【文档说明】心血管系统药物全课件.ppt，共(90)页，1.905 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-238672.html

以下为本文档部分文字说明：

考试时间和地点调整的通知•各位同学，考试时间调整为11月22日，周五下午1点半到三点•考试地点在阶一5•请大家互相转告！心血管系统药物全1第十六章心血管系统药物DrugsAffectingtheCardiovascularSystem心血管系统药物全216.1绪论•包括心

脏、动脉、静脉和毛细血管•死亡率之首•巨大的市场份额•药物作用靶点–神经系统靶点：受体–膜离子通道–酶心血管系统药物全316.1.2分类•抗心律失常药AntiarrhythmicDrugs•抗心绞痛药Antian

ginalDrugs•强心药物CardiotonicAgents•抗高血压药AntihypertensiveDrugs•血脂调节药PlasmaLipidsRegulators•抗凝血药AntithromboticDrug

s心血管系统药物全416.1.2分类•作用于受体的药物–β受体激动剂——强心–Α2激动剂——降血压–β受体拮抗剂——降血压–神经节阻断药——降血压•作用于离子通道的药物–Na+阻断剂——抗心律失常–K+阻断剂——抗心律失常–钙拮抗剂——抗心律失常、降

血压•作用于酶的药物–ACEI——降血压–苯氧乙酸类——降血脂–HMG-CoA还原酶抑制剂——降血脂•其他–香豆素类抗凝药——抗凝血心血管系统药物全516.2抗心律失常药•心肌具有自主节律性•膜电位异常导致的心律改变•快速型–房颤、心房扑动、室上性心动过速–室性心动过速（VT）、心室纤颤

（VF）•缓慢型–窦性心动过缓、房室传导阻滞•本节所述及均为快速型心律失常心血管系统药物全616.2抗心律失常药心血管系统药物全716.2.2抗心律失常药分类•Ⅰ类：钠通道阻断剂•Ⅱ类：β肾上腺素受体阻断剂（简称β受体阻断剂）•Ⅲ类：选择性延长动作电位时程

的药物（钾通道阻断剂）•Ⅳ类：钙通道阻断剂（钙拮抗剂）•Ⅰ类、Ⅲ类和Ⅳ类统称为离子通道阻断剂（IonChannelBlockers）放在“抗心绞痛药”一节心血管系统药物全816.2.2抗心律失常药分类•离子通道阻断剂–钠离子通道阻断剂–钾离子通道阻断剂–钙离子通

道阻断剂•β-受体拮抗剂–洛尔,-olol心血管系统药物全916.2.3.1IA类抗心律失常药•普鲁卡因结构改造获得的抗心律失常药–提示局麻药的作用机理NHNCH3OH3CH2NONCH3OH3CH2N普鲁卡因胺procainam

ideP363下普鲁卡因procainamideP350上NHN西苯唑啉cibenzolineP364上心血管系统药物全10奎尼丁quindine•适度阻滞Na+通道（30%）——延长0期•对KCa通道有一定阻滞——延长

2期和3期以及有效不应期•有抗胆碱作用和α受体阻断作用——扩张外周血管•四个手性中心–8R,9S抗心律失常–8S,9R抗疟疾NNH2CH3COHHOHNNH2CH3COHHOH1234567891'2'3'4'5'6'7'8'P362喹核碱喹啉奎宁

quinineP105中心血管系统药物全11心血管系统药物全1216.2.3.2IB类抗心律失常药•轻度抑制Na+内流•提高颤动阈值——膜稳定剂•大多为利多卡因衍生物CH3OHNNH3CH3CCH3CH3利多卡因lidocaineP364中一R名称P364N

HCOCH2N(C2H5)2利多卡因lidocaine中一NHCOCH(CH)3NH2妥卡因tocainide中三OCH2CH(CH)3NH2美西律mexiletine中二RCH3CH3可以口服稳定性更好含有酰胺结构的，副作用更小心血管系统药物全1316.2.3.2IB类抗心律失常药•以吩

