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Pharmaceutics卫生部心血管药物临床研究重点实验室卫生部心血管药物临床研究重点实验室田蕾2015.08.13人体药代动力学在药物临床评价中的作用12提纲药代动力学（PK）基本概念药代动力学参数及意义影响药物体内PK过程的因素1243PK研究在I期临床试验中的应用3第

一部分药代动力学(PK)基本概念4Whatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PharmacodynamicsPharmacokineticsAbsor

ptionDistributionMetabolismExcretion吸收分布代谢排泄同步进行对PK和PD的认识和定义5药物PK和PD研究的意义不同剂型对药物吸收的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人

群对药物排泄的影响药物体内浓度与药效、毒副反应的关系指导临床合理用药指导药物开发指导后期临床试验6WhydoIneedtoknowPK&PD?◼Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!1.Drugofchoi

ce2.Forhowlong3.Howmuch4.Howoften─FromSwitzerland─Firstphysicianusingchemicalstotreatdisease7药物体内过程RenaleliminationBillaryelimination8

◼定义：药物从给药部位进入血液循环的过程。常用吸收速度（Tmax）和吸收程度（Bioavailability）描述。◼吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直肠、皮肤、眼部◼影响因素：药物和剂型、胃肠排空、食物

、首过效应、疾病状态、药物相互作用、种属差异、年龄、遗传因素等◼首过效应（FirstPassEffect）：口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低生物利用度低，个体差异大，疗效不佳改变给药

途径（如硝酸甘油，口服改舌下）药物吸收9药物的分布定义：药物由血液运送到机体各组织的过程影响因素：◙组织血流量：首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织◙药物的组织亲和力◙生理屏障：脂溶性化合物易通过◙血浆蛋白结合：游离型—有活性、在体内组织自

由分布结合型（药物贮库）—维持药物作用时间长短酸性药物—白蛋白碱性药物—α1-糖蛋白10药物的代谢（生物转化）定义：药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为其代谢产物，也称为生物转化生物学意义◙代谢物活性/毒性降低：维拉帕米的N-去甲基代谢物的活性仅为母药的20%

◙形成活性代谢物：氯雷他定组胺活性<代谢物去羧乙氧基氯雷他定◙形成毒性代谢物：◙前药（Prodrug）代谢激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等对乙酰氨基酚羟化酶N-乙酰苯醌亚胺GSH硫醚氨酸尿排出GSH耗竭细胞大分子共价结合酶系统功能紊乱11内、外源物

体内生物转化途径◼ConjugatePhaseII(GST,UDPGT)PhaseII(GSH,UDPGA,SO42-)XenobioticsMetaboliteExcretedEndobioticsPhaseI(CYP450)OxidationCytotoxicityRedu

ctionMutagenicityHydrolysisCarcinogenesis12常见的代谢酶I相代谢酶II相代谢酶细胞色素P450酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水合酶谷胱甘肽转移酶水解酶硫酸转移酶黄素单加氧酶（F

MO）乙酰转移酶（NAT）醇脱氢酶甲基转移酶(MT)醛脱氢酶13药物的排泄定义：药物由体内排出体外的过程途径◙肾排泄：肾小球的滤过（glomerularfiltration）、肾小管主动分泌（activesecretion）、肾小管重吸收（reabsorp

tion）◙胆汁排泄：各种外排转运蛋白，P-gp、MRP，BCRP◙肠肝循环：药物经胆汁排泄至十二指肠后被重新吸收，药-时曲线双峰—药物体内停留时间延长◙粪排泄：对口服药物而言，主要来源于未吸收部分、由胆汁排

入肠以及药物自肠排泄◙肺排泄：气体或挥发性药物◙其他途径：乳汁、唾液、泪液、皮肤、毛发互相代偿14第二部分药代动力学参数及意义15主要PK参数—AUC、Cmax、Tmax020406080100120

0246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmaxivorallyAreaundercurve(AUC)ngh/mLAbsorption=elimination

1-3hformostofdrugs16主要PK参数—半衰期T1/2◼半衰期(HalfLife,T1/2)：药物在体内消除半量所需的时间。T1/2=0.693/Kel◼意义：反映药物自体内的消除（生物转

