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侵袭性真菌感染的首选药物PPT课件目录•侵袭性真菌病–现状及感染的危险因素–权威的治疗推荐–治疗策略•伏立康唑的产品优势–药物的特点–在治疗侵袭性真菌病中的应用•伏立康唑的市场策略BassettiMet

al.BMCinfectdis.2006;6:21-27.10203040019992000200120022003(年)非白色念珠菌白色念珠菌菌株数(株)非白色念珠菌感染比例逐年增加一项回顾性研究，分析意大利SanMartinoGenera医院ICU中自

1999年至2003年182例念珠菌血症患者的流行病学。非白色念珠菌感染发病率显著增加曲霉感染的发病率及死亡率均较高曲霉的发病率远高于临床实际所见，相关死亡率高达80%0%20%40%60%80%MeerssemanWetal.AmJRe

spirCritCareMed.2004;170:621–625.0%20%40%60%80%发病率*尸检检出率*6.9%127/185027/4659%百分率(%)80%死亡率*71/89一项回顾性队列研究，共入选自2000年1

月1日至2003年1月1日期间入住ICU的1850例非恶性肿瘤成年患者，目的在于分析曲霉感染在ICU患者中的流行病学。*1850例入住ICU的非恶性肿瘤患者中，127例经微生物学或组织病理学检测证实曲霉感染；其中89例非血液恶性肿瘤患者中71例死亡；同时对46例死亡患者进行尸检分

析。曲菌分类•超过185种•约有20种可导致机会性感染–A.fumigatus烟曲霉（70%）–A.flavus黄曲霉（20%）–A.niger黑曲霉（低于10%）–A.clavatus棒曲霉–A.glaucus灰绿曲霉–A.nidulans构巢曲霉–A.oryz

ae米曲霉–A.terreus土曲霉–A.ustus焦曲霉–A.versicolor花斑曲霉在SDA培养基上菌落生长快，棉花样，开始为白色，2～3天后转为绿色，数日后变为深绿色，呈粉末状。分生孢子头的顶囊烧瓶状，小梗单层，排列成木栅状，布满顶囊表面3/4，顶端有链形分生孢子，分生孢子球形，有小棘

，绿色1、烟曲霉菌危重病人真菌定植和感染的危险因素危险因素急性肾功能衰竭恶性肿瘤应用广谱抗生素腹膜炎或腹腔脓肿接受糖皮质激素治疗多发创伤革兰阴性菌感染脓毒症高龄患者机械通气深静脉置管胃肠道手术肠外营养器官移植颅脑外伤糖尿病烧伤侵袭性真菌感染的诊断•诊断

分为3个级别–确诊–临床诊断–拟诊•由宿主因素、临床标准及微生物学标准组成宿主因素◆外周血中性粒细胞减少:中性粒细胞计数<0.5×109/L,且持续10d以上◆体温>38℃或<36℃,且存在下列任何1种易感因

素✓之前60d内出现过长期中性粒细胞减少(10d以上)✓之前30d内,曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂✓侵袭性真菌感染病史✓患者同时患有艾滋病✓存在移植物抗宿主病的症状和体征✓长期使用类固醇激素(3周以上)✓使用大剂量光谱抗生素临床标准–主要标准•CT检出:光晕征;新月形空气征;实变区域

内出现空腔–次要标准•下呼吸道感染症状下呼吸道感染各种情况的次要标准:持续发热超过96h,合理的广谱抗生素治疗无效主要标准◼影像提示鼻窦部位侵袭性感染次要标准◼上呼吸道症状◼鼻溃疡,鼻黏膜结痂,鼻衄◼眶周肿胀◼上颌窦压痛◼硬腭

黑色坏死性损伤或穿孔鼻及鼻窦感染主要标准◼影像提示中枢神经系统感染次要标准◼局灶性神经症状和体征◼精神改变◼脑膜刺激征象◼脑脊液生化学检查和细胞计数异常中枢神经系统感染微生物学标准•痰液•支气管肺泡灌洗液•鼻窦抽取液•脑脊液•血液•无菌体液•尿检•血培养•与下呼吸道感染的相

关标本培养、镜检或细胞学检查IFI诊断标准•确诊–无菌部位体液培养阳性–组织病理学阳性•临床诊断–至少符合1项宿主因素,且可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准,1项微生物学标准•拟诊–至少符合1项宿主因素,1项微生物学标准,或可能感染部位符合1项主要(

或2项次要)临床标准IFI诊断及治疗策略Ben,etal.ClinInfectDis,2008;46:1813-21临床/影像学表现病原学证据培养及非培养无菌部位培养阳性组织病理学阳性高危患者拟诊临床诊断确诊预防用药经验性治疗抢先治疗靶向治疗早期诊断和治疗

