【文档说明】侵袭性真菌感染药物的选择-课件.ppt，共(91)页，2.225 MB，由小橙橙上传

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侵袭性真菌感染药物的选择1编辑版pptDr.YMLin重症加强治疗病房(ICU)患者是侵袭性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)的高发人群nIFI日益成为导致ICU患者死亡的重要病因之一•ICU患者最突出的特点：解剖生

理屏障完整性的破坏《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》中华医学会重症医学分会前言2编辑版pptDr.YMLiICU中的IFI：为什么重要?◼病情危重复杂◼侵入性监测与治疗手段应用◼广谱抗生素广泛应用◼合并疾病：糖尿病COPD肿瘤etc.◼类固醇/免疫抑制剂◼器官移植的广泛开展◼肿

瘤放/化疗、HIV感染致免疫功能低下◼ICU诊治水平提升，重症患者生存与ICU时间↑中华医学会重症医学分会《重症IFI感染诊治指南》20073编辑版pptDr.YMLi内容◼ICU真菌感染的流行病学特征◼及早诊断：临床预测与诊断手段◼如何选择合理的治疗策略◼正确选择安全有效药物4编辑版pptDr.

YMLiICU真菌感染的流行病学特征5编辑版pptDr.YMLiHilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17美国医院血流感染的调查（1995-2002，24,179pts）---49所医院的SCOPE研究6编辑版p

ptDr.YMLi美国的念珠菌菌血症医院获得性血行感染的第四位（9%）BSI念珠菌比例%粗死亡率%ICUn=10,51510.147.1非ICUn=10,4427.929.0BSI:血行感染WenzelRP.C.I

.D20047编辑版pptDr.YMLiICU念珠菌血症占重要的地位◼ICU患者中念珠菌血症总的发病率：2-5‰◼在ICU血培养阳性患者中占10%◼是血流感染的第四位原因CoNS,S.金葡菌，肠球菌，念珠菌◼ICU粗死亡率：47%◼第

二位，仅在铜绿假单胞菌之后1Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-7022Wisplinghofetal.ClinInfectDis2004;39:309–17(SCOPEprogra

m:49UShospitals(1995-2002))8编辑版pptDr.YMLi总体人群中念珠菌感染人数在逐年上升Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicr

obialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S99编辑版pptDr.YMLiICU中念珠菌感染人数在逐年上升Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimi

crobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.10编辑版pptDr.YMLiICU念珠菌血症的病原学InternationalJournalofAntimicrobialA

gents2008,32(Suppl.2):S87–S91.11编辑版ppt念珠菌血症菌株分布情况------新近文献总数白念(%)光滑(%)近平滑(%)热带(%)克柔(%)其他(%)美国(04-08)2019921(45.6)525(26.0)

316(15.7)163(8.1)51(2.5)43(2.1)法国(05-06)305(107)174(57.0)51(16.7)23(7.5)15(4.9)16(5.2)11(3.6)五国(01-06)200112(52.0)38(19.0)21(10.5)18(

9.0)6(3)5(2.5)1.HornDL,etal.ClinInfectDis2009;48:1695.2.LeroyO,etal.CritCareMed2009;37:1612.3.HolleyA,etal.

IntJAntimicrobAgents2009;33:554e.12编辑版ppt地区国家作者年份总数白念光滑近平滑热带克柔其他北美美国Trick[68]2002275959.0%12.011.010.01.27.0美国Pfaller[69]2002204754

.0%16.015.010.02.03.0美国Diekema[70]200225458.5%20.07.011.02.02.0美国Pappas[26]2003159646.0%20.014.012.02.06.0美国Wisplinghoff[3]2004189053.8%18.811.41

1.12.42.5加拿大St-Germain[71]200846462.1%16.89.34.52.64.7拉美巴西Colombo[72]200671240.9%4.920.520.91.111.7欧洲意大利Tortorano[73]200256958.5%12.81

4.66.10.97.1法国Richet[74]200237753.0%11.016.09.04.06.0瑞士Marchetti[75]2004113766.0%15.01.09.02.07.0爱尔兰Boo[76]200531350.0%1

8.221.2NDNDND西班牙Almirante[23]200534551.0%9.023.010.04.03.0挪威Sandven[77]2006139369.8%13.25.86.71.63.1意大利Bassetti[78]2007136

61.0%9.616.25.11.54.4爱尔兰Metally[79]200715163.5%17.212.03.3NDND澳洲澳大利亚Chen[1]2006109547.3%15.419.95.14.35.9亚洲印度Xess[80]200727521

.5%17.520.035.53.32.5新加坡Chai[20]20075228.8%21.29.636.5NDND13编辑版ppt作者年份地区杂志总数白念比例(%)菌种分布范围病死率备注白念热带近平滑光滑其他柯会星07

北京中华老年医学杂志49412081093医院54%老年,季也蒙2株唐芹芳07盐城中国真菌学杂志9228262-1648医院_克柔6株熊旭东07上海中国实用内科杂志2722623412医院_克柔4株,清酒5株赵心懋07北京中华医院感染学杂志5931181

