非人灵长类、家兔

、犬、猫、大鼠血管光致血栓损伤家兔、大鼠、小鼠脑内局部注射内皮素大鼠3/28/202382新药的非临床药效学研究和评价五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究一般考虑啮齿类动物模型是研究神经保护和神经功能恢复的基本动物模型。大鼠的血管结构更接近于人，但脑回结构与人差别较大，但易于获得

、背景数据较多，模型制作简单。猴等高等动物的脑回结构更接近于人，但考虑经济等因素通常很少用。小鼠不太常用，而转基因小鼠模型可用于机制研究。3/28/202383新药的非临床药效学研究和评价五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究一般考虑2、模型：全脑缺血：

大多数脑组织或全脑血流量降低局灶性脑缺血：某个脑区域血流量降低多灶性脑缺血：多个脑区域血流量降低可逆性局灶性缺血模型比永久性模型可能与临床的相关性更高。（临床：血块溶解、侧枝循环、再灌注）但由于脑卒中患者自发性再灌的发生较为滞后，仅对暂时性MCAO（大脑中动脉

闭塞模型）有效或仅在再灌注模型中有效的药物，在临床上有效的可能性不大。因此，通常需要同时完成暂时性及永久性缺血模型的研究。3/28/202384新药的非临床药效学研究和评价五、急性缺血性脑卒中药物的药效学

研究一般考虑3、观察指标：生理指标检测：进行适当的生理指标监测维持动物适当状态是重要的，并可减少梗塞面积变异。应尽可能监测血压、血气、血红蛋白、葡萄糖和脑血流量等指标。脑温是一个需要监测的关键指标，在整个试验过程中应尽可能维持恒定。小动

物通常采用激光多普勒流量计监测脑血流量，信号的降低应达到≥60%，以保证缺血达到合适的程度。3/28/202385新药的非临床药效学研究和评价五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究一般考虑3、观察指标：药效评价指标：梗塞面积、神经行为学指标、局部脑血流量、脑水肿、免疫组化分析、神经病理学分析、躯体

感觉诱发电位、脑电图分析必须对急性期（1-3d）进行监测，如果要观察药物的长期作用，应进行长期监测（7-30d）。在永久性和暂时性结扎模型中，必须对急性期结果（通常为梗塞面积）进行评估，并观察药物治疗的改善作用。目前研究显示有必要对动物跟踪观察更长的时间（>24h），以考察药效是否随

时间延长而消失。3/28/202386新药的非临床药效学研究和评价五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究一般考虑3、观察指标：量效关系：不同动物种属间PK/PD可能差别很大，因此无论在小动物还是在大动物中获得剂量-反应曲线很重要。应在几种动物中测定多种指标的剂量-反应曲线。血脑屏障、脑血流量

较低、血浆蛋白结合可能会影响人体剂量方案的确定。但是，在人体给药时应有一个目标浓度以提示临床试验中能否获得神经保护作用，该浓度是在动物试验中确定的有效组织浓度，或是一些替代指标。3/28/202387新药的非临床药效学研究和评价五、急性缺血性脑卒中药物的药

效学研究总体建议急性缺血性脑卒中是临床上十分危重的疾病，如果药物无效或给药时机不当，可能会给患者带来严重后果。因此，对于拟用于急性缺血性脑卒中的药物，临床前应进行较为充分的有效性研究，为临床试验方案的设计提供重要参考。3/28/202388新药的非临床药效学研究和评价六、抗高血压药物的药效

学研究抗高血压药物的种类：•利尿降压药（如氢氯噻嗪）•钙拮抗剂（如硝苯地平）•受体阻滞剂（如普萘洛尔）•血管紧张素转化酶抑制剂（如卡托普利）3/28/202389新药的非临床药效学研究和评价六、抗高

血压药物的药效学研究动物高血压疾病模型：•实验性肾性高血压病•肾摘除高血压病•肾上腺性高血压病•自发性高血压病•神经性高血压病3/28/202390新药的非临床药效学研究和评价六、抗高血压药物的药效学研究高血压动物三

