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新释药系统研究进Topical◼epicutaneous(applicationontotheskin),e.g.allergytesting,typicallocalanesthesia◼inhalational,e.g.asthmamedications◼en

ema,e.g.contrastmediaforimagingofthebowel◼eyedrops(ontotheconjunctiva),e.g.antibioticsforconjunctivitis◼eardrops-suchasantibioticsandcor

ticosteroidsforotitisexterna◼intranasalroute(intothenose),e.g.decongestantnasalsprays.Nasaladministratio

ncanalsobeusedforsystemiceffect.◼vaginal,e.g.topicalestrogens,antibacterialsEnteral◼Enteralisanyformofadmin

istrationthatinvolvesanypartofthegastrointestinaltract:◼bymouth(orally),manydrugsastablets,capsules,ordrops◼bygastricfeedingtube,d

uodenalfeedingtube,orgastrostomy,manydrugsandenteralnutrition◼rectally,variousdrugsinsuppositoryorenemaformParenteralbyinjectionorinfusion◼intrave

nous(intoavein),e.g.manydrugs,totalparenteralnutrition◼intraarterial(intoanartery),e.g.vasodilatordrugsinthetre

atmentofvasospasmandthrombolyticdrugsfortreatmentofembolism◼intramuscular(intoamuscle),e.g.manyvaccines,antib

iotics,andlong-termpsychoactiveagents◼intracardiac(intotheheart),e.g.adrenalineduringcardiopulmonaryresuscitation(nolongercommonlyperform

ed)◼subcutaneous(undertheskin),e.g.insulin◼intraosseousinfusion(intothebonemarrow)is,ineffect,anindirectintravenousaccessbecaus

ethebonemarrowdrainsdirectlyintothevenoussystem.Thisrouteisoccasionallyusedfordrugsandfluidsinemergencymedicineandpa

ediatricswhenintravenousaccessisdifficult.◼intradermal,(intotheskinitself)isusedforsomeallergens,andalsofortattoos◼intrathecal

(intothespinalcanal)ismostcommonlyusedforspinalanesthesiaandchemotherapy◼intraperitoneal,(infusionorinjectionintotheperitoneum)e.g.perito

nealdialysis◼Intravesicalinfusionisinfusionintotheurinarybladder.Otherparenteral◼transdermal(diffusionthroughtheintactskin),e.g.transdermalf

entanylpatchesinpaintherapy,nicotinepatchesfortreatmentofaddiction◼transmucosal(diffusionthroughamucousmembrane),e.g.insufflation(snorting)ofc

ocaine,sublingual,i.e.underthetongue,nitroglycerine,buccal(absorbedthroughcheekneargumline),vaginalsu

ppositories◼inhalational,e.g.inhalationalanestheticsOther◼epidural(synonym:peridural)(injectionorinfusionintotheepiduralspace),e.g.epidurala

nesthesia◼intravitrealRuteofadministration2肿瘤化疗:科学问题与解决方案Whydrugdelivery?传统制剂给药后：药物全身分布，毒性增加，药效下降3新释药系统研究进展新释药系统1口服速释制剂2口服

缓控释制剂3吸入剂4注射剂5透皮给药系统6大分子药物给药系统7载体给药系统8增加吸收制剂9前体药4口服速释制剂◼速溶片◼口溶片◼速崩片◼口崩片◼快速液化咀嚼片◼分散片◼入口即溶/崩，服用方便（老人、病人、儿童）◼吸收快，起效快，适于急救◼生物利用度高◼

部分药物可通过粘膜吸收，避免首过作用◼注意：味觉5主要技术◼冷冻干燥技术（Zydis）◼闪释技术/微粒载体技术（FlashDose）◼预处理技术（OraSolv）◼分散片技术◼其它技术（不同压片、制粒、干燥技术）主要辅料◼水溶性稀释剂、溶胀性纤维素、高效崩解剂、复合崩解

剂等；◼常用辅料：MCC，甘露醇、山梨醇、赤藓醇、乳糖、交联羧甲基纤维素纳、交联PVP等口服速释制剂6重要提示◼我们缺少自己的专有技术◼我们在新释药系统方面的创新性严重不足，需要加强！口服速释制剂7口服缓、控释