57712医院31%路光军07南京医学研究生学报942826312197医院_王兵侠06南京南京医科大学学报453817144-10医院56%8例克柔念珠菌陈黔06昆明实用医药杂志72564016-412医院22%克柔8株徐晓峰05北京中华内科杂志223681922医院36%内科病死

率高张冬梅05山东中国社区医师50603011630医院44%周振海04广州新医学78493825348医院__丁士芳04济南中国抗感染化疗杂志232255535医院56%克柔3株,皱落3株严晓敏04南京江苏医药杂志43743255-1医院_-葡萄牙1株

殷琪琦08浙江中华医院感染学杂志228501133632452ICU48%葡萄牙2株02温州现代实用医学24581464-5IC70酵母菌5例未鉴定14编辑版pptDr.YMLi中国ICU检出真菌的菌种种类李晓玉等，临

床肺科杂志2005;10(3):318-319;严倩等，中国急救医学2004;24(12):917;鲍康身等，临床肺科杂志2007;12(11):1184-1185;汪复等.中国感染与化疗杂志.2007;7(1):14-18.白色念珠菌热带念

珠菌光滑假丝念珠菌酵母样菌42株8株5株3株72.41%13.79%8.62%5.17%白色念珠菌热带念珠菌近光滑念珠菌酵母样菌毛酶菌30例8例4例2例2例65.22%17.38%8.70%4.35%

4.35%白色念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌近光滑念珠菌克柔氏念珠菌曲霉菌22例12例8例5例3例2例42.30%23.08%15.38%9.62%5.77%3.85%38例52例58例123深部真菌感染的诊断采取标本,如血、痰

、尿、粪、引流液、深静脉留置针等真菌涂片或培养阳性，以及来自同一部位标本培养出同一菌株。密闭腔标本如脑脊液、血液、腹水等一次培养出真菌即可诊断。8000例白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌其它念珠菌其它酵母4760例1264例1107例552例317例59.5％15

.8％13.8％6.9％4%415编辑版pptDr.YMLiICU念珠菌分离的部位56.422.713.67.3020406080100肺腹部血液其它感染位置百分比（%）Impactofinvasivefungalin

fectiononoutcomesofseveresepsis:amulticentermatchedcohortstudyincriticallyillsurgicalpatients.CriticalCare2008,12:R5(doi:10.1186/cc6766)16编辑版pptD

r.YMLiInvasiveAspergillusIA既往极少报道于：◼具有免疫活性的患者􀂇◼轻度免疫抑制的患者--酗酒--慢性肝病--糖尿病--COPD17编辑版pptDr.YMLiICU中曲霉菌感染发生率差异较大作者，研究年

患者数研究期研究类别曲霉感染率Grolletal.1996800012年回顾性，单中心3.10%Cornilletetal.2006886年回顾性和前瞻性结合，研究47%的ICU患者15cases/yearBulpaet

al.2001234年ICU中的COPD患者病例累积…Meerssemanetal.20031273年回顾性，单中心，内科ICU5.80%Garnacho-Monteroetal.200517569个月多中心，前瞻性，统计73个ICU1.10%Vandewoudeeta

l.20061727年回顾性，单中心，混合ICU0.33%WouterMeersseman,etal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–1618编辑版pptDr.YMLi19

编辑版pptDr.YMLi2004----2005年GIRD/ICU检出真菌病原分布04年ICU真菌分布(n=73)(%)烟曲霉菌9白色念珠菌41热带念珠菌4光滑念珠菌17近平滑念珠菌205年ICU真菌分布(n=

49)(%)烟曲霉菌11白色念珠菌18热带念珠菌11光滑念珠菌6克柔念珠菌2近平滑念珠菌105年普通呼吸病房真菌分布(n=56)(%)烟曲霉菌2白色念珠菌39热带念珠菌9光滑念珠菌4克柔念珠菌1近平滑念

珠菌104年普通呼吸病房真菌分布(n=103)(%)烟曲霉菌15白色念珠菌70热带念珠菌9光滑念珠菌4克柔念珠菌2近平滑念珠菌320编辑版pptDr.YMLiICU患者IFI的流行病学情况◼重要病原菌：念珠菌和曲霉菌◼白色念珠菌vs.非白色念珠菌◼ICU患者侵袭性曲霉感

染有上升趋势◼引起血液系统恶性肿瘤IFI最常见的致病真菌包括曲霉菌菌属和白色念珠菌◼引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等◼非白色念珠菌感染的病死率高于白色念珠菌◼侵袭性曲霉菌感染病死率高21编辑版pptDr.YMLi临床预测与诊断◼临床危险

因素预测◼实验室诊断方法22编辑版pptDr.YMLi临床风险的指标:高危患者能被预测吗?◼非选择的ICU患者:念珠菌血症的发病率2-3/1000◼风险的差异性◼ICU患者中常见的风险因素–中心静脉置管–胃肠穿孔–腹部手术–胰腺炎–烧伤–糖尿病–延长的机械通气–ICU住院

