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第十二章心血管药物Cardiovasculardrugs心血管药物ppt课件1心血管药物Cardiovasculardrugs第一节抗高血压药Antihypertensivedrugs第二节强心药Ca

rdiotonicagents第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗心绞痛药Antianginaldrugs第五节血脂调节药PlasmaLipidsRegulators心血管药物ppt课件2NHNNNNNOHClHNOOONO2O12345OOIION.HC

l2343ABCDO2NOONO2ONO2E心血管药物ppt课件3第五节血脂调节药PlasmaLipidsRegulators心血管药物ppt课件4血脂（Blood-Lipid）血脂是血液中所含有的脂质成分的总称如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等

，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯结合成脂蛋白于血液中运转A4mLsampleofhyperlipidemicbloodwithlipidsseparatedintothetopfraction心血管药物ppt课件5与载脂蛋白所形成脂蛋白乳糜微粒（CM）

极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）预防高脂血症引起高脂血症心血管药物ppt课件6高脂血症⚫高脂血症空腹血清总胆固醇>572毫摩尔/升血清甘油三酯>1.70毫摩尔/升􀂃⚫加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢

进⚫心脑血管病的主要病理基础心血管药物ppt课件7调血脂的重要性调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段心血管药物ppt课件8调血脂药物分类降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物羟甲戊

二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他丁胆汁酸结合树脂（促进胆酸排出）降胆宁植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置）β-谷固醇降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物烟酸类烟酸苯氧乙酸类吉非罗齐心血管药物ppt课件9重点药物一、他汀类(羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)–洛伐他汀阿托

伐他汀二、苯氧烷酸类药物–吉非罗齐三、烟酸及其衍生物–烟酸心血管药物ppt课件10一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸在肝细胞质中合成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，抑制该酶能有效降低内源性胆固醇HMG-CoA还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物

心血管药物ppt课件11HMG-CoA还原酶抑制剂体内胆固醇的合成HMG-CoA还原酶心血管药物ppt课件121976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇OOOHOHHH

HO美伐他汀（Mevastatin）发现心血管药物ppt课件13后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物第一代他汀类药物心血管药物ppt课件14HMG

-CoA还原酶抑制剂的结构特点三部分组成内酯环氢化萘环中间链5'3'87654321OCH3H3COHCH3H3COOHO洛伐他汀→活性必需→α位通常连有酯基→乙基或乙烯基心血管药物ppt课件15结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物OO

OHOHHO内酯环能迅速水解产物β-羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少洛伐他汀理化性质5'3'87654321OCH3H3COHCH3H3COOHO心血管药物ppt课件16体内活化Lovastatin是前药在

体内水解为羟基酸衍生物成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂HOHHOHOOOHHOOOHHHHHOHHOHHOHO心血管药物ppt课件17代谢HOHHOOHOOOH活性代谢物活性代谢物活性代谢物活性代谢物无活

性代谢物Allylic重排HOHHOOHOOHOHHOOHOOOHHOHHOHOOOHHOHOHHOOHOOHOHHOOHOOHOOHOHHOOHOOHO心血管药物ppt课件18药理作用可竞争性抑制HMG-CoA还原酶使内源

性胆固醇合成受阻–选择性高–能显著降低LDL水平–并能提高血浆中HDL水平心血管药物ppt课件19辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍

HOHHOOHOO5'3'87654321OCH3H3COHCH3H3COOHO辛伐他汀第二代他汀类药物洛伐他汀心血管药物ppt课件20普伐他汀Mevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症OOOHOH

HHHOHOHOHHOOHOOHHO美伐他汀普伐他汀第二代他汀类药物心血管药物ppt课件21因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销COOHHOOHNCH3CH3FH3COH3CCH3西立伐他汀Cerivastatin氟伐他汀FluvastatinNFCHCH3CH3COOHHOOH第三代他

汀类药物全合成品心血管药物ppt课件22Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额达137亿美元，位居他汀类榜首

阿托伐他汀钙第三代他汀类药物心血管药物ppt课件23结构与命名通用名:阿托伐他汀钙商品名:立普妥(Lipiotr)，阿乐(北京红惠)化学名：[R,(R﹡,R﹡)]-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-