噻嗪结构为母核•与扩张冠状动脉的氯吩嗪结构类似•兼有Ic类抗心律失常药物的作用SNHNNOOOCH3O莫雷西嗪moricizineP364下三SNNCH3CH3OCl氯吩嗪chloracyzine心血管系统药物全1416.2.3.3IC类抗心

律失常药•多含有苯甲酰胺结构•卡尼-cainideONHCF3HNOOF3C氟卡尼flecainideP365下心血管系统药物全15普罗帕酮Propafenone•室性心律失常一线用药–较强的Na+阻滞–减慢神经冲动的传导•具有首过效应•有饱和动力学特征–与CYP450需结合

一段时间–大剂量使用将肝药酶“耗光”–需注意使用剂量•具有一个手性中心–S构型有β受体阻断活性–R构型β受体阻断活性弱OOONHCH3OHP365中心血管系统药物全1616.2.4钾通道阻滞剂OOH3COIINCH3

H3CONHNHNCH3CH3OH3C•抑制K+外流，延长2期时相胺碘酮amiodaroneP366乙酰卡尼acecainideP367上中体内代谢N脱烷基，代谢产物活性更高结构中含I，影响甲状腺功能普鲁卡因胺的代谢产物心血管系统药物全17一点总结X(CH2)2YNH+R1R2RNNH

2CH3COHHOHNHNCH3OH3CH2N芳香环插入质膜疏水层中，芳环上可以有取代，疏水性强，活性强X,Y为氢键给体受体，与磷脂膜极性端结合胺取代基可以不同手性中心对活性有影响CH3OHNNH3CH3CCH3CH3OOON

HCH3OHONHNHNCH3CH3OH3C心血管系统药物全1816.3抗心绞痛药冠状动脉供血不足心肌暂时急剧缺血缺氧心肌细胞启动无氧代谢乳酸、丙酮酸、K+堆积心区绞痛扩张冠状动脉减少心肌耗氧NO供体NO供体NO

供体钙拮抗剂调节代谢Β受体阻断心血管系统药物全1916.3抗心绞痛药•NO供体药物•钙拮抗剂•β受体阻断剂心血管系统药物全2016.3.2NO供体药物•“内皮舒张因子”•NO供体在胞内依靠-SH释放NO——巯基消耗过多产生耐药NO鸟苷环化酶GTPcGMPc

GMP激酶肌凝蛋白去磷酸轻链肌凝蛋白血管扩张心血管系统药物全2116.3.2NO供体药物•无臭微甜油状液体•受热震动爆炸•脂溶性好——舌下给药–没有首过效应–起效快•易水解•2min起效，维持30minH2CHCONO2ONO2H2CONO2延长碳链，口服吸收变差，

作用时间延长硝基数量与作用时间无关硝酸甘油NirtoglycerinP36H3CONO2CH3亚硝酸异戊酯amylnitrite吸入给药，半分钟起效，维持1分钟心血管系统药物全22单硝异山梨酯isos

orbidemononitrate•几乎不受肝代谢影响•生物利用度100%•1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯•中国销量第一的心血管药物•用于冠心病治疗和心绞痛预防•硝酸异山梨酯的代谢产物OOONO2HHHOOHHOOHHHHOOHHOOOONO2HHO2NOP370上山

梨醇硝酸异山梨酯isosorbidedinitrate心血管系统药物全2316.3.2NO供体药物•吗多明无活性•经肝代谢形成中间体，在氢氧根作用下释放NO•无头痛、眩晕等不良反应ONN+NON-OOCH

3ONN+NON-OOCH3ONN+NONHONNNONONNN吗多明molsidomineP370下心血管系统药物全2416.3.3钙拮抗剂•选择性阻滞Ca2+从胞外内流•降低心肌和血管平滑肌细胞内Ca2+浓度•心肌收缩力减弱，

血管平滑肌松弛•心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降•减轻心脏负荷和减少心肌耗氧心血管系统药物全2516.3.3钙拮抗剂•心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降抗心律失常药抗心绞痛药抗高血压药•1,4二氢

