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清洁验证邓海根国家药监督局兼职教授无锡杰西医药科技有限公司主要内容❑清洁验证的由来-历史回顾❑清洁验证的目的、函意和必要性❑清洁验证流程、内容及实施❑方案制订、参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法❑FDA检查的重点及注意事项❑清洁验证示例清洁

验证的由来❖设备经清洁后才能使用，这并不是什么新的要求❖1963年GMP法规第133.4节就提到设备应保持整洁❖1978年的cGMP也有类似条款❖提出设备清洁的理由是防止药品受到污染，导致质量问题。FDA关注的重点❖FDA研究人员曾查明设备清洁维护不好或净化系统的问题所致的严

重污染事件。❖从历史上看，FDA关注的重点是非青霉素与青霉素类药品的交叉污染❖一般药物与高效的类固醇或激素的交叉污染。历史的回顾❑1988年USP消胆胺树酯从市场撤回对FDA的触动很大。❑药品生产用的化学原料药受农用杀虫剂降解物及中间体的的污染。

❑造成污染的原因：原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂桶，后来又用来贮存消胆胺树酯的回收溶剂。❑该生产厂对溶剂桶管理不善，对装桶的溶剂不监控、溶剂回收桶的清洁程序也没有验证。历史的回顾❑受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，污染了流化床干燥器，

由此引起许多产品的交叉污染。❑独立厂房、独立系统及设备专用等条款由此进入了GMP法规条款。危险分析和警告❑1992年，FDA对一国外的原料药生产厂以严重警告，因为该厂使用同一设备生产高效类固醇和一般原料药。❑该公司是多品种生产厂，FDA认

为生产工厂明显存在交叉污染的风险，必将危及公众的健康❑该公司只是临近检查时才制订清洁验证计划，况且只检查前一批的残留物，对淋洗水进行薄层分析，证明无前道反应副产物及其降解产物的残留。清洁验证目的为什么要进行清

洁验证？确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。❖符合GMP要求❖降低药物交叉污染及微生物污染的风险❖保证用药安全❖延长系统或设备的使用寿命❖提高企业经济效益清洁验证的必要

性从设备表面及工艺过程去除可见及不可见物质的过程：❖活性成分及其降解产物❖化学反应物、溶液❖清洁剂❖微生物❖润滑剂❖设备运行过程中产生的微粒等清洁的函意清洁验证的四个阶段1选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）2制定验证方案（参照物、取样点、合格

标准、取样方法和检验方法）3实施验证，获取数据，评价并得出结论4监控及再验证开发阶段方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段清洁SOP•制订•培训设备•取样点选择•表面积计算确定待检测物与合格标准•选定参照物•清洁剂的残留验证方案•制订•培训化

验方法•方法开发•验证方案执行•清洁•取样•化验合格？验证报告原因分析日常监控再验证变更管理否是流程图❑清洁验证的重点应放在设备方面❑化学反应过程带来的副产物、反应物等应作为工艺验证的内容来处理，不是用清洁的方

法可以解决的。❑不要将生产工艺要解决的问题放到清洁中去解决。原料药清洁验证的概念ICH对清洁验证的要求❑在生产的初始阶段，一般没有必要进行设备的清洁验证，因为后续的纯化步骤可去除残留。❑清洁验证的重点：污染及物料夹带易给原料药质量带来风险最大的工艺…选定清洁方法❖手工清洗由操作人员拆、

檫洗或用高压水枪清洗❖自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥❖半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程❖制定SOP----验证的先决条件参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清

洗，并获得相同的清洁效果。制定清洁规程-1清洁规程的要点1拆卸方法2预洗/检查要求3清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）4淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）制定清洁规程-2制定清洁规程-3清洁规程的要点5装配：按说明

书、示意图要求装配6干燥：明确方式和参数7检查：符合设定标准，包括目检8贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。制定验证方案-1验证方案的关键点1选定清洁的参照物（最难清洁的物质）2最难清洁部

位和最难取样部位3残留物允许限度和相应的检测方法（合格标准和检测方法）制定验证方案-2❖确定最难清洁的物质（参照物）如果多个原料药或中间体都用同一设备生产，而该设备用同样的方法清洁，则可选择有代表性的中间体或原料药作清

洁验证的参照物应当根据溶解度、难清洁程度以及残留物的限度来选择清洁参照物溶解度最差的成份一般可作为清洁参照物制定验证方案-3❖确定最难清洁部位和取样点清洗的方法手工清洗：机械摩擦，效果较好一般冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁。最难清洁的部位：❖死角❖清洁剂