已成为当今医学领域共同关注的重大问题•组织活检，无菌部位体液真菌培养及血培养是确诊真菌感染的“金标准”。但需要较长时间才能得到结果，并且假阴性率较高–念珠菌：影像学结果无特异性表现，针对高危患者早期抗真菌治疗是挽救更多患者生命的有效手段–曲霉菌：需

综合宿主因素，影像学检查，微生物检测及抗原检测等多种手段早期作出诊断到目前为止，对高危患者，早期强效抗真菌治疗是改善患者预后，挽救更多患者生命的有效手段早期抗真菌治疗可极大改善患者预后院内死亡率(%)•12小时*内即开始抗真菌治疗，院内死亡率仅为11%•超过12小时开始抗真菌治疗，院内死亡率可

达33%*自首次阳性血培养的采集血标本后开始计。†P=0.169一项自2001年1月至2004年12月对157例念珠菌血症感染患者进行的回顾性队列研究，比较分析开始抗真菌治疗的时间与患者死亡率之间的关系MorrellMetal.antimicrobAgentsChemother.2005;49

:3640-3645.＜12小时后平均死亡率为33.1%†治疗原则•预防治疗–在真菌感染高危的患者中,预先应用抗真菌药物治疗–预防治疗应持续到完全的免疫抑制治疗结束，或持续到免疫抑制已出现缓解•经验治疗–在免疫缺陷、长

期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热,广谱抗生素治疗4d无效者,或起初有效但3～7d后再出现发热,在积极寻找病因的同时,可经验性应用抗真菌治疗–经验性治疗的首选药物应具有抗菌谱广和安全性高的特点–临床诊断患者的治疗–应根据临床推断的致病菌种

决定用药–在临床诊断IFI的情况下,应足量、足疗程应用抗真菌治疗,以免疾病复发•确诊患者的治疗–靶向治疗：根据具体的致病菌种选取合适的抗真菌药物伏立康唑的临床应用及优势抗真菌药物的研发速度1950196019802000AmBisome氟康唑AmphocilAbelcet伊

曲康唑酮康唑咪康唑5氟胞嘧啶特比萘芬两性霉素B制霉菌素灰黄霉素抗真菌药物多烯类唑类棘白菌素类烷基胺类两性霉素B氟康唑卡泊芬净氟胞嘧啶（非同类）两性霉素B含脂制剂伊曲康唑伏立康唑米卡芬净特比奈芬细胞膜功能多烯类:两性霉素BAmBlipidformulations(ABL

C,ABCD,LAmB)制霉菌素Liposomalnystatin麦角固醇合成唑类:氟康唑伊曲康唑伏立康唑拉夫康唑普沙康唑细胞壁合成棘白菌素类:Caspofungin(卡泊芬净）MicafunginAnidulafungin(阿尼芬净)核酸合成5-氟胞嘧啶Sordarins—Proteinsy

nthesisPradimicins—MannoproteinsReprintedwithpermissionfromGeorgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright1994.AmericanA

ssociationfortheAdvancementofScience.CourtesyofKierenA.Marr,MD.抗真菌药物的作用部位适应症唑类抗真菌药伏立康唑–第一个上市的第二代三唑类抗真菌药–2002年3月和5月分别在欧洲和美国开始应

用–伏立康唑特点：安全,广谱,高效,口服吸收好.–国际上有取代两性霉素B成为新的“金标准”的趋势伏立康唑-广谱覆盖念珠菌和曲霉菌伏立康唑两性霉素B伊曲康唑卡泊芬净烟曲霉土曲霉黄曲霉组织胞浆菌属足放线病菌属白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠

菌克柔念珠菌新型隐球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌镰刀菌属曲霉菌属念珠菌属产品说明书汪复张婴元主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2004。氟康唑----体外抗菌谱莱立康（成都华神50mg*4)的吸收口服吸收迅速而完全

给药后1-2小时达血药峰浓度口服后绝对生物利用度达96%胃液pH值改变对莱立康吸收无影响餐前或餐后1小时口服伏立康唑伏立康唑说明书伏立康唑的分布玻璃体38%房水53%脑脊液22%-100%脑组织200%-300%肺泡/上皮衬液平均1

100%组织中广泛分布：稳态浓度下的分布容积为4.6l/kg脑脊液中可检测到伏立康唑血浆蛋白结合率约为58%，不受肝、肾功能受损影响伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的死亡率低于其它抗真菌药010%20%30%40%50%60%70%

80%7306090120150180210240270300330365确诊为侵袭性曲霉感染后时间(天)侵袭性曲霉感染导致死亡的概率其它抗真菌药(n=176)伏立康唑(n=54)P=0.03一项对确诊为侵袭性曲霉感染的干细胞移植患者的研究结果UptonAetal.ClinInfectD

is.2007;44:531-540.一项对自1990年1月1日至2004年12月31日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。预防治疗突