吡啶类•芳基烷胺类•苯并硫氮杂卓类•二苯基哌嗪类心血管系统药物全26心血管系统药物全27硝苯地平Nifedipine•第一代1,4二氢吡啶类（地平,-dipine）钙拮抗剂•唯一一个对称的地平类药物•二氢吡啶结构对光不稳定，易氧化NHH3CCH3NO2OOH3COOCH3

心血管系统药物全28硝苯地平的构象•n=0,1苯环与二氢吡啶环共平面，无活性•n=2~6苯环垂直于二氢吡啶环，活性随n递增NHH3CCH3O(CH2)nOOOH3C心血管系统药物全2916.3.3钙拮抗剂NHH3CR1R4OOR3OOR2

R5R1R2R3R4R5硝苯地平nifedipine-CH3-CH3-CH3-NO2-H尼索地平nisoldipine-CH3-CH2CH(CH3)2-CH3-NO2-H尼卡地平nicardipine-CH3-CH2CH2N(CH

3)2CH2Ph-CH3-H-NO2尼群地平nirendipine-CH3-CH2CH3-CH3-H-NO2尼莫地平nimodipine-CH3-CH2CH2OCH3-H-NO2氨氯地平amlodipine-CH2OCH2CH2NH2-CH2CH3-CH3-C

l-H非洛地平felodipine-CH3-CH2CH3-CH3-Cl-Cl第二代：作用时间长第三代：临床用量最大P372心血管系统药物全30氨氯地平的半衰期与结构•胺基质子化后携带正电荷•与细胞膜表面带负电荷的磷酸基团结合•更高的组织亲和力•类似血浆清除率下，更长的半衰期•t1/2=35hN

HH3CClOOH3COOCH3ONH2心血管系统药物全31二氢吡啶类构效关系HNR1COOR3COOR2H3CR4123456苯环邻位和间位吸电子取代活性好，对位取代活性降低2,6位低级烷取代，大基团可提高活性4位取代基越平

越好，取代苯基>环烷基>甲基>H3,5羧酸酯为活性必须，两取代基不同对活性有利。吸电子基对活性不理二氢吡啶氧化为吡啶活性消失，还原为四氢吡啶活性减弱心血管系统药物全3216.3.3.2芳基烷氨类•一个碱性中心连接两个不同的烷基结构•有一个手性中心–右旋钙拮抗活性高，用于心绞痛–左旋用于

心动过速–(-)>(+)NCH3OOOOCNH3CCH3H3CH3CCH3CH3维拉帕米verapamilP374下心血管系统药物全3316.3.3.2芳基烷氨类NCH3OOOOCNH3CCH3H3CH3CCH3CH3OH3CNCH3CNH3CCH3N

CH3OOOOH3CH3CCH3CH3SSOOOO戈洛帕米gallopamilP375上一(-)依莫帕米emopamil(-)>(+)噻帕米tiapamilP375上二心血管系统药物全34盐酸地尔硫卓diltia

zemhydrochloride•高特异性钙拮抗剂•两个手性中心–d-cis活性最强–d-cis>dl-cis>l-cis>dl-transSNOOOCH3NCH3H3COCH3心血管系统药物全35地尔硫卓的代谢SNOOOCH3NCH3H

3COCH3SNOOOCH3NCH3H3COHSNOOHNCH3H3COCH3SNOOOCH3NHH3COCH3O-脱甲基酯水解N-脱甲基首过效应显著心血管系统药物全3616.3.3.3二苯基哌嗪类•

脑血管扩张作用更为明显•用于缺血性脑缺氧引起的脑损伤、代谢异常和脑水肿NNFFNN桂利嗪cinnarizineP377上一氟桂利嗪flunarizineP377上二心血管系统药物全3716.3.4代谢调节剂•抑制心肌脂肪酸氧化•使心肌更多依靠葡萄糖氧化提供能量•降低氧消耗量•缓解心绞痛