不易接触到的部位❖压力小、流速很低的部位❖容易吸附残留物的部位注意点：最难清洁部位一定要有取样点制定验证方案-4制定验证方案-5❖确定合格标准（残留量限度）根据生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能够实现并能通过适当的方

法检验的限度标准。❑标准通常由企业自己确定（见FDA资料）..\..\..\..\GMP-FDA-USP\GMP\ICH\VALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES.doc清洁合格标准-1FDAdoesnoti

ntendtosetacceptancespecificationsormethodsfordeterminingwhetheracleaningprocessisvalidated.Itisimpra

cticalforFDAtodosoduetothewidevariationinequipmentandproductsusedthroughoutthebulkandfinisheddosageformindustries

.Thefirm'srationalefortheresiduelimitsestablishedshouldbelogicalbasedonthemanufacturer'sknowledgeofthematerialsinvolvedandbepractical,achievab

le,andverifiable.清洁合格标准-2“FDA不打算为清洁验证设立一个通用方法或限度标准。那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。”清洁合格标准-3也就是说：

企业应当根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。合格标准由企业自己从产品安全角度去确定！清洁合格标准-4Somelimitsthathavebeenmentionedbyi

ndustryrepresentativesintheliteratureorinpresentationsincludeanalyticaldetectionlevelssuchas10PPM,biologicalactivitylevelssuchas1/100

0ofthenormaltherapeuticdose,andorganolepticlevelssuchasnovisibleresidue.清洁合格标准-5目前制药业普遍接受的限度标准：1.分析方法客观

能达到的灵敏度，如浓度限度－－10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度，治疗剂量的1/10003.以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。清洁合格标准-6可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；❖

检测方法的灵敏度（10ppm）❖药品的生物活性（1/1000）❖检查的方便性及可行性。据报导，人员对光滑的表面目检能达到1~4μg/cm2的水平。❖以浓度限度10mg/kg，即10ppm为限度的标准水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往

以此作为参照标准采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。清洁合格标准-7❖以最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000为限度的合格标准一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准，适用于制剂及原料药。特殊品种有特殊要求，但FDA及国家食品药品监督管理局没有具体规

定。清洁合格标准-8原料药限度特殊性-1一般清洁级别可分为二级（前后道）：对原料药早期中间体之间转换的清洁，可采用“2级清洁”方法，所谓“2级清洁”，是指经清洁后，达到目检无可见残留物，且化学残留量符合标准（0.1%）的清洁

方法；原料药纯度达到99.9%不是很容易的事因此，将总残留控制在0.1%具挑战性原料药限度特殊性-2对原料药（API）来说，采用“1级清洁”进行清洁，清洁合格的标准a)目检无可见残留物b)化学残留c)清洁剂和微生物残留限度。另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许同一设备连续生产若干批而

不需要作批次间彻底的清洗。新原料药杂质-标准❑ICH指南《新原料药中的杂质》：“原料药中单个未知杂质的含量限度应不大于0.1%”为基础考虑。❑但是对于一些高致敏或强毒性的API，采用最大允许残留量（MARMaximumAcceptableResidue）

计算，即用NOEL（No-observableeffectlevel）值控制对千分之一的误解有人认为，1/1000标准的函意是第一批产品残留在下一产品中的比例控制在1/1000以内；这是一种误解，这种理解特别不适用于制剂，

制订标准的出发点是用药安全，1/1000只是计算的基础，实际控制标准与二个药品的使用剂量、下一批产品批量等因素有关。原料药的情况与制剂不同，在制订标准时应注意二者的差别。实施验证时，非无菌原料药生产企业还采用以下微生物污染限度

表面样：≤50CFU/棉签水样：≤25CFU/ml（最终淋洗水）无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。清洁标准中的微生物限度❖取样方法应根据设备的类型、被取样点的材料、设备的构型等综合确定❖必要时可采用几种不同的取样方法，使样品有更

好的代表性❖取样方法应是实用的、易培训的，否则清洁的状态难以监控制定验证方案--取样方法取样方法❖最终淋洗水取样（如小针或口服剂的配制罐）❖擦拭法取样（如湿法制粒机）制定验证方案—常见取样法药签擦拭取样示意图❖检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度❖选择实验室最常使用的检验方法❖

检验方法和取样方法必须经过验证–合适的取样方法–经验证的检验方法制定验证方案--检验❖取样方法验证通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求：包括取样和检验方法因素在内的综合回收率一般不低于50％。制定验证方案❖

检验方法验证专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验一般要求线性范围应达到残留物限度的50％至150％；代表精密度的RSD≤10％制定验证方案❖检验方法➢HPLC或类似灵敏方法：计算每ml淋洗水中最大允许残留量或每棉签最大允许残留量➢紫外分析法：如以淋洗水为空白作对照标准：紫外分析≤0

