【文档说明】新型口服抗凝药物的临床应用实践课件.pptx，共(34)页，1.948 MB，由小橙橙上传

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1新型口服抗凝药在VTE治疗中合理使用的临床实践内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIⅩaⅩaIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237蛋白C/

蛋白S抑制肝脏合成II、VII、IX、X、蛋白C蛋白S传统抗凝药物——华法林：通过多靶点间接抑制凝血因子发挥抗凝作用•通过VK间接抑制多个凝血因子的生成•起效慢•治疗窗窄•存在众多食物和药物之间的相互作用•代谢的基因多态性传统VTE抗凝方

案存在局限VTE传统抗凝方案：LMWH+华法林◆需两种药物桥接◆需监测◆需调整剂量◆需注射✓注射不便✓疼痛✓注射部位皮肤反应✓不便长期使用◆治疗窗窄，药效不可预测◆与多种药物、食物相互作用低分子肝素华法林4NOAC和急性VTE的治疗CI：置信区间；HR：风险比；RR：相关风险Fontana

P等人EurHeartJ201435:1836–1843.药物研究VTE复发试验组/对照组(%)HR/RR(95%CI)大出血试验组/对照组(%)HR/RR(95%CI)5VKA1‒7利伐沙班8大出血发生率~6–8/100患者/年~3–4*

/100患者/年因大出血导致的死亡率~15%~6%NOAC真实事件的证据1.BeythRJ等人AmJMed1998;105:91–99.2.GitterMJ等人MayoClinProc1995;70:725–733.3.SteffensenFH等人JInternMed19

97;242:497–503.4.WilleyVJ等人ClinTher2004;26:1149–1159.5.GomesT等人CMAJ2013;185:E121–E127.6.LinkinsLA等人AnnInternM

ed2003;139:893–900.7.SnipeliskyD和KusumotoF.JBloodMed2013;4:89–99.8.Beyer-WestendorfJ等人Blood2014;124:955–962.*SPAF:3.1(95%CI2.2–4.3)

;VTE:4.1(95%CI2.5–6.4)事件/100病人/年6临床常见的关键实际问题问题1：肾功能不全时抗凝药物管理问题2：VTE治疗方案的选择问题3：初始抗凝及延展期抗凝问题4：抗凝效果的逆转问题5：出血的预防和治疗问题6：抗凝药

物的转换问题7：手术患者的抗凝管理7肾功能如何影响NOAC？•“NOAC（达比加群、利伐沙班和阿哌沙班）不建议用于严重肾功能不全（CrCl<30ml/min）患者”•但是……CammAJet,al.Europace2

012;14:1385-1413。8CKD如何影响药物的半衰期？与健康对照相比，不同阶段CKD估测的药物半衰期（和AUC）达比加群1阿哌沙班2依度沙班3利伐沙班4CrCl已获批准≥30ml/min≥15ml/min不可用≥15ml/min基线t½~1

4h~12h6–11h5-9hCrCl≥60ml/minCKD阶段I&II~14h(x1.5)~14.6h(x1.16)~8.6h~8.5h(x1.44)CrCl30-60ml/minCKD阶段III~18h(x3.2)~17.6h(x1.2

9)~9.4h~9h(x1.52)CrCl15-30ml/minCKD阶段IV~28h(x6.3)17.3h(x1.44)~16.9h~9.5h(x1.64)CrCl≤15ml/minCKD阶段V无数据无数据无数据无数据AUC：曲线之下面积；CKD：慢性肾疾病1.StangierJ等人C

linPharmacokinet2010;49:259–268。2.ZhangD等人DrugMetabDispos2013;41:906–915。3.RidoutG等人JClinPharmacol2009;49:1124(abstract)。4

.KubitzaD等人BrJClinPharmacol2010;70:703–712。9肾功能评估•“所有使用NOAC，尤其是服用达比加群的患者，均要求评估肾功能（CrCl）”•肾功能受损时应评估-正常(CrCl≥80ml/min)或轻微(CrCl5

0–79ml/min)每年一次–中等(CrCl30–49ml/min)每年2–3次CammAJ等人Europace2012;14:1385-1413。HeidbuchelH等人Europace2013;15:625-651。10NOAC剂量调整总结1.2

