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防治缺血性脑血管病的药物研究进展张岫美脑血管疾病(cerebrovasculardisease,CVD)在世界和我国都属于三大死亡原因之一,具有“三高一低”的特点，即高发病率、高致残率、高复发率，死亡率低。急性脑缺血是脑血管病最主要的病种，在我国死亡率仅次于恶性肿瘤。患者约有1／

3在发病后不久死亡，幸存者则由于偏瘫、失语等后遗症而致残，丧失工作能力甚至生活自理能力。目前脑血管病已成为危害我国中老年人身体健康和生命的主要疾病。我国农村中风死亡率首次超过城市一项最新数据称(2009)，我国眼下

中风患者中中青年的比例已经升至10％，且农村中风死亡率已首次超过城市。城市居民脑血管病死亡已上升至第一、二位，农村地区在20世纪90年代初脑血管病死亡列第三位，90年代后期升至第二位。脑血管病已成为我国居民的“头号杀手”，也是所有单病种中致残率最

高的疾病，存活患者中，约3/4致残。世界卒中日10月29日是“世界卒中（即中风）日”。今年“世界卒中日”的主题是“六分之一”，即全世界每六个人中有一人可能在一生中罹患卒中（俗称“中风”）；每六秒钟就有一人死于卒中；每六分钟就有一人因卒中而永久致

残。全国每年新发脑卒中约200万人；每年死于脑血管病约150万人；存活的患患者数（包括已痊愈者）600～700万。根据发病原因的不同分为:缺血性脑血管病:80%~85%出血性脑血管病:15%~20%脑血管疾病脑缺血是脑卒中的主要类型，约占80%~85%脑缺血80%~85%脑出血15%~20%脑缺血

的时间过程—治疗时间窗（依据病理/药理特点）急性期（约24小时内）主要变化能量代谢障碍，兴奋性/自由基毒性，钙超载等离子平衡失调，细胞坏死。时间窗溶栓药,约3小时(仅1%-2%患者能溶栓）神经保护药物,24小时以内。亚急性期（约1周内）主要变化细胞凋亡，炎症时间窗抗炎药、神经保护药物,

约7天左右慢性期（约1周以后）主要变化脑重构（神经元再生、突触形成、血管再生、胶质疤痕形成），神经功能恢复。时间窗未定数分钟~数小时数小时~数天数天~数月结构损伤（不可恢复）功能损伤（半暗带，可以恢复）能量代谢障碍兴奋性氨

基酸毒性炎症细胞死亡功能代偿性恢复结构重建脑缺血及时进行有效治疗，就能降低病死率及促进功能恢复脑缺血是脑血管病的主要类型，迄今仍缺乏对大多数病人均有效而安全的治疗方法及药物，这种状况促使抗脑缺血药物成为一个持续的研究热点。一、缺血性脑血

管病的病理生理学机制与动物模型制备(一)缺血性脑血管病的病理生理学机制因此，缺血性脑损伤是一种复杂病理过程，其发病机制涉及脑组织的能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤、神经细胞凋亡、炎症反应及神经细胞内钙超载等多个环节。对脑缺血发病机制的认识过程最初：认

为脑血流减少、缺血缺氧和能量代谢衰竭等方面。20世纪80年代后期开始：energyexhaustion,excitotoxicity,neurotransmitter、[Ca2+]ioverload,cellske

letondisturbance→celldeath.RecentlyPAF:在缺血脑区的微血管中血小板可释放炎性介质PAF，激活多形核白细胞(PMNLs)。Adhesion:PMNLs与EC黏连，促使EC皱缩、破裂、凝集坏死，使血脑屏障破坏。Inflamm

ation:黏附后的PMNLs在趋化因子吸引下，通过内皮细胞层进入损伤脑区，产生急性炎症反应。炎症和免疫脑缺血后一些具有免疫活性的细胞如EC、多形核白细胞(PMNLs)和巨噬细胞、microglia、astrocytes均能产生cytokines和celladhesivemo

lecules，加重炎症反应，导致脑细胞死亡。脑缺血的主要病理变化-治疗靶点缺血/再灌注引起一系列细胞、分子及其调节过程的改变，急性期变化极为广泛、多样。线粒体能量代谢障碍：肿胀、结构破坏、ATP合成减少兴奋

性氨基酸毒性：激活NMDA、AMPA等受体，诱发细胞内外离子失衡离子平衡失调：细胞内钙超载，离子泵抑制，pH降低氧化应激：自由基产生增加，清除能力降低主要病理变化-治疗靶点炎症反应：炎症细胞浸润，细胞因子、趋化因子、炎症介质增加细胞死亡：细胞坏死，细胞凋亡血脑

屏障破坏：通透性增高，脑水肿信号转导特点改变：凋亡、损伤/抗损伤、炎症、再生等信号系统激活修复性变化：脑重构（神经元再生、突触形成、血管再生、胶质疤痕形成），神经功能恢复由于这种多样性，治疗脑缺血需要针对多靶点1

.能量代谢障碍ATP是脑组织的主要能量来源，是在氧化磷酸化和糖酵解产生。脑重占体重的2%，脑能量利用，维持细胞整合占40%，神经冲动传递占60%。如果脑血流中断，ATP仅能维持1m,15s内自发活动丧失，5～15mATP储存耗竭。脑能量代谢对脑缺血

有很大的耐受性。早期认识:缺血缺氧4～6min即可造成脑不可逆性损伤。目前研究发现:局部脑缺血20～60min，神经细胞尚能保持其完整的结构和功能。CBF下降50％可以耐受，再进一步降低则造成能量代谢障碍（磷酸肌酸和ATP）。能量代谢障碍缺血的时间和程度不同，脑能量代谢的变化也不同。脑梗死初期

脑能量代谢迅速受到严重损伤，但损害到一定程度后，随着缺血时间延长，脑能量状态的恶化便趋缓慢；脑缺血程度越严重，能量代谢的损害亦越重。乳酸酸中毒乳酸酸中毒是脑缺血影响脑组织细胞存活的最重要的原因之一。脑缺血导致糖酵解，组织中乳酸堆积而致乳酸酸中毒.中毒后果:可造成神经元结构、功能和生化的异

常以及脑电活动和体感诱发电位的丧失。脑乳酸浓度低于15.2mol/g时，血流恢复正常后，神经元的电生理活动和代谢功能才有恢复的可能。乳酸中毒导致神经细胞死亡的原因可能与脑组织pH值降低有关。脑细胞所能耐受的pH为5.8-6.2，低于此限就可能造

成细胞的不可逆性损伤。H＋浓度过高(pH过低)的危害:(1)Na+/H+交换通道抑制，促发并加重脑水肿。(2)线粒体呼吸功能受损，ATP生成障碍，脑能量。(3)进入线粒体内的Ca2+不能贮存，且H＋可将Ca2+从结合位点置换出来，胞浆内

Ca2＋浓度异常升高，触发一系列病理反应,如脂质和蛋白质分解、微管解聚、蛋白磷酸化及兴奋性氨基酸的释放。2.兴奋性氨基酸毒性（EAAtoxicity）兴奋性氨基酸(excitatoryaminoacid,EAA)对中枢神经系统起兴奋作用。Glu是CNS中含量

最高的氨基酸，对大脑皮层有广泛而强烈的兴奋作用，同时也维持神经元正常的信号传递过程。结构:具有两个羧基和一个氨基的酸性游离氨基酸，包括谷氨酸(Glu)和门冬氨酸(Asp)等。谷氨酸的来源、释放与摄取Glu的来源突触体：脑内谷氨酸能突触体囊泡中和其它各种突触体胞浆内也含有丰富的谷氨酸。

