【文档说明】浅析新药研发趋势及药品注册审评动向课件.ppt，共(205)页，3.670 MB，由小橙橙上传

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浅析新药研发趋势及药品注册审评最新动向一．中国新药研发的趋势二．药品注册审评工作的新动向一.新药研发的趋势趋势之一•全球药物创新投资力度继续保持快速增长•全球批准上市新药有所增加•中国医药工业发展势头良好21842979093018212958354

0400646635180760001000200030004000500060007000800019701975198019851990199520002002200320042010年份亿美元全球医

药市场发展态势•2005年世界新药研发投入总额已达到570亿美元，近期研发投入保持持续增加。全球药物创新投资主要来自欧美等发达国家，一些原创型制药公司新药研发投入甚至超过公司销售额的20％。•截至2008年美国制药研发投入已经连续增长了逾26个年头。生物药品研究公

司在新药和疫苗上的研发投入创造了652亿美元的新纪录，与2007年相比新增投入20亿美元。•欧盟大力鼓励本国制药企业投资新药研发---2002年英国成立制药工业竞争协调委员会吸引新药研发投资;---2004年法国政府采取措施保护制药企业等，出资20亿欧元

(合31亿美元)促进新药研发;2009年5月，欧盟宣布了首批l5项致力于克服“药物研发流程中研究瓶颈”的欧洲创新药物行动。15个项目研究为期5年,获得经费共计2.46亿欧元，其中欧盟资助经费1.I亿欧元，欧洲制药工业提供经费1.36亿欧元。表.

2006～2008年全球批准上市新药种类与数量分布新药种类新药数量2006年2007年2008年血液及造血系统药物神经系统药物抗感染药消化系统药物抗癌药心血管系统药物遗传病治疗药造影剂泌尿系统药物外科用药眼科用药降血糖药呼

吸系统药物外用植物药合计,数量(种类)153354432237721222222111212124(10)23(8)27(11)2000～2009年中国医药工业发展情况10年间,我国七大类医药工业总产值保持快速增长,从

2000年的1834亿元增长到2009年的10048亿元中国医药工业赢利水平稳步提高中国新药研究的发展十一五期间:•实施“重大新药创制”科技重大专项30个创新药物、10个大品种改造以市场需求为导向自主

创新为动力平台建设为支撑新药创制为目的国家和企业均加大了药品研究领域的科技投入•我国医药体系创新将实现三大突破：---自主研制的创新药物走向国际---部分单元技术平台实现与发达国家互认---整体布局上基本形成国家药物创新体系十二五期间:•我国创新药物研发的总

体目标---将突出培育战略性新兴产业和自主创新的特点，突出提高国家核心竞争力。将在若干关键技术上力争取得突破：---力争在药物缓释和控释技术上取得重大突破，大幅度提高药物的有效性和安全性---务必把生物技术产品的发展作为重中之重，大分子化合物、蛋白药物

、人源化单抗、干细胞技术是国际创新药物领域的重点方向---力争在新化合物库、中药成分库、种质资源库、数据库的建设，新化合物的合成与改造等方面取得重大突破---在中药安全性以及复方药物的作用机理方面取得重大突破趋势之二•新药研发竞争激烈，研发投入不断增加▪极低的临床前成

功率（5个/5000-10000个）▪极低的药品上市率（1个/5000-10000个）▪从研发到上市约需8-12年的时间▪每个药品的平均研发费用约8亿美元▪药品研发所面临的上市审查愈加严厉▪每10个上市的药物，只有3个能够赢利▪大量专利药到期的压力制约我国

医药产业发展的主要问题自主创新水平低,新药结构比重低新修订的《药品注册管理法》（局令第28号）新修订《办法》的核心•核心—鼓励创新、严格审评、规范研发•强调--创新性、优越性、一致性•强化—真实性、准确性、完整性•突出—公开性、公正性、公平性•概括:创

新药—新仿制药—同改剂型—优研究工作—实新修订《办法》配套文件中药注册管理补充规定(22条)药品注册现场核查管理办法(六章55条)药品注册特殊审批管理规定(22条)药品技术转让注册管理规(四章26条)药品注册特殊审批管理规定药物制剂研究药效学评价药物代谢评价药物安全评

价药物质量研究临床前研究候选化合物III期临床试验II期临床试验I期临床试验IV期临床试验新药临床候选新药临床前研究临床研究新药开发研究示意图创新药注册管理的现状•创新药审评及监管能力不强•鼓励创新机制尚待完善•研发人与注册管

理及技术评价部门沟通交流不足和不理想总体原则和目的早期介入、优先审评、多渠道沟通交流，动态补充资料平衡好鼓励创新和风险控制，鼓励和支持新药的发展采取多项措施充分体现鼓励创新1.单独通道，优先审评审批单独立卷单独编号优先审评

确保时限2.设置便捷、科学、合理的准入机制⚫符合45条一、二项的：申报临床时提出，5个工作日确认⚫符合45条三、四项的：申报生产时提出，20日内组织专家会议审查⚫直通车：申报临床已经纳入特殊审批程序的品种，在申报生产时直接纳入。3.建立适时介入、关键阶段沟通交

流的机制⚫早期沟通时机：提前至申请临床试验之前沟通内容：特殊审批的申请、重要技术问题⚫专题沟通时机：技术审评、临床试验的过程中沟通内容：重大安全性问题，临床试验方案，阶段性临床试验结果的总结与评价4.设立多种途径进行补充资料⚫召开与申请人和专家的审评会议时直接提交对会议所讨论问题的补充