014年1月Xarelto®SPC。2.2014年7月Pradaxa®SPC。3.GrangerC等人NEnglJMed2011;365:981–992。•利伐沙班1–如果CrCl介于15和49ml/min之间，需降低剂量–如果CrCl<15ml/min，则不推

荐•达比加群2–如果CrCl介于30和50ml/min之间、年龄≥75岁或出血高危；或者CrCl>50ml/min、年龄>80；或者年龄介于75和80之间、血栓风险低，则需降低剂量–如果CrCl<30ml/min，则为禁忌•阿哌

沙班3–如果CrCl介于15和29ml/min之间；或者，如果CrCl≥30ml/min以及符合下述两种条件，则需降低剂量：•年龄≥80岁•体重≤60kg•血清肌酐≥133μmol/l–如果CrCl<15ml/min，则不推荐务必检查当地肾功能受损患者正确剂量的处方

指南11NOAC不要求常规监测•无需依据实验室凝血指标，来调整剂量或服药时间–没有证据表明常规检测可改善使用VKA依从性•紧急情况可能要求进行检测（包括疑似过量）•重要考虑–定性试验可用于确定是否抗凝，但不用于确定NOAC的抗凝效

果•aPTT/dTT用于达比加群；PT用于依度沙班和利伐沙班–定量检测抗凝效果的检查方法将出台–最后的服药时间与血样采集时间的关系aPTT：活化部分凝血活酶时间；dTT：稀释凝血酶时间；PT：凝血酶原时间HeidbuchelH等人Europace2013;15:625-651。

12NOAC和凝血化验aPTT：活化部分凝血活酶时间；dTT：稀释凝血酶时间；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化率；ULN：正常上限HeidbuchelH等人Europace2013;15:625-651。达比加

群阿哌沙班依度沙班利伐沙班血浆峰值水平摄入后2–3h摄入后2–3h摄入后2–3h摄入后2–3h血浆谷值水平摄取后12–24h摄入后12–24h摄入后12–24h摄入后16–24hINR不能使用不能使用不能使用不能使用PT不能使用无

数据延长：与出血风险的关系不明延长：可能表示出血风险大但是要求当地校正aPTT谷值：>2xULN表明出血风险大不能使用延长：与出血风险的关系不明不能使用dTT谷值：>200ng/ml或>65s；出血风险大不能使用不能使用不能使用抗因子Xa发色化验不适用定量：没有出血或血栓阈值数据定量：

没有出血或血栓阈值数据定量：没有出血或血栓阈值数据13VTE的抗栓治疗•美国胸科医师学院（ACCP）治疗模型是3阶段模型•三阶段是初期、长期和延长治疗•在2012年VTE抗栓治疗指南中，ACCP首次考虑使用利伐沙班和达比加群治疗KearonC等人Chest2012;141

(2Suppl):e419S–4194S。初期（0–7天）长期（7天–3个月）延长（3个月–不定）14今天的VTE治疗方案选择重叠转换口服单药治疗LMWH/VKAUFH/VKALMWH至达比加群（RE-COVER）LMWH至依度沙班（HOKUSAI）利伐沙班（3周负荷剂量）（EIN

STEIN）阿哌沙班（1周负荷）（AMPLIFY）15急性期•不同药物采用“单一药物”进行初始治疗的方法不同–阿哌沙班10mgBID（7天）–利伐沙班15mgBID（21天）•（达比加群、依度沙班：初始治疗采用肝素）16在开始几周内的复发•VTE后的最初3–4周患者复发风险最高VTE：静肺

血栓栓塞。1992–2012年所有15个主要VTE试验的分析数据LimoneBL等人ThrombRes2013;132:420–426。事件后时间（周）事件后前6周复发VTEVTE事件复发/人年10.050.0

0234560.100.150.200.250.300.3517急性阶段•不同药物采用“单一药物”的初始治疗方法不同–阿哌沙班10mgBID（7天）–利伐沙班15mgBID（21天）•（达比加群、依度沙班：初期治疗采用肝素）•AMPLIFY和EINSTEIN试验：之