突触体储能最少，缺血后能量耗竭最快，迅速引起细胞外Glu浓度过度增高。神经元胞体:在缺血后也可释放部分谷氨酸。胶质细胞代谢池:谷氨酸释放晚，可能与胶质细胞中糖元储备丰富，缺血时能量不易耗竭有关。谷氨酸的释放机制：Ca2＋依赖的释放机制正常，Glu从突触前电压门控

Ca2+依赖的囊泡胞裂外排释放。细胞去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流，在足够ATP存在时，谷氨酸递质囊泡与胞浆膜融合，以胞裂外排的方式释放。脑缺血短时间内，ATP产生减少，耗竭，Ca2+-ATP酶

的功能受到抑制，突触体胞浆内Ca2+的排出减少，Ca2+浓度；同时谷氨酸可激活NMDA-R介导的Ca2+通道，引起Ca2+内流，胞浆内Ca2+浓度，激发了Ca2+依赖的谷氨酸释放。谷氨酸的释放机制：Ca2＋依赖的释放机制摄

取的机制被神经末梢与胶质细胞谷氨酸高亲和力摄取系统主动摄取。摄入胶质细胞的谷氨酸，经谷氨酸合成酶转化为谷氨酰胺，后者被转运回神经末梢，脱氨后转变为谷氨酸，称“谷氨酸－谷胺酰胺循环”。脑血流恢复后细胞外谷氨酸迅速恢复正常，是通过非能量依赖机制，如谷氨酸扩散到已恢复的血循环中，谷氨酸。

(1)EAA受体在脑内的分布：皮层、海马、纹状体、中膈、杏仁核。(2)EAA受体的亚型1.NMDA(N-甲基-D-门冬氨酸)受体2.AMPA(α-甲基–3–羟基–5–甲基异恶唑-4-丙酸，使君子氨酸，quisqualate)受体①ionstropicreceptor:(Qi)AMPA-R②m

etabotropicreceptor:[Qm)mGlu-R,1-氨基-环戊基-1，3-二羧酸(ACPD)受体3.Kainate（海人藻酸）受体4.L-AP4（L-2-氨基-4-磷酰丁酸）受体非NMDA受体EAA受体亚型的典型激动剂、拮抗剂及效应受体亚型选择性激动剂

选择性拮抗剂效应NMDANMDAD-AP5开放Na+,K+,Ca2+通道KainateKainateCNQXDNQX开放Na+/K+通道AMPA(Qi)AMPANBQXmGlUR(Qm)transACPD产生胞内IP3,DAGL-AP4L-AP

4突触前自身受体，对谷氨酸释放起负反馈作用脑缺血常导致神经元损伤，损伤的直接因素并不是因为低氧或者缺乏中间代谢物质。脑缺血时，缺血神经元释放的大量兴奋性氨基酸(EAA)对神经元的损伤起关键作用。(3)兴奋性氨基酸与脑缺血脑缺血缺氧

时，大量谷氨酸爆发性释放。谷氨酸受体过度激活，Na+、Cl-、H2O被动进入细胞内，引起神经细胞急性渗透性肿胀、以至死亡。同时细胞内Ca2+释放，[Ca2+]i，导致一系列生化反应，最终发生神经细胞的迟发性坏死。NMDA受体是

受配基调节的离子通道，对Ca2+具有通透性，可被Mg2＋电压依赖性阻断，而且还具有与Zn2+、甘氨酸、多胺的结合区域，正常时对Na＋、K＋也有通透性。甘氨酸可与甘氨酸调节部位结合，增加NMDA受体离子通道的开放频率，起正性变构调节作用。谷氨

酸在脑缺血中的作用机制——神经毒性作用。脑缺血后，神经细胞外谷氨酸含量显著增高。（1）激活邻近神经细胞膜的谷氨酸受体，激活的AMPA／KA受体，使细胞膜对Na＋通透性增加，Na＋内流，产生膜电位的变化，使C1-顺电位差大量内流，导致H20大量内流，造成神经元的急性肿胀。

（2）谷氨酸作用于细胞膜的NMDA受体，使膜对Ca2＋的通透性增加，使Ca2＋大量内流，而且被激活的代谢型受体可水解磷酸肌醇，生成IP3和DAG，IP3可导致细胞内钙库Ca2＋释放，造成Ca2+超载。（3）细胞内Ca2+超载，触发

神经末梢谷氨酸释放，将毒性作用扩播至邻近细胞。（4）细胞内过多的Ca2+可激活DNA酶、蛋白酶和磷脂酶等，引起DNA、蛋白质和磷脂降解。降解产物花生四烯酸（AA）代谢生成PGs与NOS，破坏生物膜。血小板聚集和血管

收缩作用，加重脑缺血。（5）Ca2+进入脑血管壁可通过钙调素（CAM）或直接作用于内皮细胞，刺激胞饮转运增强，细胞收缩，使BBB通透性增高，脑组织水分增多，神经细胞肿胀，终致神经细胞死亡。谷氨酸的毒性作用具有以下特点：1)毒性作用快；2)其损伤作用主要通过Ca2+内

流介导；3)可被受体拮抗剂阻断；4)自我播散性；5)不同的神经元敏感性不同。3.细胞内钙超载与缺血性脑血管病细胞液Ca2+浓度升高被认为是凋亡的始动因素。Ca2+超载可激活各种与凋亡改变有关的酶。如激活蛋白酶可使细胞结构蛋白溶解，细胞变形、

突出小泡及芽变形成；激活谷氨酰胺转移酶使胞质和细胞膜蛋白交联；激活核酸内切酶引起DNA裂解。细胞内Ca2+升高还增加氧自由基生成，引起细胞损伤。细胞内钙超载与缺血性脑血管病(1)激活依赖钙的蛋白水解酶，使XD→XO。(2)激活

PLA1和PLA2,AA增加。(3)递质释放增加。(4)使线粒体氧化脱偶联，细胞呼吸抑制。Ca2+参与脑缺血的病理生理过程脑缺血后出现的一系列病理生化改变，如ATP匮乏、膜去极化、离子泵衰竭、游离脂肪酸中毒等，都与细胞内Ca2+浓度升高有关。细胞内Ca2+超载可能是脑缺血后神经细胞死亡的关键

所在。生理条件下，神经元细胞内游离Ca2+浓度为10-8-10-7mol/L，细胞外液中的Ca2+则高达10-4-10-3mol/L。细胞内钙主要为结合钙，储存于线粒体、内质网及与钙调蛋白(CaM)结合。Ca2+进入细胞内主要通过两类钙通道

：一类为受体门控的钙通道(ROC)，存在于细胞内的细胞器上，当受体被激活时，通道开放，Ca2+发生跨膜转运，细胞内Ca2+增加。Ca2+经ROC内流的速度慢、数量少。另一类为电压依赖的钙通道(VOC)，是细胞膜上的特殊蛋白质大分子，在脂质双层膜中构成具有高度选择性的亲水性通

道，它的生理活动受细胞膜电位变化的控制，当神经冲动或电刺激使细胞膜去极化达到一定程度时，VOC被激活开放，Ca2+内流。细胞膜上Ca2+通道根据VOC对细胞膜电位变化的敏感性分为三种类型：①L-型(长程型慢通道)；②T-型(瞬时型)；③N-型（神经型）。钙超载与缺血性损伤：脑缺血时存在严重

Ca2+内流紊乱，大量Ca2+蓄积在神经组织内产生严重的毒性作用，诱发一系列病理反应，促发和加剧继发性脑缺血损害，是神经细胞死亡的“最后共同通路”。脑缺血时，大量Ca2+内流引起细胞内Ca2+超载。Ca2+超载的可

能原因(1)当脑缺血、缺氧时，细胞氧化磷酸化能力减弱，ATP合成减少，离子泵失效，特别是Na+-K+泵功能降低，使得大量Na+内流，K+外流，细胞膜电位下降产生去极化，从而造成电压依赖性Ca2+通道开放导致大量Ca2+内流。（2)脑缺血时，