.03abs波长范围：210～360nm.制定验证方案❖设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的SOP清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。❖清洁验证需作3批。验证的实施--基本要求验证的实施--多种产品如何清洁❖最大共享面

积（残留风险）❖后续产品的最小批量（残留风险）❖前一品种的最大批量（安全性考虑）❖活性成份相对残留量（残留的影响）❖原料药不直接用于病人，通常看主药与杂质指标，总杂质控制在0.1%以下，已属OK有多种后续产品时，最好采用通用的清洁方法，以简化操作和管理，应考虑因素：绝对量举例，前一

品种为A，后一品种为BA在B中的残留限度为1mg/g(0.1%)B的批量为200kg如将A以杂质看，它在B中允许的量为:1000mg/kgX200kg=200g可按200g的量去计算表面残留或根据水样测试结果计算残留控制是否达标验证的实施--计算示

例如果验证结果达不以预期的标准，说明所采用的清洁方法不完善，则需修改清洁规程并重新进行验证监控和再验证1.概述阐述待验证的设备、系统和清洁方法2.验证人员3.文件：–设备清洁SOP–清洁程序–取样方法–分析方法清洁验证方案的内容4.确定残留参照物5.确定合格标准（限度）5.取样要求（取样

点位置、编号、数量等）6.验证结果及综合评估8.监控及再验证清洁验证方案的内容清洁效果的监控通过验证，批准SOP,进入监控阶段看清洁程序可行性和重现性许多SOP中所谓的定期清洁，定期是以监控数据为基础的。FDA-检查❑检查各种清洁方法中是否建立了标准，成品药中主药、辅料和清洁剂残留

的化学鉴别是已知的，原料药生产过程则不同，可能会有部分反应物和从来没有作过化学鉴别的未知副产物，在确定限度标准时，将注意力只集中在主要反应物可能是不够的，因为其它化学物质可能更难以清洗。❑很多情况下，除化学分析外，还需要进行薄层扫描。FDA-检查❑在原料药生产，

尤其是某些类固醇类高效化学原料药生产中，当不使用专用设备时，应当考虑副产物方面的问题。检查的目的是确保限度标准的确立是有科学依据的。❑一些企业采用代用品进行试验，以确定清洁程序的可靠性。其实，谁也保证不了污染是均匀分布的。例如，一个混合器被污染了

，污染物很可能不是均匀地分散在代用品中，而是集中在批出料开始的那一部分。此外，如污染或残留物的颗粒比较大，它们也就不会均匀地分散在代用品中。残留样品代表性❑有些公司假设残留污染物均匀沾在设备内表面，这种假设是没有根据的。此外，取样、淋洗等

导致污染物的稀释，会使分析方法的能力大大下降。❑许多供货商不提供清洁剂的成分，因此很难对清洁剂的残留进行评估。❑尽可能不用成份不明的清洁剂。检查注意事项❑有些企业习惯采用取样-复检-合格的做法，因此F

DA将会对检验及复检的结果情况进行审查并进行评价。❑企业不应当采用这种重复取样方式，对设备、系统进行取样、复检直至达到<残留合格>❑只有个别特殊情况下，才可复检。清洁方法示例结晶罐300L清洁用水循环泵清洁规程要点排放口图例快接口用纯化水配制0.2%NaOH100L经物料管吸入配液罐边

搅拌、边回流15分钟回流结束，关阀门C更换管路系统ABCD喷淋球结晶罐换品种及长期不用开车前清洁程序清洁验证小结❖采用通用性好的清洁方法❖验证中需考虑残留参考物❖标准由企业自定❖有适当的取样及检验方法❖通用合格标准的基础：10ppm；1/1000；目检合格；微生物限度。❖结合生

产，至少三批清洁验证中常见参考方法❑加参考品法：加入容易测试（化合物）成分的方法，经清洁后测残留❑限度试验法：在注射用水中加入理论计算量的组分，使之刚好是残留控制标准，然后将淋洗水样用同一方法进行比较❑参照物增量法：将某个要控制组分的量加大，解决量小无法测试

的问题，再测清洁后的残留❑浓缩法：将样品浓缩，测试后计算。易拆洗粉碎设备难清洗系统取样点视镜阀门软管口服原料药工艺流程TTP蒸汽纯化水三十万级区氮气取样点1500L溶解罐压滤器取样点2冷却水离心机双锥干燥器500L结晶罐筒式过滤纯

化水粉碎淋洗水样示意图PT500L结晶罐阀门视镜塑料管循环泵冷却水筒式过滤器纯化水