症状ONNHNOOHOH3CCH3CH3NNHOOOH3CH3CH3C雷诺嗪ranolazine曲美他嗪trimetazidine心血管系统药物全3816.4强心药•加强心肌收缩力——正性心肌力药Inotropicagents–有正性

心肌力作用–扩张外周血管–不加快心律–可口服–作用持久无耐药–安全范围大•作用机制–抑制Na+-K+-ATP酶，“保存体力”–心脏β1受体激动–提高cAMP水平–增加心肌纤维对Ca2+敏感度•分类–强心苷类–非强心苷类心血管系统药物全3916.4.1强心苷类药物•强心苷是一

类存在于洋地黄、黄花夹竹桃、万年青、蟾蜍体内的糖苷类化合物•此类动植物药用已有1500年•强心苷药用百余年•结构包括糖基和苷元•抑制Na+-K+-ATP酶，增加胞内Na+通过离子交换机制增加胞内Ca2+心血管系统药物全4016.4.1强心苷类药物•苷元的结构OOOOR2R3OHR4R1HO

H卡烯内酯蟾二烯羧酸内酯R4ABCD植物来源动物来源AB环、CD环顺势稠合，BC环反式稠合•苷元为甾体基本骨架•立体化学与甾体激素不同–强心苷：cis-trans-cis–性激素：trans-trans-trans•17位具有不饱和内酯环–动植物来源不同17-α不饱和内酯

环为活性必须，异构化、氢化活性均下降心血管系统药物全4116.4.1强心苷类药物•糖基结构•与苷元C3位相连•糖基之间以β-1,4糖苷键相连•糖基个数对活性影响不大，但会影响药代动力学性质•糖基对活性贡献小，但糖基水解苷元3位β-OH转化为

α-OH失活OOHOHORCH3OOHOROHOHCH3OOHOCH3ORCH3OOHORHOOHOH洋地黄毒糖β-D-DigP401上一鼠李糖β-L-RhaP401上三加拿大麻糖β-D-CymP401上四葡萄糖糖β-D-GluP401上二心血管系统药物全4216.

4.1强心苷类药物构效关系•糖基个数对活性影响不大，但必须成苷•苷元立体构象对活性有影响•17β不饱和内酯是活性必须的，不饱和内酯可以用CN替换•苷元羟基–3βOH是活性必须的，转α失活–14位OH无论向

任何方向脱水均失活——14位必须为一个sp3杂化C•苷元角甲基–10位角甲基氧化成-CH2OH或-CHO活性提高–10位脱甲基活性降低•苷元双键–Δ5，6Δ16，17活性保留–Δ8，9失活R2R3OHR4R1HO

H1234567891011121314151617心血管系统药物全4316.4.2磷酸二酯酶抑制剂•磷酸二酯酶III(phosphodiesterasePDE-III)水解cAMP•cAMP是重要的第二信使，

可以诱导开放Ca2+离子通道•抑制cAMP水解，开放Ca2+离子通道，促进心肌收缩•有致心律失常的副作用心血管系统药物全4416.4.2磷酸二酯酶抑制剂•氨力农是第一个磷酸二酯酶抑制剂•肝损伤、血小板减少等副作用•

降低副作用–将伯胺改造为氰基•改善口服吸收–引入甲基增加亲脂性HNNOH2N氨力农amrinoneP403中一心血管系统药物全45米力农milrinone•活性是氨力农的20倍•兼有血管扩张作用•仍有致心律失常风险•临床只做短期注射HN

NONCCH3P403下心血管系统药物全4616.4.3钙敏化剂•在不增加Ca2+离子流入的情况下增加心肌细胞对Ca2+的敏感度•调高心肌收缩NHNHNNOCH3OH3C匹莫苯pimobendanP404一1994年上市，发现增加患者死亡几率N

HNNSH3COCH3O硫马唑sulmazoleP404二NHNNSH3COCH3O伊索马唑isomazoleP404三心血管系统药物全4716.4.3β受体激动剂•β受体激动——β1受体兴奋加快心律，调高心肌收缩力•多为多巴胺衍生物NH2HOHOHNHOHOCH3OHOHOHNNHN