由于K+、蛋白激酶C等作用，兴奋性氨基酸（EAA）如谷氨酸、门冬氨酸等突触前膜释放增加，重摄取减少，作用于NMDA受体，使受体依赖性Ca2+通道开放，大量Ca2+内流。（3）胞内Ca2+增加，可激活磷脂酶，产生DAG、IP3、PGs等，使细胞内Ca2+库释放内Ca2+。（4）脑缺血、缺

氧时，产生大量自由基，使膜脂质过氧化，损伤脂质膜，影响膜的通透性及离子转运，引起Ca2+内流。（5）脑缺血时，DA、5-HT、ACh增加，均可促使Ca2+内流及内Ca2+释放。Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制（1）胞内Ca2+超载时，大量

Ca2+沉积于线粒体，干扰氧化磷酸化过程，能量产生障碍。（2）胞内Ca2+超载可致胞浆内或溶酶体内Ca2+依赖性酶类和磷脂酶大量激活，特别是Ca2+激活的中性蛋白酶活性的病理性增加，可使细胞膜结构分解，神经元骨架

破坏，导致细胞死亡。Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制（3）胞内Ca2+升高可激活磷脂酶A2和磷脂酶C，使膜磷脂降解，产生大量游离脂肪酸，特别是花生四烯酸，后者在代谢过程中产生TXA2、LTs。这些代谢物一方面，产生大量自由基，加重细胞损害；另一方面可激活血小板，

使其内Ca2+增加，形成微血栓，在缺血区微血管中，此可增加梗死范围，加重脑损害。Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制(4)脑缺血时，脑血管平滑肌、内皮细胞Ca2+内流明显增加，前者可致血管收缩、痉挛，血管阻力增加，延迟再灌，可使梗死灶扩大；后者可致内皮细胞收缩，内皮间隙扩大，血脑屏

障开放，产生血管源性脑水肿。4．氧自由基与缺血性脑血管病自由基(freeradical)·O2-→·OH氧自由基与缺血性脑血管病自由基(freeradical)是指电子轨道外层含有一个或多个不配对电子的原子、

分子、离子或原子团的总称。目前，对引发、加重脑缺血损伤的自由基研究较多的是氧自由基和一氧化氮（NO）。氧自由基包括：超氧阴离子(O2-)、羟自由基(·OH)、脂质过氧化物(LO-、LOO-)、NO的氧化代谢产物（NO2、ONOO-）等。活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

：除氧自由基外，还包括：过氧化氢(H2O2)、O2’等。NO是一种无负电荷、自由基性质、兼有细胞内和细胞间信使和神经递质作用的气体物质，带有不成对电子，容易弥散透过细胞膜。自由基增多的原因脑缺血再灌流过程中自由基产生的原因主要有：（1）线粒体能量代谢障碍；（2）黄嘌呤氧化酶的形成增多；（3）中性

粒细胞激活；（4）花生四烯酸代谢的相关酶活性增强；（5）NO合酶激活；（6）各种化合物自发氧化(血红蛋白、儿茶酚胺、各种巯基、细胞色素P450还原酶)。(1)黄嘌呤－黄嘌呤氧化酶途径Ca2+Ca2+依赖性蛋白水解酶XDXOATPADPAMP次黄嘌呤黄嘌呤O2-XO尿酸(2)

花生四烯酸代谢途径Ca2+磷脂酶A2膜磷脂AAPGs、LTsO2.-环氧酶、脂氧酶(3)NO途径EAANMDA受体NO合酶NOO2。-ONOO－H＋ONOOHONO+.OH细胞内钙(4)中性粒细胞膜上的NADPH氧化酶途径补体C3、LTS及内毒素吞噬细胞对氧的摄取量NA

DPH氧化酶活性增高，O2还原成·O2-自由基与脑缺血氧自由基损伤的主要病理机制是引发脂质过氧化反应。脑缺血时，氧自由基产生大量增加。(1)改变细胞膜通透性，开放电压依赖性钙通道，促使兴奋性神经递质谷氨酸

和门冬氨酸释放;开放受体门控性通道，使细胞外Ca2+内流。(2)缺血期间，细胞ATP水平下降，Na+-K+-ATP酶失活，可使细胞内的Na+升高，Na+-Ca2+交换增强，促进细胞内Ca2+超载。(3)大量Ca2+反流激活膜蛋白酶和磷

脂酶，这两种酶能破坏细胞膜，产生游离脂肪酸和溶解磷脂，并导致花生四烯酸的释放，从而产生更多氧自由基氧化细胞膜脂质，形成恶性循环，最终促使脑组织肿胀、坏死。(4)氧自由基引发的脂质过氧化造成细胞成分的交联：

脂质－脂质交联、蛋白－蛋白交联、脂质—蛋白交联、蛋白－胶原交联，导致整个神经元功能丧失。(5)氧自由基产生过多，再灌流时，由于无复流现象，更加重了缺血脑损伤。(6)由于内皮细胞产生大量O2-、OH及H2O2，引起膜损伤比缺血时更严重，导致内皮细胞更严重的肿胀。(7)中性粒细胞激活也产生大量氧

自由基，黏附在毛细血管末端堵塞微循环，通透性增加，血浆外液渗到组织间隙，使血液浓缩，黏度增加,同时组织水肿。5.肾素-血管紧张素系统脑血管疾病肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem

,RAS）在脑血管疾病发生发展中的作用日益引起重视。作用于RAS的药物在防治脑血管疾病中具有潜在价值。肾素-血管紧张素系统脑内存在RAS:angiotensinogen、renin、ACE、AngⅡ、ATreceptors.An

gⅡ可通过经典途径生成，也可能由血管紧张素原经酸性蛋白酶直接水解生成。肾素-血管紧张素系统RAS功能亢进与脑血管病的发生密切相关。脑卒中患者血浆肾素活性、AngⅡ浓度明显升高，而且AngⅡ水平与中风性质无关，而与中风的病变部位、病情轻重以及预

后有关。肾素-血管紧张素系统RAS参与脑血管病的病理过程。具体机制尚不清楚，可能与以下几个因素有关系。（1）调节脑血流量脑血流量自动调节能力：脑血流量自动调节曲线长期服用RAS抑制剂，减少AngⅡ的生成，可使自动调节曲线左移，恢复脑血流自动调节能力,降低SHR-SP卒中的发生率。调节脑血流量抑制R

AS可有效的改善侧支循环，改善缺血区血供,延长脑梗死治疗窗。AngⅡ在脑缺血时对脑血流的调节作用尚不统一。AngⅡ的促血管生成作用可能起到快速恢复侧支循环，增加缺血区血供的作用。（2）RAS和脑血管动脉粥样硬化❖AngⅡ从各个环节

促进动脉粥样硬化的发生发展血管紧张素Ⅱ氧化应激VCAM-1MCP-1IL-6增殖脂质过氧化炎症反应动脉粥样硬化/斑块破裂血管功能障碍动脉粥样硬化:AngII启动的炎症反应（3）AngⅡ与神经再生和组织修复成人的神经元损伤后一般不能再生，但是如果给予促生长物质如神经节

苷脂等也可再生。目前研究发现AngⅡ可促进神经的再生。神经损伤后AngⅡ促修复和再生作用可能是由AT2受体介导的。（4）对纤溶系统的影响组织型纤维溶酶酶原激活物（tPA）和血浆纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）相互制约调整和维护了正常血浆纤溶活性。降低PAI-1活性/水平或提

高tPA活性/水平是缺血性脑血管疾病预防和治疗的重要手段之一。对纤溶系统的影响AngⅡ可以增强血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的活性及促进内皮细胞平滑肌细胞表达PAI-1，而tPA可被缓激肽启动，因此，RAS系统的变化直接影响纤溶系统的活性而调节血栓形成。（5