破性真菌感染发生率和死亡率显著低于氟康唑骨髓移植病人白血病化疗病人伏立康唑用于骨髓移植病人and白血病化疗病人预防性抗真菌治疗，突破性真菌感染发生率、致命性真菌感染发生率及需要经验性抗真菌治疗的比例都显著低于氟康唑组Bood(ASHAnnualMeetingAbstracts)20

05;106:Abstract5349伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的有效率显著高于两性霉素BHerbrechtR,etal.NEnglJMed.2002;347:408-415.数据来源于有史以来最大规模随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两

性霉素B(n=133)，治疗12岁以上患者确诊或拟诊侵袭性曲霉病的研究。这是治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的研究结果。用法为：伏立康唑：首个24小时内6mg/kgq12h，随后4mg/kgq12h，患者接受至少7天静

脉给药后序贯口服伏立康唑200mgq12h。对照组：两性霉素B1.0-1.5mg/kg/日，计划疗程12周。如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效可改用其它市售抗真菌药。伏立康唑治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉

感染的临床有效率较两性霉素B高22.8%54.3%31.5%0%15%30%45%60%伏立康唑治疗组两性霉素B治疗组有效率(%)22.8%伏立康唑治疗非白色念珠菌感染疗效显著KullbergBJetal.Lancet.2005;366:1435-1442.一项对4

22例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。用法：伏立康唑(n=248)：第一天,6mg/kg，Bid；2-3天,3mg/kg，Bid；第3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天

后换用氟康唑口服，400mg/日疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。两性霉素B－氟康唑(N=122)P=0.032指南推荐伏立康唑用于治疗侵袭性真菌感染2008年IDSA曲霉病

治疗指南推荐意见•伏立康唑作为治疗侵袭性曲霉病的首选用药•伏立康唑是经验性及抢先抗曲霉治疗的一线选择WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.GilbertDNetal.The

SanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2008.38、39版热病关于曲霉病治疗推荐意见•伏立康唑是治疗侵袭性曲霉病(IPA)和肺外曲霉病的首选用药•伏立康唑还可用于治疗血流动力学不稳定感染患者的念珠菌血流感染2008年IDS

A曲霉病治疗指南推荐曲霉病治疗建议*其他包括：侵袭性窦曲霉病、心脏曲霉菌感染(心内膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和脓毒性关节炎、皮肤曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等WalshTJetal.ClinicalInfec

tiousDiseases.2008;46:327–60.2008年美国感染性疾病学会推荐：经验治疗的建议WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.《热病》桑德福抗微生物治疗指南（38版）《热病》桑德福抗微

生物治疗指南（39版）序贯疗法•概念：通常是指选用半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗菌药物口服制剂替代注射剂继续进行治疗–第一阶段：治疗最初的2~3天，静脉内给药–第二阶段：始于治疗的第4天左右，静脉或口服–第三阶段：一般从治疗的第7天前后开始，口服•序贯疗

法：同一种药物不同剂型间的转换•转换疗法：作用相同/近的不同种药物之间的转换•使用序贯疗法优点–可缩短住院时间–降低治疗费用–预防长期静脉输液引起的感染–减少静脉注射所致的疼痛及其他危险伏立康唑片的序贯疗法结论：两种方案对恶性血液病继发侵袭性真菌感染的患者均有效。卡泊芬净联合

伏立康唑疗法比伊曲康唑完整疗程疗法更具有疗效优势，且安全性好、不良事件发生率低卡泊芬净+伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗52例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较两组总有效率均较高，但有显著性差异（P＜0.05），Ａ组不良反应率显

著低于Ｂ组卡泊芬净+伏立康唑片组：疗程8~12周；伊曲康唑组：疗程10~14周钱锡峰，等．复旦学报（医学版）2008年11月，35（6）莱立康（成都华神50mg*4)与威凡生物等效性试验-试验设计•试

验第I阶段–T组：口服受试品T200mg–R组：口服参比品R200mg•试验第II阶段–T组：口服参比品R200mg–R组：口服受试品T200mg每次试验前一天19:00后即禁食试验当日晨空腹用200ml温开水吞服药物服药前抽取空白血样5ml，服药后0.5、1、1.5、2、3、

4、6、8、12、16、20和24小时分别采集静脉血5ml给药剂量：单剂量口服200mg一周清洗期莱立康与威凡在人体内具有生物等效性莱立康威凡结果表明：伏立康唑受试品T和参比品R的各主要药动学参数间均无统计

学差异（P>0.05）结论：两种伏立康唑制剂在人体内具有生物等效性20例受试者的呼吸、脉博、血压和全身体格检查均未发现异常，受试者试验前后血常规、尿常规、肝功、肾功、心电图均正常伏立康唑片剂量方案•成人≥40kg