OOOH多巴酚丁胺dobutamineP405上二口服无效多巴胺dopamineP405上一高剂量激动β1受体扎莫特罗xamoterolP405下一选择性β1受体激动剂心血管系统药物全4816.5抗高血压药•WHO标准，健康成年人

血压应在140/90mmHg以下•我国诊断标准–140/90mmHg——轻度高血压–160/100mmHg——中度高血压–180/110mmHg——重度高血压–140/90mmHg——单纯收缩期高血压•成人高血压发病率在20%以上心血管系统药物全4916.5抗高血压药心输出功率大外周阻力大中枢

和自主神经系统调节内分泌调节α受体兴奋β受体兴奋RAAS系统充血性心力衰竭血管老化弹性下降作用于中枢部位神经节阻断影响神经递质NE受体阻断ACIEAT1拮抗钙拮抗剂利尿剂NO供体心血管系统药物全5016.5抗

高血压药•作用于RAAS系统的药物–血管紧张素转换酶抑制剂–血管紧张素受体抑制剂•作用于离子通道的药物–钙拮抗剂–钾离子通道开放剂•作用于自主神经系统的药物–作用于神经末稍的药物–作用于中枢神经系统的

药物–作用于毛细小动脉的药物–神经节阻断药–肾上腺素能受体阻断剂心血管系统药物全5116.5.2作用于RAAS系统的药物血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II缓激肽前列腺素外周血管收缩外周血管扩张失活ACE血管紧张素II受体肾素心

血管系统药物全5216.5.2.1血管紧张素II转化酶抑制剂•替普罗肽teprotide——EWPRPEIPP，口服无效1971•羧肽酶A催化机制类似ACE•推测ACE活性口袋结构1977•设计得到卡托普利19

81O-OO-O2+Zn羧肽酶抑制剂苄基苹果酸心血管系统药物全53卡托普利captopril•第一个合成类ACEI•L-Pro参与的二肽•包含两个手性中心，SS构型为活性构象•固体稳定，溶液易反应–碱性溶液氧化，与Cys形成二硫

键——经肾清除–pH<3.5时比较稳定–酰胺的水解反应•与ACE催化中心结合•巯基——干咳、味觉消失NHSOHCH3COOHZn2+NHSOHCH3CHOOHP379上心血管系统药物全5416.5.2.1血管紧张素II转化酶抑制剂•含巯基的ACEI–-SH与Zn2+

作用强，但有副作用•含羧基的ACEI–羧酸根与Zn2+结合相对弱，需要引入芳环•含磷酸基或磷酸酯基的ACEI心血管系统药物全55含羧基的ACEINHNOOH3CH3COOO-Zn2+NHNOOH3CCH3OO-O伊那普利enalaprilP380上二第二代ACEI喹那普利qui

naprilP381上三兼有降低胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白的活性心血管系统药物全56含羧基的ACEINHNCH3OHOOCHHOOH3CNHNCOOHOHOOCNH2赖诺普利lisinoprilP380下一半衰期长，一日给药一次雷米普利ramiprilP380下

二长效前药，经肝代谢产生活性心血管系统药物全57含磷酸基或磷酸酯基的ACEIPNOOOH3CCH3OCH3OCOOH福辛普利fosinoprilP381下二经肝肾双通道代谢清除心血管系统药物全5816.5.2.1.3ACEI的构效关

系NHSOHCH3COOHZn2+结合基团是活性必须的D-Pro活性明显降低，L-Arg,L-Phe,L-His,L-Lys活性保持-CH2-CH2-可替换为-CH=CH-，活性下降羧基可用酯、酰胺、酮、磷酸等取代，但活性下降四氢吡喃可以引入双键，3位疏水取代有