技术◼骨架型：凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶型，粘附片◼缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片◼膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等）◼缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等）◼渗透泵型◼液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂等）◼迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药

）单方：复方缓控释制剂，多种组合;每日多次：每日一次8口服缓、控释技术渗透泵技术◼单室渗透泵：单层、多层◼多室渗透泵：◼微孔膜渗透泵◼不对称膜渗透泵◼肠溶型与胃内漂浮型渗透泵◼粘膜给药用渗透泵◼植入用渗透泵9口服缓、

控释技术脉冲定时给药技术◼包衣技术◼加崩解剂与包衣技术◼渗透压的利用◼凝胶塞的利用◼利用磁性、超声波、温度、电化学等10已上市的脉冲给药制剂◼赛尔(Searle)公司与阿尔扎(Alza)公司渗透泵片新技术维拉帕米释药系统

。◼加拿大释药公司拜维尔（Biovail）公司TIMERx双层压片技术1日1释药控释制剂，商品名：CardizemXL◼信赖制药（ReliantPharmaceuticals）公司盐酸普萘洛尔控释胶囊，商品名

：InnoPranXL11口服缓、控释技术维拉帕米渗透泵片盐酸维拉帕米180/240mg聚氧乙烯片心辅料PVPK29-32片心辅料氯化钠渗透物质羟乙基纤维素包衣材料醋酸纤维素包衣材料/打孔羟丙甲基纤维素包衣材料聚乙二醇包衣材料◼Searle－Alza联合研制；◼1996年FDA批准上市；◼全

球第一个脉冲给药系统；◼心血管意外常发生在临晨，高血压的最佳给◼药时间是清晨3:00；◼上述制剂在晚上睡前服用，间隔5小时，以脉◼冲形式释放一个剂量，符合疾病节律变化；12口服缓、控释技术结肠定位给药◼pH依赖型结肠给药

系统◼时间依赖型结肠给药系统◼生物酶降解型结肠给药系统理学1偶氮聚合物为载体2多糖类聚合物为载体◼肠压控制型结肠释药胶囊◼前体药物13口服缓、控释技术重要提示◼口服缓、控释制剂即使在将来也是释药系统的主流方向之一◼创新制剂可以很好地延长药品的生命14吸

入剂15干粉吸入剂主要优势：◼不用抛射剂（没有环保问题，成本低）◼药物呈固态，稳定性好主要问题：◼高速、精确地灌装（微量灌装）◼吸入器的设计与生产◼胰岛素粉雾剂：糖尿病◼降钙素粉雾剂：骨质疏松◼加压素粉雾剂：尿崩症、原发性夜间遗尿◼异丙托溴铵/沙丁胺

醇复方粉雾剂：支气管痉挛◼沙美特罗/氟替卡松复方粉雾剂：哮喘16吸入剂重要提示◼我国在给药装置方面严重落后，但也会有较大的发展空间◼国家应高度重视，加强支持力度17透皮给药系统TTS：Transdermaltherapeuticsystem特点◼给药时间长◼不受胃肠道及首过效

应影响◼恒速◼使用方便◼安全可靠限制◼药理作用强，剂量小◼分子量小于1000◼适当的溶解度◼溶点低于85C◼水溶液的pH为5—918透皮给药系统TTS进展◼剂型：贴剂、凝胶剂、喷雾剂◼处方：长效、复方◼进展：固体粉末给药、离子导入、超声导入、电穿孔技术、磁穿孔、激光技术、柔性脂质体、微

针技术等19透皮给药系统重要提示◼我国在制剂（特别是释药系统）的制药设备方面严重落后，需要大力发展◼国家应高度重视，加大支持力度20注射剂◼品种：如脂质体注射剂、单抗注射剂、长效生物降解型微球注射剂、用于基因治疗的注射剂、微乳注射剂、凝胶型注

射剂等；◼装置与包装：如单剂量、多剂量无针注射剂、粉末注射器、粉末/液体预混型注射器、皮下植入用注射器等21注射剂重要提示◼药包材可以发挥多种作用，非常重要，需要大力发展◼国家应高度重视，给予支持22大分子药物给药系统注射给药：PEG化,输注泵,微粒粘膜给