✓负荷剂量(最初24小时)=400mgq12h✓维持剂量:=200mgbid•成人<40kg✓负荷剂量(最初24小时)=200mgq12h✓维持剂量=100mgbid•儿童2至<12岁(EU)➢没有可推荐

的口服或IV负荷剂量➢口服制剂:维持剂量=200mg分2次服用➢青春期(12-16岁)采用成人剂量什么时候儿童长大成成人：14-24years疗程•疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定–如果是确诊的念珠菌病，伏立康唑要持续到所有症状消失、真菌学检查阴性后2周。–如果是

经验性治疗，伏立康唑持续至发热等症状消失、主要危险因素（如粒细胞缺乏）去除后1周。–如果是预防治疗，伏立康唑持续至主要危险因素（如粒细胞缺乏）去除后1周应用周期长，序贯疗法非常必要特殊人群的用药▪慢性肝脏受损•药物暴露量增加•轻、中度肝硬化

患者剂量减半•尚无严重肝硬化患者的药代动力学数据▪肾脏受损•不影响伏立康唑的暴露量•无需调整口服剂量•肌酐清除率<50mL/min者：推荐口服用药伏立康唑具有良好的安全性*伏立康唑产品说明书摘自《热病》桑福德抗微生物治疗指南第36版常用

抗真菌药物比较药物选择•抗菌谱单一，毒副作用大的抗真菌药物难以应对目前真菌感染的挑战•在早期获取高危患者真菌感染的线索后，正确选择和合理使用抗真菌药物是成功救治患者的关键•需及早选择广谱、强效的抗真菌药物予以治疗•选择

起效快，组织浓度高的药物治疗危重患者，以赢取更多的治疗时间•选择临床疗效佳，并安全，而且依从性高的抗真菌药物市场策略伏立康唑竞争•口服氟康唑✓抗菌谱更广✓作用更强✓更安全✓对耐氟康唑的有效联合•序贯疗法•转换疗法•凡是针剂均可联合学术投入医保目标科室•发病率

较高的科室–ICU–血液科–呼吸科•其他科室–肿瘤科–普外科–内分泌科–老年科–神经外科–泌尿科•血液系统–粒缺和非粒缺•呼吸系统–慢性阻塞性肺炎–重症肺炎•消化系统–恶性肿瘤–肝硬化•神经系统–颅脑外伤–脑梗塞、脑出血常见的基础疾病侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类Ostrosky-Ze

ichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16真菌感染的高危人群分类•疾病分类•急慢性淋巴细胞性白血病•急慢性粒细胞性白血病•非霍奇金淋巴瘤•再生障碍性贫血

•骨髓增生异常综合征•治疗方法分类•激素治疗•放化疗•免疫抑制剂•既往使用广谱抗生素•患者状态•血流动力学状态中性粒细胞缺乏非中性粒细胞缺乏血液恶性肿瘤患者COPD长时间激素治疗多器官功能衰竭严重粒细胞减少移植患者入住

ICU免疫功能低下的患者中心静脉插管糖尿病外科手术多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素血液科侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类血液恶性肿瘤患者COPD长时间激素治疗多器官功能衰竭严重粒细胞减少移植患

者入住ICU免疫功能低下的患者中心静脉插管糖尿病外科手术多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素•疾病分类•COPD•重症肺炎•多器官功能衰竭•肿瘤•治疗方法分类•激素治疗•放化疗•中心静脉插管•机械通气•免

疫抑制剂•既往使用广谱抗生素•患者状态•血流动力学状态真菌感染的高危人群分类Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.C

linInfectDis.2007;45:205–16呼吸科侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类血液恶性肿瘤患者COPD长时间激素治疗多器官功能衰竭严重粒细胞减少移植患者入住ICU免疫功能低下的患者中心静脉插管糖尿病外科手术多

部位念珠菌定植广谱抗生素的使用曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素真菌感染的高危人群分类Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.Me

erssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16中性粒细胞缺乏非中性粒细胞缺乏•疾病分类•COPD•多器官功能衰竭•脓毒血症•肿瘤•治疗方法分类•激素治疗•既往使用广谱抗生素•中心静脉插管•腹部外科手术•机械通气•患者状态•血

流动力学状态ICU足量、足疗程伏立康唑片是所有口服抗深部真菌药物中最符合高效、安全、使用方便且较为经济的药物伏立康唑是侵袭性真菌感染经验治疗和抢先治疗的首选总结•非白色念珠菌与曲霉的发病率显著增加•多种手段早期诊断侵袭性真菌感染•早期经验性抗真菌治疗伏立康唑

广谱、强效治疗深部真菌感染–更快首日给予负荷剂量24小时达稳态浓度——起效更迅速，口服生物利用度达96%–更强抗菌谱更广，并有杀菌作用——临床疗效更强–更安全严重不良反应减少——病人耐受性更好