利于活性心血管系统药物全59ACEI的研究进展•ACE和NEP双重抑制剂–心钠素有利尿和扩血管作用–中性内肽酶(NeutralEndopeptidase,NEP)催化心钠素水解失活–NEP抑制后ACE活性代偿性调高–双靶点抑制剂NSONHCOOHOSHH奥帕曲拉Omapa

trilat心血管系统药物全60ACEI的普遍问题•ACE是非特异性酶，不只参与AI向AII的转化——咳嗽等副作用•AI向AII的转化不仅受到ACE催化，也受到糜蛋白酶、组织蛋白酶等催化——耐药问题心血管系统药物全6116.5.2.2血管紧张素II受体拮抗剂•AII与细胞膜表

面AT1受体结合产生作用•AT1受体属于G蛋白偶联受体家族•拮抗AT1受体活性可以避免ACEI类药物普遍的问题心血管系统药物全6216.5.2.2血管紧张素II受体拮抗剂•Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe•Sar-Arg-Val-Ty

r-Val-His-Pro-Ala–Sar为Gly(Me)–口服无活性–作用时间短–有一定的激动作用心血管系统药物全6316.5.2.2血管紧张素II受体拮抗剂NNH3CClCOOHClNNH3CClCOOHHOOCNNH

3CClCOOCH3NHOCOOH123NNH3CClOHCOOH4根据拮抗肽设计得到先导物引入羧基提高活性延长分子提高活性改变连接基团提高稳定性心血管系统药物全6416.5.2.2血管紧张素II受体拮抗剂•临床第一个AII受体抑制剂•四氮唑为酸性基团•代谢产物有更强活性NNH3

CClOHNNHNN5氯沙坦losartanP383中生物电子等排体替换NNH3CClCOOHNNHNN心血管系统药物全6516.5.2.2血管紧张素II受体拮抗剂•二苯四氮唑类•二苯羧酸类•苯羧酸类NNH3CONNHNN厄贝沙坦irbes

artanP384上一二苯四氮唑类NNNNCH3COOHCH3CH3替米沙坦telmisartanP384下二二苯羧酸类NNH3CCOOHCOOHS伊普罗沙坦eprosartanP384下三苯羧酸类心血管系统药物全6616.5.2.2血管紧张素II受体拮

抗剂NNH3CClOHNNHNNAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe模拟His6，可用其它杂环取代，咪唑活性最好模拟Ile5，可用2-6个C的直链烷、烯、芳烃基团取代，正丙基和正丁基活性最好最好模拟Tyr4和Asp1的酸性

基团，酸性为活性必须，若三氮唑取代则需要苯环引入吸电子基模拟Phe8末端，需形成氢键的小体积基团取代对位取代、两苯环直接相连对活性有利高电负性、疏水、小体积基团有利于活性对位取代对活性不利心血管系统药物全67ACEI与AII拮抗剂的对比•AII拮抗剂的优势–不抑制ACE

，没有咳嗽等不良反应–没有ACEI类抑制剂的旁路代谢耐药问题–特异性拮抗AT1受体后，AII与AT2受体的结合调高，诱导NO释放，产生保护心血管的作用•ACEI的优势–能够增强缓激肽诱导NO和前列腺素释放的作用，保护心血管心血管系统药物全68

16.5.2.3其它药物•肾素抑制剂•醛固酮受体拮抗剂–醛固酮：排钾保钠，形成钠水潴留–依普利酮抑制醛固酮受体–降压作用强于氯沙坦OOCH3HCH3OHOOCH3O依普利酮eplerenone心血管系统药物全6916.5.3作用于离子通道的药物•钙拮抗剂•钾离子通道开放剂–舒张血管

平滑肌、抗高血压、抗心绞痛、心肌缺血保护、治疗外周血管阻塞等–抗哮喘对抗平滑肌过敏反应等–米诺地尔是一类三取代胍结构–临床使用消旋体–代谢时发生N氧化，产物有活性自学心血管系统药物全7016.5.4作用于自主神经系统的药物•作用