前使用LMWH–AMPLIFY1：最多36h(~85%)–EINSTEIN2,3：最多48h（72%–DVT；92%–PE）•如果患者已经采用LMWH，则继续强化，总计7天（阿哌沙班）或21天（利伐沙班）1.AgnelliG等人

NEnglJMed2013;369:799–808;2.EINSTEIN研究员。NEnglJMed2010;363:2499-2510;3.EINSTEIN-PE研究员。NEnglJMed2012;366:1287-1297。18

如何从肝素转换何时转换到强化阿哌沙班或利伐沙班（如果急性期采用肝素治疗），或转换到达比加群（治疗7天后）……•静脉普通肝素(UFH)：–停用静脉UFH（半衰期±2h）后，可以开始NOAC–慢性肾疾病患者应慎重

，肝素消除时间可能更长•低分子量肝素(LMWH)：–当下一次使用LMWH，可以开始NOACHeidbuchelH等人Europace2013;15:625-651。19停用口服抗凝药后VTE复发SchulmanS等人之后NEnglJMed1995;332:1661–1665

and2013;368:709–718。治疗3个月0510150361224月事件比率(%)治疗6个月治疗1年20有诱因与无诱因的VTEMartinezC等人ThrombHaemost2014;112:255–263。•英国临床实践

研究数据链(CPRD)的复发比率继续性VTE：非继续性VTE：有诱因VTE无诱因VTE首次出现VTE后（年）复发性VTE累积发生率(%)212012年ACCP指南•如果继发于手术或非手术短暂危险因素，抗凝3个月（级别1B）•如果为特发性且低至中等出血风险，建议延长抗

凝治疗而非3个月（级别2B）KearonC等人Chest2012;141(2Suppl):e419S–4194S。22如何逆转抗凝效果？•正在开发新OAC的特定解毒剂，但是还未被批准•但是，即使没有解毒剂，所有三种NOAC具有相对较短的血浆半衰期，因此

，在大多数情况下，如果要求逆转抗凝效果，建议采取“等待并观察（weitandsee)”策略11.HeidbuchelH等人Europace2013;15:625-651。23逆转速度HeidbuchelH等人EurHeartJ20

13;34:2094-2106。024483612时间（小时）维生素K维生素K后的逆转速度：24小时单纯停用单独停用VKA后的半衰期：36–42小时最后一次服药后的NOAC作用•阿哌沙班：最后一次服药后的半衰期：12小时•达比加群：最后一次服药后的半衰期：12-17小时•利伐沙班：最后

一次服药后的半衰期：5–9小时（青年）/11–13小时（老年）最后一次服药时间24出血风险：患者特征HAS-BLED积分INR：国际标准化比值PistersR等人Chest2010;138:1093–1100。LipGYH等人JACC2011;57:173–180。JanuaryCT等人

Circulation2014。危险因素得分H高血压*1A肾脏和肝脏功能异常（各1分）1或2S中风1B出血1LINR值1E老年（即年龄>65岁）1D药物或酗酒(各1分)1最大得分9总分大出血†01.1311.0221.8833.7448.

70≥5≥12.50†年风险，每100患者/年*未控制的高血压，收缩压>160mmHg25但是如果预防失败……•在ROCKET-AF中，不仅利伐沙班更少可能出现致命出血，而且也很少使用止血产品PicciniJP

等人EurHeartJ2014;35:1873-1880。14,143患者：779例出现严重出血利伐沙班(n=431)*华法令(n=409)*N=受试者；平均值(25%–75%)严重出血住院持续时间5天内N=1015(4–10)天N=9

16(4-11)天5天内严重出血输注红细胞压积N=176；2(2–4)单位N=143；2(2–4)单位白细胞N=8；2(1-3)单位N=6；2(2-4)单位血小板N=4；3(2-5)单位N=6；5(3-6)单