）AngⅡ与细胞因子和炎症反应脑缺血后白细胞参与的微血管功能紊乱是继发性脑损伤的重要原因。动物卒中模型研究提示减轻中性粒细胞浸润对改善脑缺血有益。6．花生四烯酸（AA）代谢与缺血性脑血管病脑缺血或脑损伤时PGs升高，可能发

挥病理作用。(1)PGH2、PGG2、PGF2α、TXA2、LTB4、LTD4、LTC4等收缩血管，部分PGs促进血小板聚集，增加血管通透性。a.使脑血管收缩，局部血流减少，加重脑缺血；b.促血小板聚集，并释放5-HT和CA等物质；c.增加毛细血管通透性，血浆内容物外渗，d

.细胞内cAMP减少，cGMP增加，能量代谢障碍。(2)氧自由基形成，损伤生物膜。7．一氧化氮（NO）与缺血性脑血管病不同时间、不同NOS产生的NO对脑组织作用不同。缺血超早期，内皮细胞产生的NO量超过神经元产生的有

毒的NO，通过促进cGMP的产生来增加侧支循环，阻止血小板聚集和白细胞对微循环的堵塞，改善微循环，抵消其毒性作用。随着脑缺血的延长，cNOS和iNOS产生大量的NO对神经细胞具有细胞毒性作用，加重脑组织缺血缺氧。NO对脑血管的作用机

制（1）NO介导谷氨酸的毒性作用；（2)NO作用于含铁蛋白产生毒性作用；（3)NO导致DNA的损伤作用；（4)NO引起多巴胺(DA)大量释放产生神经毒性；（5)NO通过氧自由基起细胞毒性作用。脑缺血早期，

NO快速上升是刺激血管扩张从而增加脑血流量。再灌注后，NO再次上升而扩张血管，则加重脑细胞的损害。再灌注中NO与·O2-反应，形成过氧化物，而过氧化物能产生强的细胞毒的氧化基团。CNS可以对各种损害，包括损伤、缺血、移植、病毒感染、中毒及神经变形性疾病产生炎症反应。在脑缺血及再灌

流过程中，自由基损伤，产生炎症。过度的炎症反应不仅影响局部血液供应，而且可以直接破坏组织结构，是造成缺血脑组织损伤的主要原因。炎症细胞（白细胞、单核-巨噬细胞等）、细胞因子（TNF、IL-8、ICAM-1、PAF-1等)都参与了缺血脑组织的炎症反

应。8.炎症和黏附分子与缺血性脑血管病炎症细胞与脑缺血单核－巨噬细胞及其趋化因子与脑缺血单核／巨噬细胞是体内最大的吞噬细胞，具有处理和提供抗原、分泌细胞因子和生物活性物质、抗微生物、趋化作用、吞噬和胞饮等功能，并具有维持机体内环境

稳定和协调免疫细胞关系等重要作用。单核／巨噬细胞保护机体同时也可损伤正常组织。单核／巨噬细胞可参与脑缺血及缺血再灌注，包括早期阶段（1-3天）的中性白细胞的浸润和晚期阶段（2～7天）的单核及巨噬细胞的浸润。病理作用（1

）通过阻塞血流或释放血管收缩物质降低脑血流。（2）通过释放蛋白水解酶、脂质介质及氧自由基加重血脑屏障和脑实质的损伤。（3）促进血栓形成。趋化因子：与脑缺血再灌注损伤有关的单核／巨噬细胞趋化因子按结构、功能和遗传特性的不同可分为4个亚家族即C-C、C-X-C、C和CX。

中性粒细胞和EC表面可分泌整合素、选择素和细胞间黏附分子，介导细胞-细胞间的黏附。生理状态下，二者表面黏附分子的亲和力较弱，白细胞极少与内皮细胞黏附。白细胞与脑缺血白细胞与脑缺血脑缺血时，局部及白细胞被病变组织产生的大量可扩散性炎性介质(如LTB4、TNF、IL-8、PAF、H2O2等)激

活，黏附分子数量及活性均显著上调，细胞间黏附性加强，使白细胞牢固黏附于EC表面。白细胞黏附后产生毒性（1）机械性的阻塞微循环通道，影响缺血脑组织的血液供应。（2）同时活化的白细胞可释放大量的毒性ROS和蛋白水解酶，导致局部脑血管损伤，

通透性增大，加重脑水肿。白细胞黏附后产生毒性（3）白细胞释放的毒性物质可进一步破坏幸存的神经细胞及胶质细胞，加重脑组织损伤。（4）白细胞还释放一些炎症介质和细胞因子，加重炎性反应，并吸引更多的白细胞进入组

织，形成恶性循环，导致组织完全被破坏。细胞因子与脑缺血细胞黏附分子与脑缺血ICAM-1是一种淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocytefunctionassociatedantigen-1，LFA-1)的配

体，属免疫球蛋白超家族。表达：ICAM-l在体内广泛分布于炎症部位的多种细胞表面，在EC上表达最强。正常情况下，ICAM-1在内皮细胞只有低水平表达，在毒性细胞因子如TNF、IL-1、IFN等刺激下表达明显增高。ICAM-1可以

从EC表面脱落，成为可溶性ICAM-1分子（sICAM-1)，但仍保持其生物活性。功能：ICAM-1的主要功能是介导细胞间的黏附。ICAM-1与LFA-1相互作用主要介导上皮细胞与淋巴细胞间及与单核巨噬细胞、中性粒

细胞的黏附；ICAM-1所介导的细胞黏附是体内许多生理和病理过程所必不可少的，它参与脑缺血发病过程，ICAM-1介导了炎症细胞进入脑组织的过程。抑制ICAM-1可明显降低缺血的脑损伤程度。PAF与脑缺血血小板活化因子(p1ateletac

tivatingfactor，PAF)是一种与花生四烯酸代谢相关的内源性活性磷脂及脂质介质。脑组织中存在大量的PAF，神经元、内皮细胞有PAF受体以及信号转导系统。在脑缺血及脑损伤时，脑组织中PAF含量明显增加。毒性作用（

1）导致“第二信使物质”等活性介质的释放损害脑组织。PAF与其特异受体偶联的G蛋白结合，促进磷脂酰肌醇（PI）代谢，IP3及DAG水平升高，最终引起细胞内Ca2+浓度升高、PKC活化，导致细胞膜结构改变、离子通道受损及跨膜信息传递紊乱。毒性作用（2）PAF能使细胞内Ca2+浓度增加，Ca2+浓

度的增加是脑组织病理损害的关键环节。（3）PAF作为中性粒细胞活化因子能促使中性粒细胞聚集并释放·O2-，加重缺血性脑损伤。IL-8与脑缺血白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)是由多种细胞产生的小分子量多肽，可

趋化和激活中性粒细胞，并参与中性粒细胞与内皮细胞粘附过程的调节，在炎症过程中起重要作用。最近发现，IL-8参与脑缺血的病理改变过程。短暂性脑缺血再灌注后6小时脑组织内IL-8水平明显升高，抗IL-8的中和抗体可显著减轻脑水肿，缩小梗死面积，认为脑再灌注损伤可产生IL-8。9.细胞凋亡与脑缺血A

poptosis是一种细胞程序性死亡形式。细胞凋亡与细胞坏死的区别：（1）两者的区别在于前者是一种主动的死亡过程，伴随基因转录和蛋白质合成。（2）细胞凋亡不伴炎性反应，不伴细胞内容物的释放，溶酶体不参

与凋亡过程。缺血神经元发生细胞凋亡的可能机制（l）自由基和NO抑制SOD可造成数周的脊髓神经元凋亡性变化。培养液中若置换出谷胱甘肽，可引起培养的皮质神经元凋亡。培养的神经元中加入低浓度的NO供体即可导致凋亡。细胞凋亡可被抗氧化剂所抑制，提前用SOD和catalase能部分地阻止凋亡过程。

（2）兴奋性氨基酸将谷氨酸的类似物静脉注射数小时后，发现p53mRNA在易损伤区表达明显升高，使用谷氨酸受体拮抗剂后则可有效地阻止纹状体的神经细胞凋亡。（二）研究脑缺血的病理模型1．局灶性脑缺血模型–大脑中动脉阻断法（MCAO）犬、猫、兔、大鼠：经颞部或眼

眶结扎、压迫或栓塞大脑中动脉。大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型制备10%水合氯醛3ml/kgip麻醉，大鼠仰卧位固定，取颈部正中切口，钝性分离各层组织，暴露左侧颈总动脉（CCA），分离至颈内（ICA），颈外（ECA）动脉分叉后一段，在ECA发出约0.