化和排泄）的速度反映消除器官的功能（肝、肾）临床确定给药次数和间隔的依据◼PK研究取血时间：3-5个T1/2，清洗期：7个半衰期以上T1/2停药后体内残留量150%312.5%53.125%70.78%17主要PK参数—表观

分布容积Vd◼表观分布容积（ApparentVolumeofDistribution，Vd）：假定药物在体内均匀分布，其浓度与血浆中相同时所占有的体积，反映药物分布的广泛程度和与组织的结合程度，常用L或L/kg表示。其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义。Vd的大

小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。Vd=Dose/（AUC*Kel）18主要PK参数—总清除率CL◼总清除率(Totalbodyclearance,CL)：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除，L/h或L/h/kg表示C

Ltotal=CLrenal＋CLliver＋Clothers◼清除率是设计长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到。给药速度(RF)=CLCss19主要PK参数—生物利

用度DoseDestroyedingutNotabsorbedDestroyedbygutwallDestroyedbyliverTosystemiccirculation定义：药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量，反映药物吸收程度的多少。20主要PK参数—绝对生物利用度◼绝对生

物利用度：同一给药剂量下，比较血管外给药和静脉给药的吸收差异F=AUCext/AUCiv时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射21主要PK参数—相对对生物利用度◼相对生物利用度：比较同一药物两种制剂的吸收差异，常用来衡量仿制药质量水平的指标F=AUCT/

AUCROraladministrationofdigoxin0.5mgPharmaceuticalCo.APharmaceuticalCo.BRelativeBioavailability22主要PK参

数—稳态血药浓度Css◼稳态血药浓度(SteadyState,Css)：在恒定给药间隔重复给药时，体内血药浓度达到稳态，即任一剂量间隔内的药时曲线都相同。Css-max<MTCCss-min>MEC4-5hal

f-life23主要PK参数—波动度TimePlasmaDrugConcentrationMTCMECTimePlasmaDrugConcentrationMTCMEC波动度(Fluctuayion,D

F%)：反映血药浓度达稳态后的波动程度DF=(Cmax-Cmin)/CavToproduceaCss>MECand<MTC24负荷剂量（LoadingDose）◼定义：使首次给药时血药浓度达到稳态水平的剂量。随后在使用较小的维持

剂量。◼适用范围：半衰期长、安全性大TimeTimeLogConcentration25第三部分影响药物体内PK过程的因素26影响药物体内过程和药效反应的因素药物反应个体差异年龄老年、儿童、新生儿体重性别身高基因型环境

因素食物/吸烟/合并用药合并疾病疾病过程27影响药物体内过程的因素—年龄幼儿：对药物敏感◼肝药物酶系统发育不完全药物解毒能力低半衰期延长，易中毒◼肾小球滤过率低药物排泄慢作用时间长老年人◼肝血流量减少，酶活性降低药物首过效应减少，生物转化降低◼肾血流量和肾小球滤过率减少肾清除药物能

力降低◼多为联合用药，易发生药物相互作用28影响药物体内过程的因素—疾病状态肝功能不全◼经肝脏代谢激活的药物，如可的松、强的松等的代谢激活作用被减弱，其疗效也被减弱；◼主要经肝脏代谢失活的药物如甲苯磺丁脲、氯霉素等的代谢减弱，作用则被加强◼FDA规定：当药物有效浓度

范围窄，或大部分(>20%)经肝脏代谢清除，需在肝功能不全患者进行PK研究肾功能不全◼FDA规定：当药物治疗窗范围窄，且仅仅经肾脏代谢和排泄时，需在肾功能不全患者进行PK研究29影响药物体内过程的因素—遗传因素⚫人类仅有0.1%的DNA是不同的⚫这0.1%的差别有重要意义吗?所有人的DNA序

列99.9%相同0.1%的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻译出3百万个“拼写”差异。30药物代谢酶/转运体基因多态性药物wt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/m疗效与毒副作用药物作用靶蛋白基因多态性31药物代谢酶的个体