期延长–疾病严重程度增加–接受广谱抗生素治疗–接受胃肠外营养–皮质类固醇激素和其他免疫抑制剂–血液透析Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-702Ostrosky-Zeichner&

PappasCritCareMed2006;34:857-6323编辑版pptDr.YMLiICU侵袭性念珠菌感染的危险因素中性粒细胞减少癌症化疗使用广谱抗生素念珠菌属定植血液透析或肾衰竭使用中心静脉导管胃

肠外营养严重疾病机械通气手术年龄B.P.Guery,etal.Managementofinvasivecandidiasisandcandidemiainadultnon-neutropenicintensivecareunitpatients:PartI.Epidemiologyanddiag

nosis.IntensiveCareMed(2009)35:55–6224编辑版pptDr.YMLi◼“在选择初始治疗时也应考虑念珠菌血症的危险因素。”◼Riskfactorsforcandidemiashouldalsobeconside

redwhenchoosinginitialtherapy.DellingerRPetal.CritCareMed2008;36:296-32725编辑版pptDr.YMLi住院时间是ICU真菌感染的主要危险因素PelzRetal.AnnSurg2001;233:542

感染率天对照组抗真菌治疗组7天26编辑版pptDr.YMLi◼1655pts,来自西班牙70个外科-内科ICU◼住院时间>7d年龄>18yrsEurJClinMicrobiolInfectDis(2009)28

:233–24227编辑版pptDr.YMLi变量证实的念珠菌感染(%)P值粗略机率比(95%CI)调整的几率比(95%CI)外科手术无有6.916.5<0.0012.69(1.76-4.10)2.71(1.45-5.06)全胃肠外营

养无有2.815.5<0.0016.46(3.48-11.98)2.48(1.16-5.31)严重败血症无有4.528.8<0.0018.63(5.49-13.56)7.68(4.14-14.22)念珠菌定植无有4.212.3<0.0013.

20(1.85-5.53)3.04(1.45-6.39)LeonC,etal.CritCareMed.2006;34:730-737.多元分析：证明有侵袭性真菌感染的1669名成年患者的风险因素外科手术、全胃肠外营养、严重败血症、念珠菌定植是真菌

感染的危险因素28编辑版ppt念珠菌评分（candidascore）——应用研究(2006-2007)⚫前瞻性队列研究⚫1107例（非粒缺，入住ICU>6天）⚫36个内、外科ICU⚫每周培养（气道分泌物、咽、胃肠

道、尿液）⚫834例定植⚫58例感染念珠菌评分<3，念珠菌感染2.3%(95%CI1.06-3.54)定植发生感染的RR=6.83(95%CI3.81-12.45)敏感性为77.6%特异性为66.2%阴性预测值97.7%Leonetal.CritCareMed2009;

37:1624-1633.29编辑版ppt念珠菌评分与定植指数的比较Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.评分≥3(95%CI)定植指数≥0.5(95%CI)敏感性77.6(66.9-88.3)72.4

(60.9-83.9)特异性66.2(63.0-69.4)47.4(44.0-50.8)阳性预测值13.8(10.0-17.5)8.7(6.2-11.3)阴性预测值97.7(96.4-98.9)96.1(94.2-98.0)相对风险系数5.98

(3.28-10.92)2.24(1.28-3.93)定植与感染的病死率比较•a:P<0.01Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.观察组死亡数病死率(%)a相关风险(95%CI)无或单部

位定植(N=418)10825.81多部位定植(N=631)20131.91.23(1.01-1.50)念珠菌感染(N=58)3051.72.00(1.49-2.69)Dr.YMLiICU患者发生侵袭性念珠菌感染的预测条件主要条件:任何全身应用抗生素(1

-3天内)或者存在中心静脉置管(1-3天内)另加以下因素中的两个:TPN（胃肠外营养），透析，大手术，胰腺炎，类固醇类或者免疫抑制剂Ostrosky-ZeichnerLetal.EurJClinMicrobiolInfectDis2007;26:271-63490979

.9020406080100SensSpecPPVNPV32编辑版ppt◼必备条件◼入住ICU已4天+主要条件中心静脉插管(1-3天)应用广谱抗菌药物机械通气48h结果6所医院共597例ICU患者敏感性50%特异性83%阴性预测值97%+次要条件（至少符合以下1条）入住ICU前7天内有胰腺炎糖