于神经末稍的药物——利舍平•中枢α2激动剂——可乐定•作用于毛细小动脉的药物•神经节阻断药•肾上腺素能受体阻断剂心血管系统药物全7116.5.4.2作用于神经末稍的药物•去甲肾上腺素类似物•进入NE囊泡，替换掉

真正的NE，使之耗竭NHNNHNH2NNHNH2NH胍甲啶guanethidine胍乙啶guanethidineP387上一心血管系统药物全72利舍平reserpine•印度萝芙木中提取的生物碱•干扰去甲肾上腺素的释放，导

致神经递质耗竭，舒张血管平滑肌NHNOOOH3CHHHOOOCH3OOOCH3CH3CH3H3C3456•3,5,10,17,18,20位六个手性碳•3β-H易差向异构化失活•3,4二去氢利舍平和3,4,5,

6四去氢利舍平，进一步形成聚合物•酸性和碱性条件下酯水解心血管系统药物全7316.5.4.2中枢α2激动剂•作用于延髓的中枢α2受体，引起抑制性反应，降低血压OHOH3CNH2HOHONClHNNHCl甲基多巴MethyldopaP389下邻二酚结构易氧化，形成吲哚醌保存需避光加还原剂

可乐定ClonidineP388上同时作用于中枢咪唑啉受体IR中枢镇静的副作用停药后反跳NClHNNHClHNClNNHCl心血管系统药物全7416.6血脂调节药•血脂：胆固醇酯和甘油三酯为核心，外包胆固醇和磷脂•脂蛋白：脂类物质与血浆中蛋白质结合形成•血脂调节药的

种类–降低TG和VLDL的药物•苯氧乙酸类•烟酸类–降低TC和LDL的药物•HMG-CoA还原酶抑制剂心血管系统药物全7516.6.2苯氧乙酸类•过氧化物酶体增殖活化受体激动剂，诱导脂蛋白酶表达，促进CM和VLDL中TG的水解•降低TG20%~50%，升高HDL-C10

%~35%，增强LDL对氧化的抵御能力•高甘油三酯血症一线药物•贝特类，**贝齐-fibrateOOCH3OClH3CCH3氯贝丁酯clofibrateP392上贝特类先导物有刺激性和恶臭，刺激消化道心血管系统药物全7616.6.2.2苯氧乙酸类构效关系OOCH3OClH3CCH3羧酸或易水解的

烷氧羰基为活性必须基团芳香基团活性必须，增加苯环活性增加α位引入芳基或芳氧取代基活性增加，只有一个烷基取代也有活性对位Cl取代非活性必须，主要作用为抗羟基化代谢，苯环2,5位和3,5位二取代活性增加，对位环烷基取代活性增加硫取代连接氧可提高活性心血管系统药物全7716.6

.3烟酸类•烟酸、维生素PP、尼克酸•大剂量使用抑制脂肪组织酯解•具有扩血管作用、潮红皮肤瘙痒、肝毒性等副作用•烟酸衍生物NOOHNOHOHOHOHOHOHOH烟酸nicotinicacid烟醇nicotinlyal

cohol肌醇inositolNNOHOH3CO阿昔莫司acipimox心血管系统药物全78拼合结构OOOClH3CCH3OONOOOClH3CCH3OON氯烟贝特ronifibrateP395上三依托贝特eto

fibrateP395上二心血管系统药物全7916.6.3HMG-CoA还原酶抑制剂•TC中70%是内源合成的•羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoAReducatase)是胆固醇生物合成的限速酶•HMG-CoA还原酶抑制剂有一定的肝毒性心血管系统药物全80胆固

醇生物合成SCoAOH3CHOOHOAcCoAAcAcCoAHMG-CoA甲羟戊酸MVAcholesterolOHH3CHOOHOHMG-CoA还原酶心血管系统药物全8116.6.3HMG-CoA还原酶抑制剂CH3HHOOOH3CHHC

H3HHOOCH3HH3COOOH3CHH3CCH3HHOOCH3HH3COOOH3CHHCH3HHOOCH3HHOOOHCOOHOH3CHHCH3HHO美伐他汀mevastatinP395下一洛伐他汀lovastatinP