5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙心血管药物ppt课件24阿托伐他汀钙临床应用阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物之一降低LDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物，疗效比普伐他汀疗

效高47%；而且不良反应较少，与辛伐他汀相比要低24%。唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。心血管药物ppt课件25阿托伐他汀

钙的专利状况阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年到期；美国专利，专利号US4681893本品为1999年批准的二类新药在中国有一系列晶型专利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN2.6、CN02813

022.7心血管药物ppt课件26世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）这只由前华纳-兰伯特科学家20多年前研发的“重磅之王”，是医药界的商业奇迹，先后为辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。他汀类药是占中国调血脂市场份

额最大的药品类别之一，拥有非常广阔的市场空间市场前景心血管药物ppt课件27心血管药物ppt课件28“超级他汀”匹伐他汀钙瑞舒伐他汀钙心血管药物ppt课件29他汀类药物构效关系心血管药物ppt课件30心血管药物ppt课件31心血管药物ppt课件32二、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物–苯氧

乙酸类:吉非贝齐–烟酸类心血管药物ppt课件33一、苯氧乙酸类吉非贝齐吉非罗齐GemfibrozilOOHO心血管药物ppt课件341、结构与化学名2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸5-(

2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacidOOOH12345125吉非贝齐心血管药物ppt课件35结构特点羧基药物降脂活性作用的必要条件戊酸的衍生物OOHO芳基脂肪酸心血管药物ppt课

件362、发现胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用心血管药物ppt课件37对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选作用最为显著的是Clofibrate不良反应较多▪长期使

用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率目前临床上已比较少用ClOOO氯贝丁酯2、发现心血管药物ppt课件38评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物；应用于临床的约30个Gemfibrozil代表非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能

升高HDL。ClOOOOOHO2、发现心血管药物ppt课件39白色蜡状结晶性固体，mp.61～63℃。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。3、理化性质心血管药物ppt课件404、合成OOOOO2.HCl1.CH3I2.HCl1.NaOH/refluxOBrCH3CH

(COOC2H5)2OOHOOOHO丙二酸二乙酯合成法心血管药物ppt课件415、构效关系碳链以含三个以上碳原子为佳。此碳原子上有双甲基取代降脂作用最强。短链脂肪酸或其酯,为活性必需。苯环2,5位或3,5位以甲基,甲氧基,氯双取代,有强降甘油三酯作用,双甲基

取代降脂作用最强,三甲基,不同烃基,氯甲基取代活性减弱。OOHO心血管药物ppt课件42二、烟酸类烟酸Nicotinicacid(VB5或维生素PP)1955年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL降脂作用与其维生素

作用无关羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）NOHO3-羧基吡啶心血管药物ppt课件43烟酸的前药NOR=ORORORORORORNOOOHHNOONOONOONOO烟酸肌醇酯Inositolnicotinate烟酸戊四醇酯Niceritrol烟酸生育酚

酯Tocopherylnicotinate心血管药物ppt课件44烟醇Nicotinicacid的还原产物生物前体前药在体内可被生物氧化为Nicotinicacid而起作用不适反应较少NOH烟醇Nicotin

ylalcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯类前药）心血管药物ppt课件451、阴离子交换树脂类调血脂药吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine）降胆宁（降脂

树脂2号，Colestipol）降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAESephadex）考来烯胺CholestyramineCHCH2CHCH2CH2N+(CH3)3CH2CHnnCl-三、其他类心血管药物ppt课件462、右旋甲状腺素天

然甲状腺素为L-型(左旋体)升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致OIIHOIIOHNH2O心血管药物ppt课件47

小结调血脂药的分类和代表药物重点药物洛伐他丁结构特点、作用、作用机制吉非贝齐结构、作用、合成烟酸作用前药洛伐他丁、烟酸酯类、烟醇心血管药物ppt课件48调血脂药物分类降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他丁胆汁酸结合树脂（促进胆酸排出

）降胆宁植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置）β-谷固醇降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物烟酸类烟酸苯氧烷酸类吉非罗齐心血管药物ppt课件49