皮质激素免疫抑制剂入住ICU1-4天内实行全胃肠外营养透析外科大手术Ostrosky-Zeicheretal.EJCMD2009;26:271-276ICU高危人群评估（BAMSG研究）-----改良版33编辑版pptDr.YMLi◼Australi

aprospectivenationwidesurveillance◼2001.08—2004.07◼37个ICU183例ICU获得性真菌血症Candidaalbicans111(62%),C.glabra

ta32(17.9%),C.parapsilosis14(7.8%),C.tropicalis10(5.6%),C.krusei7(3.9%),C.dubliniensis2(1.1%),unidentifiedCandidaspp2(1.1%),混合：Candidaspp.(C.al

bicans/C.glabrataC.glabrata/unidentifiedCandidaspp.);CCM2008；36：2034-3934编辑版pptDr.YMLi危险因素分析35编辑版pptDr.YMLi危险因素的多元回归分析36编辑版

ppt痰培养曲霉菌的阳性预测值⚫差异很大(15-77%)⚫根据宿主的高危因素异基因骨髓移植60%白血病+粒细胞缺乏70%-80%实体器官移植20%-60%HIV/AIDS14%-20%糖皮质激素的应用20%Per

fectetal,ClinInfectDis2001;33:1824Yuetal,AmJMed1986;81:249HorvathandDummer,AmJMed1996;100:17137编辑版ppt曲霉菌评分(aspergillusscore)⚫260位患者

404次培养为烟曲霉⚫31(12%)确诊为侵袭性曲霉病患者中90(22.3%)培养阳性1次6%2次18%3次38%曲霉菌评分1-210%3-440%570%评分标准积分创伤性操作1培养阳性2次1白血病2糖皮质激素2

粒细胞缺乏5Bouzaetal,JClinMicrobiol2005;43:207538编辑版pptDr.YMLi实验室诊断技术39编辑版pptDr.YMLi侵袭性念珠菌病的诊断仍然困难◼无特异的临床特征◼影像

学表现：免疫功能低下、粒缺√/ICU？◼应用显微镜和培养液的传统分子生物学技术:◼不敏感:◼只有10-20%的能出现血液培养阳性◼反馈时间长:◼从血培养物的采集到阳性结果出来(中位时间大约35个小时）◼阳性结果出现到菌种种鉴定或药敏结果(至少24-48个小时)◼其他深层

组织样本常常难以获得40编辑版pptDr.YMLi血清学检查◼Galactomannan（GM）test半乳甘露聚糖◼曲霉细胞壁上一种抗原◼IA活动时释放入血◼可以从血清、脑脊、胸水、BALF检测到◼I<0.5抗原阴性G--test1-3-β-D-

葡聚糖检测◼存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验。◼应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、足分支菌◼隐球菌、毛霉菌除外41编辑版pptDr.YMLiGM测定在IA诊

断中的应用—荟萃分析◼1996-2005年:27项研究◼galactomannanassay，折点：0.5确诊患者中：◼敏感性：0.71(95%CI,0.68–0.74)◼特异性：0.89(95%CI,0.88–0.90◼结论：在免疫抑制患者中GM测定具有好的临床应

用价值所有研究中没有专门针对ICU患者的测定ClinicalInfectiousDiseases2006;42:1417–2742编辑版pptDr.YMLi实验室诊断技术:(1→3)--D-葡聚糖◼报道的敏感性:60-100%;特异性:70-90%◼Obayashietal.Lancet1

995;345:17-20;Odabasietal.◼ClinInfectDis2004;39:199-205;Ostrosky-Zeichneretal.◼ClinInfectDis2005;41:654-9;Senne

tal.◼ClinInfectDis2008;46:878-85◼在存在细菌感染的危重患者中假阳性率56-73%◼Digbyetal.ClinDiagLabImmunol2003;10:882-5;◼Pickeringetal.JClin

Microbiol2005;43:5957-62◼其他的葡聚糖来源(如血液透析和其他的纤维素膜,手术纱布等)43编辑版pptDr.YMLiPCR◼发现念珠菌的DNA或者RNA:◼直接从临床的样品中◼从阳性血

培养物中◼检测低限:◼100-101cfu/mL◼实验感染的人和动物:◼与培养相比，其敏感性增加，阳性结果出现早◼方法学标准化需要:◼样品选择◼DNA提取◼选择目标◼扩增方法◼检测技术Yeo&WongCli

nMicrobiolRev2002;15:465-84;Chenetal.MedMycol2002;40:333-57;Ellepola&MorrisonJMicrobiol200544编辑版pptDr.YMLi◼ICU157pts527份标本Stage1145pts515份标本◼7.6

%proveninvasiveCandidainfection,◼4.1%developedprobableinfection◼88.3%unlikelyinfectionStage212ptsproveninfection12份标本◼RT--PCR45编辑版pp

tDr.YMLi结果Conclusions.Thesedatasuggestthatthedescribedassaysperformwellinthispopulationforenhancingthediagnosisofcandidemia.Theexten

ttowhichtheymayaffectclinicaloutcomes,prescribingpractice,andcost-effectivenessofcareremainstobeascertained.46编辑版p

ptDr.YMLiDr.YMLi47多重荧光定量PCR的验证－－特异性荧光定量PCR检测临床分离菌株结果菌株种类多重荧光定量PCR法结果白色念珠菌（n=18）白色念珠菌18/18克柔念珠菌（n=10）克柔念珠菌10/10光滑念珠菌（n=16）光滑念珠菌16/16热带念珠菌（n=16）热带念珠菌