395下二辛伐他汀simvastatinP395下三普伐他汀pravastatinP395下四橘青霉菌培养液中提取致狗肠道形态改变心血管系统药物全8216.6.3HMG-CoA还原酶抑制剂OHCOOHHONF

CH3CH3OHCOOHHONH3CCH3FCH3H3COCH3氟伐他汀fluvastatinP396上二第一个全合成他汀类药物西立伐他汀ceriumvastatinP396中二“超级他汀”活性是洛伐他汀的20-40倍严重的不良反应，与吉非贝齐合用横纹肌溶解心血

管系统药物全83辛伐他汀simvastatin•内酯结构无活性，体内水解成β羟基酸产生活性——前药•二甲基丁酸结构通过引入甲基减慢代谢，提高吸收•内酯环羟基易氧化形成二酮吡喃结构•母环双键位置对活性有影响CH3HH3COOOH

3CHH3CCH3HHOOP396下心血管系统药物全8416.6.3HMG-CoA还原酶抑制剂CH3HH3COOOH3CHH3CCH3HHOO12345768二甲基取代提高活性β羟基酸或作为其前体的内酯环

是活性必须的平面或近平面的四氢萘环是活性必须的，可以替换成苯茚1位C手性对活性没有影响3位引入羟基提高水溶性，改善细胞特异性乙基连接活性最好，乙烯基也可SCoAOH3CHOOHO心血管系统药物全8516.6.4其

他血脂调节药•胆固醇吸收抑制剂–作用于尼曼皮克C1样蛋白NPC1L1–靶点分布于空肠上皮细胞的细胞膜上–对NPC1L1灭活小鼠无活性，而对正常小鼠有活性NOFOHFOH依替米贝ezetimibeP398下心血管系统药

物全8616.6.4其他血脂调节药•阴离子交换树脂（胆酸螯合剂）–阻断胆酸的肝肠循环，增加胆固醇向胆酸转化•乙酰胆固醇乙酰转移酶(ACAT)抑制剂–ACAT催化游离胆固醇向胆固醇酯转化，促进胆固醇吸收，VLDL形成•微粒体甘油

三酯转移蛋白抑制剂–可剂量依赖地减少TG，TC，LDL•胆固醇转移蛋白(CETP)抑制剂–CETP将胆固醇从HDL转运到VLDL、LDL中•多稀脂肪酸–抑制脂质在小肠中的吸收心血管系统药物全87本章重

点•抗心率失常药有关离子通道阻断剂的分类，重点药奎尼丁、普罗帕酮•抗心绞痛药物分类，硝酸酯类药物作用机制，重点药单硝酸异山梨酯。钙拮抗剂的作用机制及分类，二氢吡啶类的构效关系，重点药硝苯地平、地尔硫卓•抗高血压药分类；ACEI的作

用机理，与酶的三个作用部位；重点药卡托普利、利舍平、可乐定•降血脂药物分类，苯氧乙酸类氯贝丁酯及构效关系，羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA)还原酶抑制剂构效关系，重点药辛伐他汀•强心药分类，强心苷类的结构特点，重点

药地高辛、米力农心血管系统药物全88关于考试•12月7日下午1点30•阶一1，阶二5•昆明植物所、化学所、成都有机所、过程所、兰州化学所的同学在阶二5•其他培养单位的同学在阶一1•考试题型–单选–填空–名词解释–简答•考试要求–英文会认不需要会写–结构式会

认不需要会写–中文通用名要会写心血管系统药物全89关于复习的几点提醒•本章重点里出现的重点药物，有些是作为经典的药物设计案例，有些是药物本身重要，对于这些重点药物，尤其是课上介绍过的理化性质要注意总结和横向联系•课程中渗透的一些

药物化学总论的内容。如：先导化合物的发现方法、先导物优化的方法等，要注意总结和横向联系•补充的进展不考心血管系统药物全90