8cm处结扎。结扎CCA近心端，在其上做一锲形切口，将尼龙线自切口处轻轻插入CCA，经颈内，颈外动脉分叉部进入ICA，继续向前推进，直到ICA颅内分叉部阻断流入大脑中动脉（MCA）的血流。此处距颈总动脉分叉部约17mm。逐层缝合，尼龙线留约1cm于皮外。缺血1h

后，将尼龙线轻轻抽出即可使动脉恢复再通，实现灌注。动物模型(MCAO)动物模型(MCAO)2．全脑缺血模型（1）二血管阻断前脑缺血模型（弥散性不完全脑缺血）阻断双侧颈总动脉并放血控制血压在50mmHg以下。模拟休克、心泵功能不全或脑血管严重狭窄或阻塞合并低灌流

引起的脑循环障碍。（2）三血管阻断全脑缺血模型：阻断大鼠基底动脉和双侧颈总动脉。（3）四血管阻断全脑缺血模型：阻断大鼠双侧椎动脉和双侧颈总动脉。（4）高血压性脑损伤：肾血管性高血压脑卒中模型（RHS）及血管收缩剂引起的脑损伤。（三）脑血流的测定方法1.微球法

2.动-静脉氧分差法3.3H、133Xenon清除法4.脑血管直径测定5.超声多普勒与激光多普勒技术（五）血脑屏障(BBB)的研究方法1.形态学观察（1）电镜和光镜（2）CT、磁共振和正电子发射断层扫描（3）组织或细胞培养2．功能检查（1）BBB通透性脑组织含水量、颜料测定、脑水肿液分

析和核素标记示踪。（2）BBB运载功能研究3．形态与功能的综合研究二、防治急性脑缺血的药物治疗原发病（证明有效的药物治疗）降压药抗糖尿病药物心房纤颤时的抗栓治疗降脂治疗（他汀类药物）干预凝血功能（证明有效的药物治疗）阿司匹林等抗

血小板药物阿司匹林+双嘧达莫根据大量临床研究的Meta分析，确认了一些预防性治疗能降低缺血性脑卒中发生率。（二）治疗脑缺血的药物溶栓治疗：药物少（tPA），时间窗窄，安全性差。神经保护：药物种类繁多，目前临床证明基本无效。促进神经功能恢复：尚处研究的初期

阶段，值得重视。非药物治疗：低温治疗；高压氧治疗；动脉内皮切除。防治急性脑缺血的药物1.神经保护剂2.改善脑代谢的药物3.自由基清除剂4.一氧化氮合酶(NOS)抑制剂5.抗细胞间粘附分子药物6.抗炎药

物7.内皮素受体拮抗剂8.抗血栓药9.降低脑水肿和颅内压的药物10.其他神经保护剂1.钙通道阻滞剂2.兴奋性氨基酸受体拮抗剂3.谷氨酸释放抑制剂4.GABA受体激动剂5.腺苷转运抑制剂6.磷脂酶抑制剂

7.神经节苷脂(GM1)8.神经营养因子（一）防治脑水肿的药物1．皮质激素改善血管性脑水肿，而对细胞性脑水肿无效。常用地塞米松。2．脱水剂高渗葡萄糖、甘露醇、山梨醇、尿素，对细胞中毒性水肿有效，但易引起反跳。3．血液稀释常用低分子右旋糖酐，使血球压积降

低，CBF增加。（二）预防脑缺血的药物1.他汀类药物他汀类药物用于缺血性脑卒中的一级和二级预防，其效果已经得到多个Meta分析的证实。辛伐他汀对脑卒中类型和严重度的影响（Meta分析）（三）钙拮抗药二氢吡啶类以尼莫地平为代表，为脂溶性的Ｌ型阻断剂，能阻止过多的钙流入

胞浆和线粒体，从而抑制细胞内钙超载。Conopeptides能阻断N型通道，使兴奋性氨基酸释放减少。延胡索乙素和川芎嗪也能通过改善脑缺血再灌注时脑的循环功能及能量代谢过程，提高Na+-K+-ATP酶的活性，维持细胞膜的正常功能，保证脑内离子稳定，防止缺血再灌注后脑细胞内Ca2＋超载

。钙拮抗药对脑血管的作用1．钙拮抗药对脑血管有利的作用①阻止或抑制脑的大动脉痉挛、扩张脑血管。②扩张软脑膜血管，增加脑血流。③清除氧自由基，保护脑缺血。2．钙拮抗药对脑血管的不利作用①增加组织对缺血性损伤的易感性。②降低平均动脉压。③升高颅内压。二氢吡啶类钙通道阻滞药

——尼莫地平(nimodipine)对脑血管的药理作用1.扩张脑血管(1)对正常动物血管的扩张作用。(2)增加缺血动物的脑血流。(3)对蛛网膜下腔出血动物血管的保护作用。2.保护脑缺血，改善脑循环及直接作用于神经组织，减少Ca2+超载损害。临床应用1.急性脑缺血和慢

性脑缺血。2.蛛网膜下腔出血。(四)血管扩张药罂粟碱、环扁桃酯、苄丙酚胺、苯氧丙酚胺、萘呋氨酯、甲胺乙吡胺等，因出现窍流现象，不主张应用。PGI2可扩张脑血管，抗血小板聚集。（五）抗血小板药1．环氧酶抑制药（COXI）常用阿司匹林。抗血小板作用机制(1)小剂量抑制血小板中COX-1，↓TX

A2生成。①血小板不能合成COX，Asp对其抑制作用可持续5-7d，而对EC的COX的抑制作用仅1-1.5d。②Asp在进入体循环前发生脱乙酰作用,使COX-1分子的一个丝氨酸残基（serine530）不可逆性乙酰化，致COX-1失活，阻止COX-1活性部位与AA结合。(2)提高白细胞对

激活血小板的抑制作用与白细胞介导的NO/cGMP依赖机制有关。2.防治AS性脑血管病(1)抗血小板聚集。(2)抗血栓形成。(3)改善受损血管EC功能：↑Ach的扩血管作用。(4)保护LDL免遭氧化。3．缺血性脑卒中和短暂

性脑缺血发作（1）急性期治疗IST、CAST试验证实，Asp可显著降低脑卒中患者再次发生脑血管意外，以及以死亡和非致死性脑卒中为综合终点的危险性，并不增加出血性脑卒中危险性。（2）二级预防脑卒中或短暂性脑缺血发作者长期服A

sp可降低脑卒中再发生的危险性，非致死性脑卒中和血管性事件亦降低。小剂量Asp与双嘧达莫合用疗效增加。缺血性卒中初次发作后早期应用小剂量阿司匹林（50mg/d）能够显著降低卒中再发的风险。建议：（1）单独应用阿司匹林的剂量为50～150

mg/d，分2次服用；（2）也可使用小剂量阿司匹林（25mg）加双密达莫缓释剂（200mg）的复合制剂（片剂或胶囊）2次/d；（3）对阿司匹林不能耐受者可选用氯吡格雷75mg/d.（3）一级预防尚无定论。有报