差异32CYP2D6◼占P450代谢药物的18％◼中国人CYP2D6*10高频率导致出现强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng

/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874浓度相差：60倍美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系33CYP2D6andCodeineSomeindividualsmaybeultr

a-rapidmetabolizersduetoaspecificCYP2D6*2x2genotype.Theseindividualsconvertcodeineintoitsactivemetabolite,morphin

e,morerapidlyandcompletelythanotherpeople.Thisrapidconversionresultsinhigherthanexpectedserummorphineleve

ls.Evenatlabeleddosageregimens,individualswhoareultra-rapidmetabolizersmayexperienceoverdosesymptoms,suchasextre

mesleepiness,confusion,orshallowbreathing.Codeineissecretedintohumanmilk...somewomenareultra-rapidmetabolizersofcodeine.Thesewomenach

ievehigher-than-expectedserumlevelsofcodeine'sactivemetabolite,morphine,leadingtohigher-than-expectedlevelsofmorphinein

breastmilkandpotentiallydangerouslyhighserummorphinelevelsintheirbreastfedinfants.Therefore,maternaluseofcodeinecan

potentiallyleadtoseriousadversereactions,includingdeath,innursinginfants.34CYP2C19◼最常见的突变为CYP2C19*2和C

YP2C19*3。PM的发生率存在显著人种差异。白种人群中PM的发生率为3%～5%，东方人中PM的发生率高达13%～23%（我国约1.7-3亿人）。Hoursafter40mgomeprazoleap

plicationomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX35转运体在药物体内过程中的作用◼药物转运体定义：在许多组织的生物膜上存在特殊的转运蛋白系统

，介导药物分子或离子的跨生物膜转运◼分类⚫摄取转运体(SoluteCarrier)◆有机阴离子转运多肽OATP/1994◆有机阳离子转运体OCT/1994⚫外排转运体(ABCTransporter)◆多药耐药蛋白MDR/1986◆多药耐药相关蛋白MRP/1992◆乳

腺癌耐药蛋白BCRP/199836BCRP基因多态性对瑞舒伐他汀人体药代动力学的影响Single-Dose0102030400.012.024.036.048.0Time(h)Concentration(n

g/mL)421CC野生组(n=15)421CA+AA突变组(n=9)37OATP1B1c.521T>C对不同他汀体内暴露量(AUC)的影响PharmacologicalReviews.63:1157-181(2011)◼实验数据来自于同批32名健康受试者◼SLCO1B1521T>C对不

同他汀的体内处置过程影响不同，可能原因：❖肝清除率占总清除率的比例（肾清除参与程度）❖SLCO1B1对全部肝摄取的贡献（其他转运体参与）OATPB1variantsvs.statin-inducedmyopathy38药物的理想的药代动力学特

性◼水溶性好（注射液剂型/口服吸收）◼符合预计给药途径和次数的线性药代动力学（PK）◼均衡清除（原型药经肾脏和胆汁清除）◼经多个药物代谢酶催化的氧化代谢◼氧化代谢不主要依赖P450表达的多态性◼无化学活性

代谢产物（毒性?)◼最小CYP/P-gP的抑制/诱导作用（最小的DDI）◼一定的首过效应（最佳口服生物利用度）◼适当的血浆蛋白结合（<90％）◼较宽的治疗指数（安全）减少个体差异39第四部分PK研究在I期临床试验中的应用40新药研发流程周期长、投入大、风险高41新药注册分类要求

◼药品注册管理办法(2007.10.1起施行)中药、天然药物注册分类（9大类）生物制品注册分类（15大类）化学药品注册分类（6大类）①未在国内外上市销售的药品②改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂③已在国外上

市销售但尚未在国内上市销售的药品④改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂⑤改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂⑥已有国家药品标准的原料药或者制剂42新药临床试验分期0期，FIH分期：药物研发