16/16乳酒念珠菌（n=2）阴性2/2季也蒙念珠菌（n=2）阴性2/2近平滑念珠菌（n=8）阴性8/8葡萄牙念珠菌（n=6）阴性6/6新生隐球菌（n=2）阴性2/247编辑版pptDr.YMLiDr.YMLi48多重荧光定量P

CR的验证－－特异性荧光定量PCR检测标准菌株的结果注：图中的曲线为典型的实验5：乳酒念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、黑曲霉、烟曲霉、土曲霉、黄曲霉、大肠杆菌、阴沟杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单孢杆菌、克雷伯杆菌1：白色念珠菌2：光滑念珠菌3：热带念珠菌4：克

柔念珠菌48编辑版pptDr.YMLiDr.YMLi49多重荧光定量PCR的验证－－敏感度荧光定量PCR扩增倍比稀释念珠菌DNA结果从左往右依次是：5×108CFU/ml、5×107CFU/ml、5×106CFU/ml、5×105CFU/ml、5×104CFU/

ml、5×103CFU/ml49编辑版pptDr.YMLi下一步?危险因素预测规则新的诊断手段抗原-抗体检测,PCR+诊疗策略临床表现影像学资料50编辑版pptDr.YMLiICU侵袭性真菌感染(IFI)的诊断——《重症患者侵袭性真菌

感染诊断和治疗指南》重症患者IFI的诊断分3个级别➢确诊➢临床诊断➢拟诊IFI的诊断组成➢危险（宿主）因素➢临床特征➢微生物学检查➢组织病理学——诊断的“金标准”节选自《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》《中华内科杂志》-2007年46卷11期-9

60-966页51编辑版pptDr.YMLi拟诊+一项宿主因素一项主要或两项次要临床特征一项微生物学标准或52编辑版pptDr.YMLi抗真菌治疗原则由于真菌感染的复杂性，目前提倡分层治疗◼预防：一般预防与靶向预防◼对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。◼经验

性治疗：针对的是拟诊IFI的患者◼抢先治疗：针对的是临床诊断IFI的患者◼目标性治疗：针对的是确诊IFI的患者节选自《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》《中华内科杂志》-2007年46卷11期-96

0-966页53编辑版pptDr.YMLiICU--经验性治疗Ø针对的是拟诊IFI的患者Ø争论多、难掌握、很重要ØICU患者一旦感染IFI，则病情的危重度和高死亡率使得经验治疗的地位极为重要Ø高危,临床表现,但没有真菌感染证据Ø存在高危因素的病人在进入危险期时开始-

长时间、严重的粒缺-持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但3-7d后再发热-侵袭性真菌感染不能被排除推荐意见5：对于拟诊IFI的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。（E级）54编辑版pptDr.YMLi经验性治疗Ø在广谱抗生素治疗中出现严重的进行性加重的低氧血症（在机械通气，

较高条件下），肺部影像有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即可选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物。Ø要积极寻找病因Ø注意免疫功能变化Ø监测脏器功能的变化：肝功能、肾功能、特别是肠功能Ø就目前国内的情况来看：正确的早期经验性治疗是降低IFI死亡率

的关键55编辑版pptDr.YMLi经验性治疗的可能好处：◼降低死亡率◼缩短住院时间，降低再次感染机率◼平衡预后改善和耐药性56编辑版pptDr.YMLi⚫230pts51%male;4个医学中心队列研究⚫年龄(岁,±SD)56±17⚫基础疾病：

➢􀂇非手术162pts（70%）➢􀂇CVC193pts（84%）➢􀂇糖尿病68pts（30%）➢􀂇肿瘤54pts（24%）57编辑版pptDr.YMLi早期治疗极大改善念珠菌血症患者预后41%36%24%15%0%20%40%60%80%100%≤24小时24-48小时48-

72小时>72小时自首次血培养阳性开始计时死亡率GareyKWetal.ClinInfectDis2006;43:25-31.队列研究结果(n=230)住院死亡率独立风险因素的多元模型变量调整的OR(95%CI)P培养日到开始抗真菌治疗的时间（天）1.50

(1.09-2.09)0.0138APACHEII评分,1-点增量1.13(1.08-1.18)<0.001开始抗真菌治疗时间越早，念珠菌菌血症患者死亡率越低4个中心回顾性队列分析230例白色念珠菌感染患者58编辑版pptDr.YMLi

早期经验性治疗可显著缩短机械通气时间和ICU住院时间00.479.4012345678910机械通气重症监护时间（天）12小时内治疗12小时后治疗MatthewMorrell,etal.DelayingtheEmpiricTreatmentofCandidaBloodstr

eamInfectionuntilPositiveBloodCultureResultsAreObtained:aPotentialRiskFactorforHospitalMortality.ANTIMICROBIA

LAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2005,49:3640–3645.P<0.05P<0.0559编辑版pptDr.YMLi◼1999-2004年；199例住院患者队列研究◼Blood/CSF培

养（+）资料完整◼平均年龄：58.6(IQR40.4–73.1)儿童：29(15%);早产儿：11(6%)M/F103/96◼平均住院天数(LOS)：32d(IQR16–60).◼基础病：CRF，stroke,heartdisease，COPD,di

abetesmellitus,rheumatoidarthriti60编辑版pptDr.YMLi结果◼病原：白色念珠菌：103(52%)光滑假丝：44(22%)◼经验治疗：64(32%)(留取标本培养后到阳性结果报告前）◼合理经验治疗：51(26%).