道，Asp对预防缺血性脑卒中无益，反可增加出血性脑卒中发生的危险性。欧美国家心脏血管学会推荐剂量急性治疗（AMI、不稳定心绞痛、血栓闭塞性脑卒中）开始160-325mg/d,以后75-160mg/d。心脑血管病二级预防：160-325mg/

d心脑血管病一级预防：未确定，高危者75-160mg/d。阿司匹林禁忌证：哮喘、胃溃疡、胃肠道出血、血友病、视网膜出血及CHF。阿司匹林实验资料（1）1978加拿大报告，585例TIA，阿司匹林325mgqid,26mon，TIA和缺血性脑血管病降低19%。（2）Hass(1988)噻氯匹定152

9例，3年卒中发生率17%，阿司匹林1540例，卒中发生率19%。（3）Bellavance用噻氯匹定和阿司匹林5.3年，对可逆性脑缺血发生率噻氯匹定优于阿司匹林。（4）美国、加拿大协作组证明阿司匹林和双嘧达莫预

防脑缺血作用相似。阿司匹林实验资料（5）荷兰TIA试验：TIA患者口服阿司匹林3Omg与283mg降低卒中和急性心梗作用相似，分别为14.7%和15.2%。（6）1994年抗血小板协作组抗血小板治疗(口服阿司匹林75～

325mg)5837人，安慰剂对照5870例，1～3年内治疗组血管事件发生率18%，对照组22.2%，非致死性卒中发生率给药组8.2%，对照组10.2%，组间有明显差异。分析剂量与疗效、性别等因素，证明75mg与325mg之间无差异，提出每日口服75～100mg，可起慢性预防作用。2

．磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫、罂粟碱等。3．TXA2合酶抑制剂TXA2合酶抑制剂正进行临床研究，如OKY-1555,OKY-1581,苯酸咪(dozoxiben),UK37248,UK38485等。抗血小板药4．特异的抑制ADP活化血小板的药物如噻

氯匹定(ticlopidine)和氯砒格雷（clopidogrel，波立维）在升高PGI2水平的同时还可降低TXA2水平。5.血小板纤维蛋白原受体拮抗药如GPⅡb/Ⅲa单克隆抗体(abciximab,e7E3Fab,Reopro)。纤维蛋白原是GPⅡb/Ⅲ

a受体的配体，可加剧血小板聚集反应。GPⅡb/Ⅲa受体可被具有氨基酸结合序列RGDF的多肽或单克隆抗体如阻滞。预防冠状动脉和颈动脉狭窄动物模型发生栓塞和再栓塞，比应用阿司匹林更有效。(六)溶栓药恢复缺血区血流是早期治疗脑缺血的关键t-PA是唯一证明有效的

治疗药但存在的主要缺陷为：时间窗过窄（3小时内）有继发出血的危险（正在研究衍生物加以改进）溶栓药溶栓药的应用纤溶治疗的目的在于溶解血栓，恢复血液灌注，逆转缺血区脑组织，但需在脑组织坏死之前给药，而且药物剂量及其与血栓接触时间必须适应。除溶

栓外还能降低血粘度，改善侧支循环，挽救脑梗死区半暗带。纤溶制剂主要有两类1．无定向特性的纤溶制剂主要有链激酶(SK)与尿激酶(UK)。SK的半衰期为18～83m，全身纤溶作用明显。UK的半衰期为10～l5m，全身纤溶作用次于SK。2．有定向特性的纤溶制剂（1）单链尿激酶对血栓内纤溶酶

原有较高亲和力，半衰期3.5～8min，活性可达数小时。（2）阿尼普酶(茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物，ASPAC)ASPAC能自动与纤维蛋白结合，继之水解、去乙酰化生成纤溶酶原激活物，在血栓表面生成纤溶酶而发挥局部溶栓作

用。目前临床用的制剂BRL-26921，其去乙酰化半衰期为4Om，溶栓活性比SK大l0倍。（3）组织型纤溶酶原激活物(tPA)可直接激活纤溶酶原，半衰期2～8min，活性持续1～2h，tPA对血栓内纤溶酶原亲和力较强，对全身纤溶作用不明显。三

、治疗慢性脑血管病和脑缺血后遗症的药物药物以改善脑代谢为主，有的也兼有改善脑循环作用，药物种类繁多，进口药较多。多数药物的动物实验表明，它们能改善神经功能，有的尚具抗急性脑缺血作用。但临床疗效多以功能评价为指标，受很多主客观因素影响，难以确切

评定疗效。在缺乏足够的随机双盲安慰剂对照试验情况下，滥用相当严重。因此，需要进一步确证每个药的疗效、不良反应和疗效/不良反应比值。(一)麦角碱类氢化麦角碱(dihydroergotoxine，海得琴，Hydergine)对脑血管的作用可能与NE

、E、5-HT、DA这些递质的受体相互作用有关。1.扩张脑血管(包括毛细血管)，抑制血小板聚集，改善脑循环和抗缺氧作用。2.改善脑代谢。3.抑制磷酸二酯酶。应用：脑动脉硬化症、中风后遗症、头部外伤后遗症和脑血管痉挛及外周血管病。(二)银杏叶制剂银杏叶提取物(Gink

gobilabaextracts,GBE)含有多种黄酮和内酯，黄酮有扩张血管和清除自由基作用，内酯则是天然的血小板活化因子(PAF)拮抗剂。德国和法国的GBE产品Tebonin、Tanakan、Rokan、Kaveri含24%～

25%黄酮、6%内酯。GBE对脑缺血有一定保护作用。注射或口服GBE能改善脑功能，减轻脑水肿和电解质紊乱，ATP合成增加。GBE能减轻血脑屏障通透性和脑水肿。GBE能解除家兔SAH的脑血管痉挛。临床研究表明，GBE能改善脑功能不全患者的EEG，增加CBF。作用机制的研究①改

善脑循环。②拮抗PAF的作用，GBE中含有4种内酯，其中以内酯B的抗PAF作用最强。③防止自由基对细胞膜的损害。应用：脑动脉硬化、脑梗死后遗症和老年神经功能障碍引起的神经精神症状。适应证与氢化麦角碱相似。(三)长春胺(vincamine)和长春西汀(阿朴长春胺乙酯,vinpocetine)，日本产

品商品名卡兰(CALAN)。长春胺的t1/2较短，其控释片为适脑脉-30(Aethroma-30)。长春胺和长春西汀(VP)为脑循环和脑代谢改善剂，对脑缺血有保护作用，VP的作用比长春胺强。机制①改善循环能选择性扩张脑血管，降

低血管阻力，缺血区血流增加，正常区无改变。脑血管扩张与血管壁cGMP增加平行。VP具有抗血小板聚集、降低血液粘度和增强红细胞变形的能力，故能改善脑的微循环。②激活脑代谢增加脑组织的氧利用率和氧耗量，促进葡萄糖的摄取，增加脑的ATP含量，改善脑的能量代谢。③保护脑缺血。主要用于治疗卒中后遗症和脑动脉

硬化等神经功能障碍患者。(四)艾地苯醌(idebenone)商品名雅伴(AVAN)，为脑代谢激活剂和精神症状改善剂。对脑血管有下列作用（1）改善脑功能作用，改善全脑及局部脑缺血动物的学习记忆功能。（2）改善缺血等脑代谢异常。作用机制①激活线粒体呼吸功能，从而促进AT

P生成增加，乳酸产生降低，细胞酸中毒性损伤减轻。②抑制线粒体生成脂质过氧化物，减轻线粒体水肿。③增加脑组织Ach含量。用于卒中后遗症和脑动脉硬化者。国内研究证明能改善脑动脉硬化及脑梗死后遗症患者的情感障碍，行为异常及

智力低下等症状，有效率达75%～81%。(五)吡咯烷酮类用于临床的制剂有普拉西坦(piracetam，脑复康)、奥尼西坦(oriracetam)、promiracetam和阿尼西坦(aniracetam，drogarton，三药喜)。这类化合物为脑代谢激活剂和脑功能改善剂。用于脑