是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程，早期小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。动物试验向人的试验转化，正常人向病人的转化TranslationResearch不确定性？？风险性？？43I期临床试验的重要性—申办者Dimasietal.JHeal

thEconomics,2003,22:151-185III期临床试验的花费和规模更大如果I期研究结果不如预期的好，失败越早发现越好44I期临床试验的重要性—受试者◼I期临床研究中的灾难性事件：2006.3.13、英国、大象人◼T

GN1412：抗CD28单克隆抗体，与T细胞上CD28受体结合,并能单独激活T细胞，使T细胞增殖分化，进一步激活体内免疫系统。拟应用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病及白血病的治疗。◼8名健康受试者（6study/2placebo），随机、双

盲、安慰剂对照、上升剂量研究◼6名接受药物注射的志愿者,注射后90分钟内都出现严重的全身炎症反应,在输注药物12~16小时内病情加重,出现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血。在接受药物注射24小时内,志愿者们出

现意想不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭。◼6名志愿者无一例死亡，所有受试者变成大“象”人。45TGN1412出了什么问题？英国卫生部药品和健康产品管理局(MHRA)调查结果➢未发现药品污染➢试验方案依从性良好，无剂量错误➢无任何临床前数据可预期

人体反应➢猴子有淋巴结肿大，但未表现出人出现的毒性炎症反应➢人体剂量为猴子NOAEL剂量的1/160，位于公认安全范围内➢不良反应被认为是由“细胞因子”风暴引发，动物试验无法预测46TGN1412究竟出了什么错呢？◼起始剂量确定N

OAEL方法（NoObservedAdverseEffectLevel）：未见明显毒性反应剂量（0.1mg/kg）MABEL方法（MinimalAnticipatedBiologicalEffectLevel，）：最低预期生物效应剂量（0.001mg/kg）◼给药方法受试者同时给药静脉推

注而不是静滴◼早期症状识别不及时，缺乏准备及延误转诊任何灾难都是由多个安全隐患所致，每个细节都不容忽视——I期试验方案设计科学严谨、实施过程规范严格至关重要47I期试验的主要研究内容◼安全性和耐受性研究：确定最大耐受剂量◼临床药代动力学研究（单次和多次给药）：获得PK参数◼进食对药物

口服吸收的影响：体内暴露量的改变◼特殊人群药代动力学研究：老人/儿童/肝肾功能不全患者等◼物料平衡：明确给药剂量的代谢转归◼药物相互作用研究人体CYP450同工酶研究/代谢产物鉴定：I相和II相代谢产物活性/

主要代谢产物的药代动力学研究：获得PK参数CYP450同工酶基因型和表型的关系：遗传多态性PK/PD模型研究：剂量-浓度-效应的量效关系群体药动学研究（PPK）………48I期试验设计的主要考虑因素◼受试者的选择◼样本量◼最大推荐起始剂量的确定(MaximumRecommendedStar

tingDose，MRSD)◼剂量递增方案◼安全性◼试验设计◼药代动力学研究的要求49受试者的选择◼一般而言，健康受试者更有效，可以减少各种混杂因素男女各半◼在某些情况下，考虑风险和获益，患者是首选细胞毒性肿瘤药物高风险的生物制剂◼老年人、儿童、孕妇一般不宜作为受试者50受试者

的数量◼耐受性试验一般情况设置5-8个剂量组经典：6A+2P◼药代动力学试验（单剂量）至少低、中、高3个剂量组每组8-12人◼药代动力学试验（多剂量）至少一个剂量组每组10-12人51最大推荐起始剂量

(MRSD)的确定◼确定依据：临床前毒理学、安全药理学、毒代和药代动力学◼传统确定方法改良的Blackwell法：考虑安全性2种敏感动物急毒试验LD50的1/6002种动物亚急性毒性试验出现毒性反应的1/60Dollery法：考虑有效性最敏感动物最小有效量ED

min的1-2%或同类药物临床治疗剂量的1/10改良的Fibonacci法：一般用于可接受一定毒性的药物（抗肿瘤药）小鼠急性毒性LD50的1/100大动物最低毒性剂量的1/40-1/30最小剂量者52最大推荐起始剂量(MRSD)的确定◼NOAEL方法（FDA推荐）：未见明显毒性反