◼结果：粗死亡率明显降低14/51(27%)vs.68/148(46%);RR=0.60(95%CI0.37–0.96);P=0.02◼药物：氟康唑二性B/二性B脂质体卡泊芬净61编辑版pptDr.YMLi结果-2Conclusions:Adequ

ateempiricaltherapyisusedinaminorityofpatientswithinvasiveCandidaspp.infectionsbutisassociatedwithimprovedsurviv

al.62编辑版pptDr.YMLiJacobsetal.CCM2003;31:1938-46早期感染性休克患者（N=71）分成抗真菌治疗组vs安慰剂组P=1.13肺部感染n=37P=0.009腹腔感染n

=34对重症患者使用经验性抗真菌治疗吗?Fluconazoleimprovessurvivalinsepticshock:Arandomizeddouble-blindprospectivestudylogrankstatistic6.96,de

greesoffreedom1,p=.0083.Conclusions:Thedevelopmentoforganfailureandmortalityinsepticshockwassignificantlyreducedbyf

luconazolegivenintravenously.63编辑版pptDr.YMLi经验治疗预防治疗BSACCID1994是EdwardsCID1997数据VincentICM1998SDD?RexC

ID2000是，但有争议BuchnerEJCMID2002是在高风险患者DenningLancetID2003PappasCID2004是,确定人群SFAR/SPILF/SRLF2004是，但有争议指征指南对

重症患者使用经验性抗真菌治疗吗?64编辑版ppt美国感染协会：念珠菌病治疗指南(2009版)PappasPG,etal.ClinInfectDis2009;48:503-535.临床情况临床治疗建议从气道分泌物中分离出念珠菌不推

荐抗真菌治疗下呼吸道念珠菌感染很少，需要组织病理来确诊65编辑版pptDr.YMLi2007《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》指出：◼ICU拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治

疗。◼关于经验性治疗的研究目前主要集中在持续发热的中性粒细胞减少症患者。对于这类患者应用唑类、棘白菌素类及多烯类药物，临床症状改善明显。中华医学会重症医学分会，《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》2007版。66编辑版pptDr.YMLiEggim

ann&PittetLancetInfectiousDiseases2003存在危险因素吗?是否有酵母菌定植(念珠菌属)?OUIYES经验治疗血流动力学不稳定或者败血症OUI是高危组否NON预防治疗YES

积极寻找定植菌(2x/周)血培养(2点)伤口/切口痰液导管置入点会阴部/小便口咽部YES否是是是依据预测规律进行分层分析67编辑版pptDr.YMLiICU抗真菌治疗的药物选择68编辑版pptDr.YMLiICU抗真菌经验治疗的药物选择类别药物作用机制特点多烯类两性霉素Ｂ、制霉菌素、克念霉素、帕

曲霉素、灰黄霉素与细胞膜上麦角甾醇结合，引起钾离子和其它成分的过分流失而导致真菌细胞的死亡通过肾脏代谢副作用：对肾脏代谢毒性大，低钾/镁血症棘白菌素卡泊芬净、米卡芬净，安尼芬净，aminocandin非竞争性抑制大多数真菌细胞壁中重要物质(1,3)-D-β葡聚糖的

合成，导致细胞壁脆弱后细胞膨胀致死肝脏代谢，但是不通过CYP450途径副作用小，药物安全性高唑类克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑，雷氟康唑完全抑制细胞膜上的麦角甾醇合成酶P450酶中14α脱甲基酶的功能，导致真菌细胞死亡肝代谢副作用：药物间相互作用对肝代谢的影响69

编辑版pptDr.YMLi70白色念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克鲁氏念珠菌光滑念珠菌新型隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球芽生菌巴西副球孢子菌肺炎肺囊虫曲霉菌属毛霉菌属根霉菌属镰刀菌属各种药物抗菌谱比较真菌两性霉素b氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑拉夫康唑卡

泊芬净米卡芬净阿尼芬净70编辑版pptDr.YMLi722009年IDSA侵袭性念珠菌病诊治指南◼在大多数情况下不再强调用AmB和LFAmB◼强调念珠菌类型和药敏试验◼在患者处于稳定状态且可耐受口服用药时，强调进行“降级”疗法◼仅对于特定分离株(克柔念珠菌)或有明确药敏资料的分离株才推荐