药途径：口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等长期给药不方便口服给药研究最早最多，也最具有挑战性鼻腔：降钙素、催产素、去氧加压素、布舍瑞林、那法瑞林、asopr

essin等已有产品肺部给药：Insulin提示：与国际水平比较接近？23载体给药系统脂质体NeXstar：两性霉素B/AmBiosome/1990/爱尔兰/1st柔红霉素B/DaunoXomeSequs：两性霉素B/Amphote

c/1994阿霉素/Doxil/隐型/HIV引发卡巴氏瘤Liposome：两性霉素B/AbelcetChiron/Skye:阿糖胞苷/DepoCyt/蛛网下腔/脑膜炎欧洲：硝酸益康唑脂质体凝胶其它:制菌

霉素(Nyotran),甲肝疫苗(Epaxal)国内：两性霉素、紫杉醇、阿霉素24脂质体主要功能◼两性霉素B：毒性问题◼阿霉素：长循环，PK，分布◼柔红霉素：PK，分布◼紫杉醇：过敏问题，PK◼硝酸益康唑：增强透皮性能关键问题◼辅料：

磷酯、胆固醇等◼工艺：工业化/成本；技术转化◼包封：硫酸铵/pH梯度法◼稳定：化学/物理/生物学辅料，粒度控制25微球药物T1/2剂型骨架材料缓释时间(月)商品名开发厂家(min)曲普瑞林30微球PLGA50:501DecapeptylIpsen/Fe

ring亮丙瑞林16微球PLGA75:251ProstapSRAbbott/武田亮丙瑞林16微球PLA3武田布舍瑞林80植入剂PLGA75:251Hoechst高舍瑞林植入剂PLGA50:501ZoladexICI那法瑞林14

4微球PLGA50:50Syntex/South生长激素利配酮已上市品种26白蛋白-紫杉醇纳米粒◼商品名：ABRAXANE◼2005.1美国FDA批准上市◼用于治疗转移性乳腺癌。本品适用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌

◼采用纳米粒技术，可以高出50％的剂量30分钟采用普通静脉插管将紫杉醇释至体内◼将紫杉醇溶于有毒溶媒Cremophor-EL的对照品Taxol使用前需使用甾体类激素和抗组胺类药预先治疗以避免过敏反应，而且输注时间长达3小时。27增加药物的口服吸收◼上市药品中，不溶/难溶药物超过三分之

一◼在创新药中，不溶/难溶的超过一半（成药性？）◼大约有40%的创新药因为生物利用度等开发失败◼药剂学中40-50%的研究与增加吸收相关◼增加难溶药物水溶性和吸收的方法很多：成盐、潜溶剂、助溶剂、增溶剂、包合物、固体分散体，等等◼各种方法都有

一定限制范围28乳剂与微乳IV注射用乳剂产品•依托咪酯（麻醉）•前列腺素E1（心血管）国内•异丙酚（麻醉）•棕榈酸地塞米松（抗炎）•氟比洛芬-乙氧基乙酯（镇痛）•氟比洛芬酯•西地泮（安定类）•脂溶性维生素（维生素类）•鸦胆子油（肿瘤）国内29乳剂与微乳自乳化释药系统/自微乳化释药系统

乳化的三要素：油相、水相、表面活性剂；传统乳剂的问题：热力学不稳定体系；制备工艺：油相、表面活性剂、辅助表面活性剂溶解成澄清的油状液；特点：遇水自乳化，有利吸收，稳定性提高；包装体积减小；最成功的实例：CycA口服液，胶囊30载体给药系统重要提示◼也是释药系统研究开发的主要发展方向之一◼最有可

能实现靶向给药31前体药实例:◼新抑癌菌素-苯乙烯马来酸◼PEG-干扰素、PEG-腺苷脱氨酶、PEG-天冬酰氨酶等◼Insulin(levemir)◼DHA-paclitaxel(Taxoprexin)

:III◼Methorexate-albumin:I/II◼DOXO-EMCH:I/II◼GLP-1-albumin:I/II◼Interferon-albuminfusionprotein(Albuferon):I

II32前体药重要提示◼由于母体药物已用于临床，疗效肯定，研究成功率相对较高◼开发成本低,时间短,风险小33谢谢！34