血管病、脑外伤后遗症及老年人神经功能低下患者。(六)二苯美伦(befemelane)日本产商品名Celeport，Alnert，为脑代谢激活剂。药理作用、适应证与脑复康相似，但作用较强。（1）改善学习记忆功能；（2）保护脑缺血

；（3）激活脑代谢。与脑复康相似，用于脑卒中后遗症、脑动脉硬化及老年人脑功能低下者。(七)其它药物1．环扁桃酯(cyclandelate)商品名为抗栓丸2．胞二磷胆碱(citilcholine)增加脑内ACh，改善记忆功能。3．己酮可可碱(pentoxifylli

ne)临床疗效尚待肯定。4．丙戊茶碱(propentofyllin)本品能改善神经细胞线粒体的呼吸功能，促进氧化和磷酸化效率，增加ATP生成和葡萄糖利用率，对脑缺血有保护作用，可减少脑缺血引起的海马神经元损伤，用于卒中后遗症和脑动脉硬化并发意

识低下和情绪障碍。5．都可喜(Duxil)：每片含Almitrine30mg，萝芙辛(raubasin)l0mg，其疗效尚待肯定。6.脑合素(cerebrolysin)：为猪脑水解制剂，含有多种氨基酸和小肽，从奥地利进口，国内亦生产。适应证很多，临床应用广泛。但疗效有

争议。7.萘呋胺酯(naftidrofuryl)：具有激活脑代谢和扩张脑血管作用，商品名“必来循宁”。日服100～200mg。四、正在研究中的药物(一)氧自由基清除剂脑缺血后，特别是缺血/再灌后，生成大量氢

自由基(0R)和脂质过氧化物(LP),加重神经细胞的缺血性损伤。因此从抗氧自由基途径开发抗脑缺血药物受到极大重视。1．自由基产生抑制剂钙通道阻滞药、别嘌呤醇(XOI)2.自由基清除剂Freeradicalscavengers自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂如VE、Vc、SOD、PEG-SOD、甘露醇

、胰岛素、三七总皂苷及人参二醇皂苷等均可减轻缺血，特别是再灌注后的脑损伤。SOD主要清除超氧阴离子，甘露醇主要清除羟自由基，而胰岛素可清除脂质过氧化物自由基。实验发现，过度表达SOD的小鼠对脑缺血有较好的耐受性。PEG-SOD有着很长的半衰期，易

通过血脑屏障，比其他自由基清除剂具更好的脑保护作用，创伤后4h内使用PEG-SOD可明显改善严重脑外伤病人的预后。（1）·O2-清除剂超氧化物歧化酶（superoxidedismutase,SOD）和维生素C将·O2-→H2O2过氧化氢酶(catalase)将H2O2

→H2（2）·OH清除剂甘露醇、葡萄糖、卡托普利等。（3）1O2清除剂：组胺（二）兴奋性氨基酸受体拮抗剂与脑缺血关系密切的是NMDA受体和AMPA受体NMDA受体为配基调控的离子通道，对Ca2+通透，

可被Mg2+电压依赖阻断，同时还有Zn2+、甘氨酸、多胺结合域。按作用位点不同，分为以下几类：（1）作用于谷氨酸盐Glu结合位点的竞争性拮抗剂（2）作用于甘氨酸位点的部分拮抗剂（3）非竞争性的受体通道阻滞剂（4）多胺位点拮抗剂（5

）亚基选择性拮抗剂兴奋性氨基酸受体拮抗剂兴奋性氨基酸受体拮抗剂1.Selfotel:在I、Ⅱ期临床试验中也显示出很好的安全性和耐受性，但Ⅲ期临床结果显示，治疗组死亡率明显高于对照组，在脑缺血治疗中高剂量可能有神经毒性作用，无效、毒性。2.甘氨酸是NMDA受体的调节剂，不存在完全的激动

，理论上可不同程度避免完全拮抗剂的不良反应缺陷。但得到适于药用的小分子氨基酸类似物具有一定难度。ACEAl021、GVl50526Ⅱ期临床试验中均未得到安全有效的结论。3.非竞争性的受体通道阻滞剂按作用特点不同分为两类：a.不可逆的受

体通道阻滞剂MK-801是典型的不可逆受体通道阻滞剂，疗效肯定，但有出严重的神经行为学方面的不良反应。b.可逆性的受体通道阻滞剂AR-R15896能短时间达到所要求的血浆浓度，满足一过性脑缺血发作快速给药的

需要，但高剂量存在安全隐患。NPSl506半衰期较长，单剂给药就能达到神经保护作用，无不良的心血管作用，只有轻度的眩晕和头痛发生。4.多胺位点拮抗剂金刚烷双氨基衍生物，是作用于多胺位点选择性的NMDA受体阻滞剂。例如IEM-1754，

IEM-1755，IEM-1752在动物模型中不仅有抗缺血的作用，而且很少出现动物的毒性死亡。其中IEM-1754活性最强，是MK-801活性的5-10倍、美金刚的300-400倍，现在处于实验室研究阶段。兴奋性氨基酸受体拮抗剂美金刚（memantin

e）作为金刚烷胺类似物，已用于术后脑修复、AD等神经退行性疾病的治疗。呈现低亲和力，阻断NMDA受体通路的作用与MK-801相当，其他生理参数如血压、体温等则不受给药的影响，是目前较具优势的神经保护剂。5.亚基选择性拮抗剂Ro25-6981，Ro63-1908是一类具有哌啶

醇药效团、作用于NRl／NR2B受体的代表药物，已发现Ro63-1908表现出很好的安全耐受性，神经行为方面副作用少见，可以进一步研究。兴奋性氨基酸受体拮抗剂的存在问题①药物作用弱，结果有差异性；②不同脑区的敏

感性不同；③安全性的问题。谷氨酸释放抑制剂Lubeluzole，一种新的安全有效的谷氨酸释放抑制剂（北美），研究发现，在急性脑梗死发病6小时内静脉注入10mg/d，共5天，取得较好的疗效。BW-619C89能阻断Na+通道，抑制突触前兴奋性氨基酸的释放，缺血后6

h给药仍有效，可能还有其他保护机制。谷氨酸释放抑制剂BW-1003C87在缺血前后给药均能有效减小脑梗死体积。R87926能抑制缺血区胞外谷氨酸升高，同时还能抑制NO介导的神经毒，Ⅲ期临床发现此药安全性较好。GABA受体激动剂单独应用GABAＡ受体激动剂muscimol或与MK-801合用均能有

效抗脑缺血损伤，chlormethiazole对实验性缺血动物有效，目前正进行Ⅰ期临床试验，而GABAＢ受体激动剂baclofen却无效。动物实验中有超过1000种药物对脑缺血有神经保护作用，但是，临床试验几乎均因无效或毒性大而退

出。因此，引发了较大的争论。神经保护药临床试验失败及思考作用机制药物临床试验结果钙通道阻滞剂多种无效钙螯合剂DP-b99IIB期试验进行中谷氨酸受体拮抗剂NMDA拮抗剂Selfotel无效，毒性反应Aptiganel(Cerestar)III期试验中止，缺证据镁2个前期试验完成，2个正在进行

DextrophanII期无效地佐环平（MK-801）因不良反应而中断AMPA拮抗剂YM872正在进行ZK200775(MPQX)IIA期因中枢抑制作用中止甘氨酸位点拮抗剂GAvestinel(GV150526)2个II期试验无效治疗脑缺血的药

物部分临床试验失败的例子其他通道阻滞剂/调节剂GABA受体激动剂ClomethiazoleRCT完成，无效地西泮III期多中心试验正在进行钠通道阻滞剂FosphenytoinIII期多中心试验无效Sipartrigine无效钾通道激活剂