将伏立康唑用于降级疗法◼在症状消失或中性粒细胞减少症恢复后，至少再持续2周抗真菌治疗PappasPG,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSo

cietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-3572编辑版pptDr.YMLi732009年IDSA侵袭性念珠菌病诊治指南非中性粒细胞减少症患者念珠菌血症的治疗◼棘白菌素适合于：中重度

感染；近期接受过唑类药物治疗或预防性治疗◼氟康唑适合于:病情较轻,且近期未使用过唑类药物◼在临床病情稳定,可能感染敏感分离株（白色念珠菌或近平滑念珠菌）的患者，可使用自棘白霉素至氟康唑的转换(降级)治疗，但不适合

感染光滑念珠菌、克柔念珠菌的患者PappasPG,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAm

erica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-3573编辑版pptDr.YMLiICU中抗真菌治疗策略:两难抉择◼其他的考虑:1.风险预测方法在局部环境下的准确性和普遍

性(如临床危险因素和/或定植)2.检测培养物的费用3.新的诊断方法的准确性和费用(如.-D-葡聚糖)4.降低治疗强度的疗效与花费(如棘白菌素治疗后再用伊曲康唑)74编辑版pptProposedapproachtotheempiri

ctreatmentoffebrilenon-neutropenicpatientssuspectedofcandidemiaintheICUJIntensiveCareMed.2008,23;151.75编辑版ppt氟康唑在ICU的经验性治疗——ICU高危患者的随机对照研究氟康唑组(800

mg/d)(N=122)安慰剂组(N=127)治疗失败率(Totalfailure)67(55%)73(57%)持续发热(Nofeverresolution)62(51%)68(54%)新出现真菌感染(DocumentedIFI)6(5%)a11(9%)b抗

真菌药物治疗(Needotherantifungal)12(10%)20(16%)ICU>96h,APACHEII>16;发热>4d;广谱抗菌药物和CVC>1d;a:尿(N=3),腹水(N=1),导管(N=1);不明原因

(N=1)b:尿(N=5),腹水(N=3),血液(N=2);引流液(N=1)SchusterMG,etal.AnnInternMed2008;149:83-90.IDSA-Guidelines2008:Summaryofr

ecommendations-empirictherapyTherapyConditionPrimaryAlternativeCommentsEmpiricalandpreemptiveantifungaltherapyForempiricalantifungalther

apy,L-AMB(3mg/kg/dayIV),CASPO(70mgday1IVand50mg/dayIVthereafter),ITRA(200mgeverydayIVor200mgBID),VORI(6mg/kgIVevery12hfor1day,followe

dby3mg/kgIVevery12h;oraldoseis200mgevery12h)…Preemptivetherapyisalogicalextensionofempiricalantifungaltherapyindef

iningahigh-riskpopulationwithevidenceofinvasivefungalinfection(e.g.,pulmonaryinfiltrateorpositivegal

acto-mannanassayresult)77编辑版ppt氟康唑的微生物学失败率高于两性霉素B观察终点事件数(No./TotalNo.)RR,fixed(95%CI)氟康唑两性霉素B微生物学失败率*73/26647/2641.52(1.12-2

.07)治疗失败率47/10735/1121.22(0.97-1.54)Gafter-GviliA,VidalL,etal.MayoClinProc.2008Sep;83(9):1011-21.*P<0.0578编辑版pptDr.YMLi我国念珠菌对氟康唑的耐

药性2.2%1.3%2.0%1.3%2.2%6.1%15.0%14.5%9.9%17.5%4.3%4.8%5.6%0.0%16.7%10.3%6.8%1.0%2.3%10.3%0%2%4%6%8%10%12%1

4%16%18%20%20012002200320042005耐药性％白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌2001年-2005年期间，中国3大城市5所医院的念珠菌对氟康唑耐药性的变化．朱德妹,张

婴元,汪复.中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测.中国感染与化疗杂志,2007,7(1):14-18.79编辑版ppt氟康唑对曲霉和多种非白念珠菌不敏感Organism%S%SDD%RMIC50MIC90N白色念珠菌97.70.91.40.686.423.049光滑念珠菌72.0

16.511.510.58100.12800热带念珠菌92.43.64.03.0417.44693念珠菌属88.53.87.71.8432.80130克柔念珠菌23.316.760.0100.12>16590其他酵母85.010.05.03.