位新鲜冰冻血浆N=45；2(1-2)单位N=81；2(2-4)单位冷凝蛋白质N=1；1(1–1)单位N=1；1(1–1)单位*某些患者出现一次以上出血26NOAC出血患者管理HeidbuchelH等人Europace2013;15:625–651。LevyJH等人An

esthesiology2013;118:1466-1474。SiegalDM&CrowtherMA.EurHeartJ2013;34:489-500。起始评估血液动力学稳定性出血部位最后一次的服药时间肾功能轻微/局部出血局部

治疗手术止血液体替换、胶体输注RBC新鲜冰冻血浆如果血小板计数≤60x109/l时的输注血小板考虑血液透析（仅达比加群）如果最近摄入NOAC，考虑活性炭吸附重症监护考虑：4因子PCC25–50U/kg活化PCC(FEIBA®)80U/kg危险分层延迟或停止下一

次服药（平衡血栓/出血风险）重新考虑合并用药机械压迫中度/严重出血危及生命的出血27药物选择时更多考虑事项–VTE特征考虑讨论使用LMWH延长（~1周）治疗使用急性LMWH治疗试验的药物转换到达比加群桥接到VKA高危PE在高危患者中显示有效的药物（系统或导管溶栓）LMWH/VKA简易

/门诊治疗要求或选择单一药物方法阿哌沙班（10mgBID7日后5mgBID）利伐沙班（15mgBID21日后20mgOD）导管/系统溶栓不增加剂量阿哌沙班(5mgBID)利伐沙班(20mgOD)达比加群桥接到VKA急性期高复发风险延长‘负

荷’阶段利伐沙班（15mgBID，21天；之后20mgOD）LMWH桥接到VKAINR2–3急性期高出血风险缩短‘负荷’阶段阿哌沙班（10mgBID，7天；之后5mgBID）LMWH桥接VKAINR2-2.528首次使用NOAC最后注射（例如LMWH）首次使用NOAC持续IV抗凝（例如UFH）：

停用取代下次计划注射从肠胃外抗凝转换到NOAC立即停用IV治疗后NOACNOAC29从VKA转换至NOACHeidbuchelH等人EurHeartJ2013;34:2094-2106。开始NOAC-INR<2.0-2.5定期测量INR*NOACVKA转换

至NOACINR<2.0：立即INR2.0–2.5：立即或第二天INR>2.5：使用INR和VKA半衰期估计到INR<2.5的时间最后VKA*应在NOAC摄入之前（谷值）抽取血液用于INR30从NOAC转换到VKAHeidbuchelH等人EurHeartJ2013;34:20

94-2106。NOAC转换到VKA治疗直至INR处于合适的范围在下次口服NOAC之前进行INR监测NOAC的最后一次服药后24h再次监测第一个月监测INR，直至达到稳定数值(2.0–3.0)当INR≥2.0时停止NOAC开始VKA平行NOACV

KA剂量依据INRNOACNOAC*定期测量INR**应在NOAC摄入之前（谷值）抽取血液用于INR31VKA:桥接推荐在手术前5天停用VKAsDay-7-6-5-4-3-2-101234567-88VKA321INRInterventionDouketisJDetal.C

hest2012;141:e326S–350S.CammAJetal.EurHeartJ2010:31:2369–2429.32-7-6-5-4-3-2-101234567-88NOAC:停药Bauer

sachsRMetal.Klinikarzt2012;41:418–425.HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106.SpyropoulosAC&DouketisJD.Blood2012;120:295

4–2962.Day迅速起效(2–4h)由于半衰期作用迅速消失NOACsNOACsIntervention33紧急手术•停用NOACs•试图延期手术至少在最后口服药物后12h,理想为24h后•紧急手术较择期手术的出血发生率更高•使用NOACs较VKA的出血发生率低•可进行普通或特

异性的凝血检查:在研究中尚未证明=>没有推荐1.HealeyJSetal.Circulation2012:126;343–348.2.HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:

2094–2106.无需预防使用凝血因子34服用利伐沙班者的手术管理PCC:prothrombincomplexconcentrate.1.HaasS,etal.VascHealthRiskManag.2014;10:101–114.紧急手术评价手术的风险

效益比严重出血无出血不使用PCC考虑使用PCC手术择期手术停用利伐沙班至少24或48h手术当充分止血或临床情况允许时重新开始使用利伐沙班需要外科手术