要素：•数周内血压逐渐上升•收缩压20kPa(160mmHg)舒张压14.6kPa(100mmHg)以上•心室肥大和血管病变（肾、心、腹部器官）3/28/202391新药的非临床药效学研究和评价六、抗高血压药物的药效学研究通常可选择2~3种不同高血压动物模型，根据药物作用

特点，合理使用标准对照药进行研究。3/28/202392新药的非临床药效学研究和评价七、几种特殊情况下的药效学研究拆分药物——注册分类1.3改途径药物——注册分类2改盐/酸根药物——注册分类4缓控释制剂——注册分类5特殊制剂——注册分类53/2

8/202393新药的非临床药效学研究和评价七、几种特殊情况下的药效学研究拆分药物•直接开发单一异构体•消旋体已上市，开发其中某单一异构体3/28/202394新药的非临床药效学研究和评价七、几种特殊情况下的药效学

研究拆分药物立题依据——优势所在：•药代动力学特征•有效性•安全性3/28/202395新药的非临床药效学研究和评价七、几种特殊情况下的药效学研究拆分药物•对于以有效性优势为立题的拆分药物：通过与对映体、消旋

体的药效学比较支持立题•对于以安全性优势为立题的拆分药物：通过药效学比较说明有效性未降低3/28/202396新药的非临床药效学研究和评价七、几种特殊情况下的药效学研究改途径药物前提：适应症未改变常见：•口服改注射•全身改局部3/

28/202397新药的非临床药效学研究和评价七、几种特殊情况下的药效学研究改途径药物•通过不同给药途径的药效学试验比较支持立题依据•在药效学试验中探索新给药途径的临床拟定给药方案•药效学评价与药代动力学和毒理研究结果密切相关3/28/202398新药的非临床药效学研究和评价七

、几种特殊情况下的药效学研究改盐药物•改盐后体内活性成分、代谢特征、组织分布、主要代谢产物是否有差异•在药代动力学特点明确的基础上考虑是否进行改变前后的药效学比较研究3/28/202399新药的非临床

药效学研究和评价七、几种特殊情况下的药效学研究缓控释制剂直接开发缓控释制剂：可能由于受药物本身的药代动力学特征限制在已上市常释制剂基础上改为缓控释制剂：药代（依从性）安全性（降低峰浓度）有效性（时间依赖性药物）3/28/2023100新药的非临床药效学研究和评价七、几种特殊情况下的

药效学研究有效性方面的担忧：缓控释所带来的体内药物浓度改变是否会带来有效性的改变对策：与常释制剂进行药效学比较兼顾：改为缓控释制剂后的给药方案探索常释制剂→缓控释制剂3/28/2023101新药的非临床药效学研究和评价七、几种特殊情况下的

药效学研究上述几种改变情况的关键考虑•立题依据•药代动力学特征是否改变3/28/2023102新药的非临床药效学研究和评价八、结语进行新药非临床药效学研究前应综合考虑：•立题依据•品种特点•适应症特点•目前临床治疗现状•同类品种情况CasebyCase3/

28/2023103新药的非临床药效学研究和评价八、结语在药效学研究过程中应注意：•试验方法和模型可靠•试验设计合理•观察指标与临床相关性好•有效性判断标准明确、准确•对照药选择恰当3/28/2023104新药的非临床药效学研究和评价八、结语对试验结果综合分析与评价的重点在于：•明确试验结果与临

床的相关性•综合药代、毒理结果阐述药物作用特点•提供对临床拟定适应症及给药方案的支持3/28/2023105新药的非临床药效学研究和评价让我们共同努力为我国新药研发事业做出贡献！3/28/2023106新药的非临

床药效学研究和评价WebSide：http://www.cde.org.cn/E-mail：sunt@cde.org.cnTel:（010）68585566-4543/28/2023107新药的非临床药效学研究和评价