9028.7380近平滑念珠菌84.46.59.11.1269.3877红酵母属89.44.56.13.0460.7666新型隐球菌90.010.02.3725.5630吉利蒙念珠菌81.813.64.55.0036.8822葡萄牙念珠菌

76.511.811.81.12>16517毛孢子菌属100.01.127.7915赵心懋,徐英春,等.中华检验医学杂志，2006年2月第29卷第2期氟康唑应用于（中国）常见念珠菌属的MIC分析光滑念珠菌、克柔念珠菌及近平滑念珠菌等对氟康唑有不同程度的耐药！80编辑

版ppt氟康唑日剂量与MIC之间具有相关性菌株百分比（%）57%09%40%35%60%ClancyCJ,StaleyB,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Oct;50(10):3

496-8.氟康唑日剂量大于200mg时，耐药比例大幅上升氟康唑日剂量（mg）从接受氟康唑治疗患者血中分离出的菌株氟康唑日剂量和MIC的关系*N=2881编辑版ppt氟康唑累积剂量大于2000mg时，耐药比例增加89%26%021%11%53%ClancyCJ,StaleyB,etal.Anti

microbAgentsChemother.2006Oct;50(10):3496-8.*N=28菌株百分比（%）82编辑版ppt氟康唑组（800mg/d）（N=122）安慰剂组（N=127）治疗失败率（Totalfailure）67（55

%）73（57%）持续发热（Nofeverresolution）62（51%）68（54%）新出现真菌感染（DocumentedIFI）6（5%）11（9%）需其他真菌药物治疗（Needotherantifungal）12（10%）20（16%）ICU>96h,APACHE

Ⅱ>16；发热>4d；广谱抗菌药物和CVC>1da:尿（N=3），腹水（N=1），导管（N=1）；不明原因（N=1）b:尿（N=5），腹水（N=3），血液（N=2），引流液（N=2）氟康唑在ICU的经验性治疗——ICU高危患者的随机对照研究SchusterMG,etal.Ann

InternMed2008;149:83-90.经验性氟康唑治疗不能改善ICU患者IFI的综合临床结局指标83编辑版ppt伊曲康唑作为IFI经验性治疗的选择1.吴绍熙,郭宁如.浅谈侵袭性真菌感染.中国真菌学杂志,2007

年10月第2卷第5期.2.方强.重症监护病房侵袭性真菌感染早期经验性治疗探索.中华内科杂志,2008年11月第28卷第11期.3.《重症患者侵袭性真菌感染的诊断与治疗指南》（2007）.84编辑版ppt西班牙3378株酵母菌和丝状真菌

体外活性研究Cuenca-EstrellaM,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,March200650:917-921.伊曲康唑对念珠菌及新型隐球菌具有优异的抗菌活性伊曲康唑对曲霉菌具有优异的抗菌活性85编辑版

ppt国际性研究结果显示——伊曲康唑治疗成人/儿童念珠菌感染疗效显著1.OTuil,YCohen.CriticalCare2003,7(Suppl2):P131(DOI10.1186/cc2020).2.MondalRK,SinghiSC,etal.Pediat

rCritCareMed.2004Nov;5(6):561-5.给药方法－1伊曲康唑：200mgivbid*d1,2200mgqd*5d（无法口服或不能耐受口服者再用7天）；200mgpo.Bid*14d;研究研究终点OTuil等，20031随访12周后的治疗应答率：92%（N=37）

MondalRK等，2004治愈率：81%（N=21）86编辑版ppt中国研究结果显示——伊曲康唑静脉口服序贯治疗IFI疗效显著WangAixia,etc,JapaneseJournalofInfectiousDisease,2006;59,370~376

.伊曲康唑静脉口服序贯使用是IFI的最佳方案87编辑版ppt临床有效率（%）全部病例真菌清除率（%）临床有效率真菌清除率邱海波.伊曲康唑静脉口服序贯治疗ICU侵袭性真菌感染的疗效与安全性.中华内科杂志,2008年12

月第47卷第12期.35.2%73.6%70.6%75%40.9%75.9%92.9%中国多中心、大样本、开放临床研究证实——伊曲康唑静脉口服序贯治疗是ICU患者IFI的最佳方案88编辑版ppt伊曲康唑安全性和氟康唑相似可能或者肯定相关的不良事件

恶心腹泻低钾血症胆红素血症出疹血肌酐增高89编辑版ppt伊曲康唑安全性良好，广泛应用于临床Dodds-AshleyES,LewisR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2006;43S2839毒性类型两性霉素B两性霉素B脂质体两性霉素B

复合物脂质体两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净肝毒性+++++++++++++肾毒性++++++++++++-----血液毒性++++NRNRNR++输液反应+++++++++++---++电解质紊乱++++++++

+NR+++NR注：+表示毒性程度；-无毒性，+轻度，++中度，+++重度；NR为无研究数据a包括低钾血症和低镁血症抗真菌药物毒性比较90编辑版ppt结论◼ICU中，念珠菌感染发生率高于曲霉菌感染发生率，但也应注

意非白色念珠菌与曲霉感染的风险◼重视ICU真菌感染患者的危险因素及其临床预测规律，以便正确诊断并及早制定抗真菌治疗方案。◼尽管目前基于非培养的检测手段存在缺陷，但仍可协助改善临床诊断水平◼早期经验性抗真菌治疗是针对ICU真菌感染患者的有效治疗方案◼伊曲康唑是ICU经验性抗真菌治疗的有效药物◼近期

有研究提示伊曲康唑单独或联合应用治疗ICU念珠菌感染,安全性好。91编辑版ppt92编辑版ppt