Maxipost(BMS-204352)III期试验无效5-HT1A受体拮抗剂RepinotanIII期试验无效自由基清除剂Tirilazad无效Ebselen多中心RCT：1个月有效，3个月无效NXY-05

9III期试验最后无效治疗脑缺血的药物部分临床试验失败的例子抗炎症药Enlimomab(anti-ICAM)III期RCT：恶化LeukArrest,Rovelizumab(Hu23F2G)III期试验中止RNIF(recombinantneutrophilinhibitor

yfactor)TNHH(recombinantneutrophilinhibitoryfactorandhiruloghybrid因不良反应，欧洲III期试验中止临床实验中（中国）UK-279,276安

全/可耐受，进行中其他机制单神经节苷脂GM1无效生长因子促红细胞生成素（EPO）前期试验有改善作用阿片受体拮抗剂Nalmefene2个试验为阴性磷脂酰胆碱前体Citicoline5个试验的Meta分析，仅有亚组改善预防性应用抗生素

左氧氟沙星无效机制未知PiracetamIII期RCT无效治疗脑缺血的药物部分临床试验失败的例子星形胶质细胞调节剂Arundicacid(ONO-2506)北美II期结束；日本仍在进行血液稀释剂白蛋白I期试验：可耐受；III期试验正在进

行促进红细胞生成EPO；carbamylatedEPO；humanchorionicgonadotropin(hCG)+epoetinalfa(EPO)II/III期，尚未发表自由基清除剂Edaravone(依达拉奉)在日本上市治疗脑缺血的药物部分临床试验失

败的例子（三）神经节苷脂(GM1)外源性GM1通过血脑屏障入神经元膜，可稳定膜上各种酶活性，保护线粒体，加强神经生长因子(NGF)促生长作用，GM1还可拮抗兴奋性氨基酸的神经毒作用，但不影响其正常生理反应。临床证明能改善脑梗死患者神经功能障碍。（四）神经营养因子脑

缺血后大量神经保护因子的基因表达增加，包括神经营养因子(NTF)、NGF、脑衍生神经营养因子(BDNF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子(TGFs)等，它们在缺血的自我保护中起重要作用。脑室内注射bFGF、NGF能减轻缺血后

的神经元损伤，同时还可促进损伤神经元的修复与再生。TGFs能阻止中性粒细胞与内皮细胞的粘附，阻止巨噬细胞毒性介质的释放，对缺血后神经功能恢复有着较好疗效。（四）抗炎治疗近年许多资料报道炎症在缺血性脑血管病的病理生理中发挥重要作用。局部脑缺血和损伤后许多致炎细

胞因子(特别是TNF，IL-1)、趋化因子以及内皮细胞-白细胞黏附分子上调，同时单核细胞和巨噬细胞浸润。炎症与损伤有关的机制包括中性粒细胞对微血管的堵塞及炎性细胞诱导的iNOS、COX-2等酶激活，产生的毒性物质如NO、PGs等。炎症反应涉及缺血脑损伤的病理，提示可通过诱导白细胞减少、阻滞

黏附分子或它们的受体、阻滞炎性细胞因子、抑制iNOS、COX-2等途径降低脑损害，为寻找防治缺血性脑血管病的药物提供了理论基础。对缺血性脑血管病抗炎治疗的可能靶点（1）对抗细胞因子应用细胞因子受体拮抗剂IL-1、抗细胞因子单抗、反义寡核苷酸、TNFmRN

A抑制剂、PKC、MAPK等细胞信号转导途径抑制剂如SB-239063等。大脑中动脉闭塞1h再灌24h后，抗CD18、CD11a、CD11b、ICAM-1单抗能有效减轻损伤程度，但到目前为止，仅鼠源性抗ICAM

-1单抗正在进行Ⅱ期临床试验。（2）抗细胞间黏附分子药物研究对抗黏附分子的药物，目前均处于实验阶段。动物模型已证实，抗ICAM-1抗体能减轻脑缺血程度及再灌注损伤。但国外有报道应用鼠源性抗人ICAM-1抗体，患者病死率及预后均较对照组差，

且有相当多的病人出现发热，推断可能与鼠源性抗体有关。另有报道丹参的神经保护作用机制可能与封闭外周血中白细胞与血管内皮细胞的粘附有关。应用黏附分子单抗如P-选择素单抗、ICAM-1单抗、反义寡核苷酸、调控黏附分子的基因表达及一些中药有效成分。（3）iNOS及COX-2抑制药（五）肾素-血管紧张素

系统抑制药ACEI和AT1受体拮抗剂对脑血管疾病的防治作用（1）舒张脑血管，改善缺血区血供，恢复脑组织对脑血流量自动调节能力。（2）抑制AngⅡ的促动脉粥样硬化作用，增加血管腔/壁比例，逆转血管重构。（3）启动血浆纤溶系统，抑制血栓形成。（4）改善缺血脑组织的能量代谢。（5）AT1受体拮抗剂

还可促进局灶性脑缺血再灌后神经修复和再生。研究提示作用于RAS的药物（ACEI,AT受体拮抗药、肾素抑制药等）在防治缺血性脑血管疾病中具有潜在的价值，值得研究。（五）有潜在研究价值药物1.调节脑重构的药物促进神经元

再生和神经网络形成调节血管再生，恢复损伤区血流抑制胶质疤痕形成他汀类药物的预防作用已经得到肯定其治疗作用也在动物实验及少数临床试验中得到确认。在动物实验中，阿伐他汀等药物的治疗时间窗还不确定，但有报道脑缺血后24h用药仍有效；不仅能减轻急性期脑缺血损伤，还明显减轻慢性期损伤，并促进血管及神经

再生。2.他汀类药物他汀类药物作用环节Acetyl-CoA：乙酰辅酶AHMG-CoA：羟甲基戊二酸单酰辅酶AMevalonate：甲羟戊酸他汀类药物除了降低胆固醇的作用外，还能抑制中间产物的合成，可影响多种细胞通路，从而产生多方面有益的药

理作用。他汀类药物对血管的多环节作用近年我们研究的一些化合物化合物-EXP2528compound-EXP2528羟乙葛根素hydroxyethylpuerarin乙酰葛根素acetylpuerarin丹皮酚paeonol绞股蓝皂苷gy

penosides拟人参皂苷元ocotillol重组人白细胞抑制因子和水蛭肽嵌合蛋白humanrecombinantneutrophilinhibitoryfactorandhiruloghybrid(TNHH)1

.血管阻塞：血管再通时间窗窄，溶栓治疗的不良反应严重，应当重在预防。2.病理机制复杂多样：各种因素均有利弊两重性，应当注重内在保护因素。3.炎症/免疫反应：既是损伤因素，也可能是保护机制。4.再生反应：缺血后期的神经的重构、可塑性、功能恢复需重点研究。5.动

物模型的预测性：需改进动物实验，注重长期变化、特别是行为学变化。6．血脑屏障问题可能是一些药物细胞筛选有效，整体实验无效的原因。7．基础实验与临床实验结果缺乏一致性。六、治疗脑缺血的药物存在的问题▪脑缺血损伤涉及多个环节，治疗药物应包含多靶点；内在神经保护机制及慢性期脑重构/功

能恢复值得关注。▪预防原发疾病能降低缺血性脑卒中的发生，他汀类药物及抗血小板药物预防效果肯定。▪溶栓治疗作用肯定，但时间窗窄，易并发出血；虽目前尚不能证明然神经保护药的临床疗效，但值得期待。结语结语脑缺血的病理生理学机制复杂，且多种因素密切相关，重建血供、抗炎、保护血管内皮细胞、保护神经元的

药物显示一定疗效；在有效治疗的用药时间内联合应用不同作用机制的药物可取得协同作用，同时可降低药物不良反应；改进动物模型以确切反映人类缺血亚型，以此寻找有效抑制多种病理生理改变环节的药物是今后的研究方向。THANKYOU!