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心血管系统药第一节调血脂药❖血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸等❖与载脂蛋白结合成脂蛋白于血液中运转❖脂蛋白分为五种：乳糜微粒CM极低密度脂蛋白VLDL中等密度脂蛋白IDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL2心血管系统药❖血中过量脂质的存在称高

血脂症，人体高血脂症主要是VLDL与LDL增多，而血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。临床上血浆胆固醇高于230mg／100ml和甘油三酯高于140mg/100ml统称为高血脂症。高血脂症又分为原发性及继发性高血脂症。原发性高血脂症是指原因不明的高血脂症，可用降脂药物治疗，而由肾

脏疾病、糖尿病及甲状腺功能减退等会引起继发性高血脂。4心血管系统药降血脂药物分类苯氧乙酸类烟酸类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制类其它类5心血管系统药苯氧乙酸类❖自1962年发现苯氧乙酸类化合物可降低血降胆固醇和总血脂以来，此类药物有较大的发展，目前约有30个化学结构类

似的芳基氧酯基或酸类似物在临床上应用。其中氯贝丁酯(Clofibrate)为在临床上最广泛使用的苯氧乙酸类药物。氯贝丁酯为一前体药物，在体内转化为氯贝丁酯酸而产生作用，因此，制备了类似的前药，如双贝特(Diclofibrate)及其氯贝丁酯的各种盐，双贝特体内代谢物为对氯

苯氧异丁酸的丙二醇酯，作用强度和持续时间都稍优于氯贝丁酯。6心血管系统药❖结构中含有有机氯离子，用氧瓶燃烧法进行有机破坏后，用4%的氢氧化钠溶液破坏后，再加稀硫酸酸化，放冷，溶液显氯化物的性质反应。❖分子结构中虽然含有酯键，但因空间位阻较大，酯键相对稳定。若与醇制氢氧化钾共热也可使其水解。❖本

品应遮光，密封保存。OOCH3H3CCH3OClOCH3非诺贝特7心血管系统药苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－11.羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件2.脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性氯贝丁酯ClofibrateOClCCOOC2H

5CH3CH3异味，刺激性8心血管系统药苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－23.分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势非诺贝特Fenofibrate苄氯贝特BeclobrateClCH2OCCOOC2H5C2H5CH3ClCOOCCOOCH(CH

3)2CH3CH39心血管系统药苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－34.大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在对位。吉非贝齐GemfibrozilH3CCH3OCH2CH2CH2CC

OOHCH3CH310心血管系统药苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－45.芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。萘酚平NafenopinOCCH3CH3COOH11心血管系统药苯氧乙酸类降血酯药及其构效关

系－56.在氯贝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平利贝特LifibrateOClCHCOONCH3OCl12心血管系统药苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－67.以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降

血脂作用普罗布考ProbucolCSSCH3CH3OHC(CH3)3C(CH3)3(CH3)3C(CH3)3CHOCHSCH3(CH3)3C(CH3)3CHOCOOH13心血管系统药烟酸类❖烟酸是一种维生素(维生素B5或维生素PP)，首次由尼古丁氧化而得到，烟酸及其代谢物烟酰胺都是防止糙

皮病的重要辅助药物。14心血管系统药烟酸类衍生物15心血管系统药羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂HMG-CoAreductaseinhibitors❖羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶❖羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症❖有一

定的肝脏毒性，转氨酶升高，少数病人发生肌氨酸磷酸激酶水平缓慢升高16心血管系统药❖天然的HMG-CoA还原酶抑制剂有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀17心血管系统药❖合成的HMG—CoA还原酶抑制剂有氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀18心血管系统药构效关系❖1.3，5-二羟基羧酸

是产生酶抑制活性的必需结构，含有内酯的化合物须经水解才能起效，可看作前体药物。❖2.芳环基团可以是萘环，也可由苯环、茚环、吡咯、吲哚等。❖3.内酯环和芳环之间以乙基连接为好，也可为乙烯基。19心血管系统药❖洛伐他汀的水溶液在酸碱性条件下，内酯环能迅速发生水解，产物

为羟基酸。❖洛伐他汀的晶体在贮存过程中，其六元内酯环上的羟基能迅发生氧化反应生成二酮吡喃的衍生物OH3CHCH3H3COHOHCH3O代表药物：洛伐他汀20心血管系统药