应剂量（Toxicology）基于可利用的动物数据和最敏感的种属确定动物NOAEL在动物NOAEL基础上换算成人体等效剂量（HumanEquivalentDose，HED）：HEDmg/kg=1/factor*NOAELmg/kg（体表面积）除以安全系数（默

认为10）◼MABEL方法（EMEA推荐）：最低预期生物效应剂量（Pharmacology）从药理试验中，根据受体结合特点或功能特点，预测出人体最低生物活性暴露量综合暴露量、PK和PD特征，采用特定的PK/PD模型推算出MABEL◼当NOAEL和MABEL得到不同

剂量时，使用最低值（除非有理由）53TGN1412的MRSD选择Toxicology食蟹猴NOAEL=50mg/kgHED=16mg/kg人体预测暴露量调整（未做）受体亲和性种属差异调整（未做）应用160倍安全系数MRSD=0.1mg/kgPhar

macology•MABEL：根据可产生体外人T细胞增殖浓度（0.1ug/mL）=0.003mg/kginman（受体占据23%）•10%受体占据剂量=0.001mg/kgMRSD=0.001mg/kg100倍？相比食蟹猴，小鼠预测NOAEL更敏感，如果选择小鼠作为

最敏感的动物：➢小鼠NOAEL=1mg/kg➢HED=0.16mg/kg➢应用160倍安全系数➢MRSD=0.001mg/kg{～MABEL剂量}54最大耐受剂量(MTD)的确定◼最大耐受剂量的确定并无明确规定◼一般根据药理学和毒理学的研究结果，参

考同类药物的临床最大耐受量，选择一个预期剂量，通常为可逆性毒性剂量的1/10◼Fibonacci法最大剂量的估计动物长期毒性试验中毒剂量的1/10动物长期毒性试验中最大耐受剂量的1/5～1/2◼应超过临床预期治疗剂量5

5剂量递增方案◼确定几个剂量水平（如5个水平）◼3倍递增：1×,3×,10×,30×,100×,etc◼双倍递增：1×，2×，4×，8×，etc◼改良Fibonacci法（抗肿瘤药推荐）第1剂量MRSD；第

2剂是第1剂的2倍；第3剂是第2剂的1.67倍；第4剂是第3剂的1.5倍；第5剂是第4剂的1.33倍；此后各级均比上一级剂量多33%◼原则：剂量间隔可先大后小56安全性◼参加I期试验的受试者，安全是最重要的考虑

因素。因为他们通常不期望有任何治疗益处◼必须在临床试验方案中规定终止标准例如：接受活性药物治疗的2个或2个以上受试者出现临床重大生命体征异常例如：下一个剂量水平预测的AUC和Cmax超过NOAEL毒代动力

学限制◼推荐使用毒性分级表57举例：FDA毒性分级表◼不良反应分级表临床观察指标实验室指标表1局部反应分级表表4生化指标分级表表2生命体征分级表表5血液检查分级表表3全身反应分级表表6尿液检查分级表GuidanceforIndu

stryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrials.FDA.200758举例：NCI毒性分级表59举例：NC

I毒性分级表60耐受性试验设计◼单剂量耐受性试验：一般随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增各剂量组由低到高，在前一个剂量组未显示不能接受的不良反应时→下一剂量组每名受试者只能接受一个剂量试验，不得对同一受试者进行剂量递增或连续给药，不得多

各剂量组同时进行◼多剂量耐受性试验：随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增在单剂量试验结束并确认受试者安全时才可进行应包括临床拟应用的最高剂量61药代动力学试验设计◼开放（双盲）、随机、平行、单周期试验设计◼开放（双盲）、随机、交叉、多周期试验设计PeriodIIIIIIIVCoho

rt1AmgCohort2BmgCohort3CmgCohort4Dmg-不存在洗脱期，适合长半衰期药物-比交叉试验需要更多受试者PeriodIIIIIIIVCohort1AmgCmgCohort2BmgDmg-长

短半衰期药物均适合-需要受试者少需要洗脱期-可能增加脱落率62I期临床试验—多学科交叉团队合作63