资料⚫在申请人主动提出的沟通交流会后可对会议讨论的问题提交补充资料⚫重大安全性问题及时提交补充资料⚫根据补充资料通知进行补充资料⚫允许服务于临床的变更，以提高注册效率⚫补充资料的时间由普通申请的4个月延长到8个月加强风险控制以充分体现监管作用•申请时需要制定风险

控制方案，可有条件上市•建立特殊审批新药注册申请的退出机制•建立特殊审批新药注册申请数据库，加强公众监督四个实施细则•《特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议》•《特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则》

•《特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式》•《特殊审批品种公示信息》实施进展情况•到目前为止,已有28个品种进入特殊审评程序管理,其中:化学药品23个,生物制品5个;•品种的具体类型情况:27个属于未在国内外获准上市的化学原料及其制剂、生物制品。1个属于具有临床治疗优势或治

疗尚无有效治疗手段疾病的新药;•此外,有11个按照《药品特殊审批程序》审评的品种,均为治疗或预防甲流的药物和疫苗。药品研究技术指导原则药品研究技术指导原则规范药品研发行为，提升研发整体水平“ICH”、FDA等指导原则的引入应对药物全球同步开

发，推进药品注册国际互认及标准协调工作结合监管中发现的问题,不断提高对药品安全性的要求药品研究技术指导原则•正式发布：79个–化学药品：30个（另5个征求意见）–中药：12个（另1个征求意见）–生物制品：26个–综合学科：6个–一般原则：5个结合

监管中发现的问题,为提高对药品安全性的要求,2008年结合过渡期品种的审评,相继发布的技术要求和指导原则:--化学药品注射剂基本技术要求--多组分生化药注射剂基本技术要求--已上市化学药品变更研究的技术指导原则--已上市中药变更研究的技术指导原则国外参考指

导原则国家药审中心第一批国外参考指导原则上网公告（2009-09-25）全部为美国FDA发布的指导原则（含草案）,共计45个，---与创新药研发相关的指导原则28个---与仿制药研发相关的指导原则15个---与审评质量管理相关的指导原则2个新修订《办法》的执行情况•20

07年10月1日---2009年6月底•受理注册申请9252件•新申请4403件,占47.6%•其余为补充申请•3217个国内注册申请中--创新药84件,占2.6%--新药1137件,占35.3%--改剂型314件,占9.8%-

-仿制药1682件,占52.9%•2009年1-9月共批准:---新药及按新药程序申报的注册申请:1626件(包括:申报临床和申报生产)其中创新药:43个---仿制药:1416件•2010年1-6月-

--新药、按新药程序申报的注册申请:158件(包括:申报临床和申报生产)---仿制药:197件批准:---新药、按新药程序:105件(26%)---仿制药:233件(59%)不批准率:56.3%•上述数据显示：---药品注册申报数量明显下降，特别是仿制药申报量大幅下降；-

--创新药和新药占批准总数的比例明显提高，---不批准率明显增高。结果表明：药品注册申报更加趋于理性，低水平重复现象明显减少，药品研发秩序逐步恢复正常，新办法实施基本实现预期目标，取得显著成效。二.药品注册审评工作的新动向注意:三大动向:强化药品注册的全过程管理研究探索适应中

国的DMF制度积极推进药品标准的提高动向之一:强化药品注册的全过程管理注册前期--强化选题、立项的政策引导实例1:对1类创新药选题立项的引导---•创新药研发目的---解决未满足的临床需求落脚点•例.CDE“新药申报与

审评技术”论文—《创新药物研发中的立题问题与临床研究原则》创新药的立题•步骤一:调研---未满足的临床需求1)对威胁生命的严重疾病,现有药物尚存在疗效和安全性问题2)罕见疾病,尚无治疗药物3)一般疾病,尚无治疗有效治疗药物;已有药物的

疗效不理想或存在安全性问题;已有药物本身有缺陷,用药依从性差4)影响患者预后的其他问题5)新发现的疾病6)对发病机制的新认识,可能需要治疗学的革命性改变•步骤二:确立--研发创新药的目标1)优效:对于

某种疾病已有一种或多种治疗药物有一定疗效,但疗效不强→须研发优效新药→基于新理论的创新药的研发目标多为优效.2)非劣效:创新药的总体疗效优于安慰剂并与已上市的疗效肯定的药物相近(非劣效),也是可以接受的.3)有效:对个别罕见病、威

胁生命的难治性疾病以及某些新认识的疾病,可能尚无有效的治疗药物上市.此时,药物研发的目标可定为“有效”.这种“有效”是相对于安慰剂而言的.4)作用机制互补:研发与现有药物作用机制互补的新药,在临床上用于联合用药,以增强治疗效果和减少不良反应.5)增加临床用药的

顺应性(依从性)---药物半衰期短,需每日多次给药---血药浓度波动大,引起明显的不良反应;---慢性病,需长期给药,仅有注射剂;---精神或神经疾病患者的认知功能降低---创新药立题中存在的主要问题•误区一：没有以临床需求为导向•误区二：没有考虑到临床需求的动态变化•

误区三：缺乏对目标市场的全面了解误区一.没有以临床需求为导向目前创新药物开发最大的误区：过多关注化学物质的创新,忽视临床应用价值。即没有针对临床需要解决的某个或某些具体问题进行研发。注意:如果一个治疗领域已有疗效突出、安全性好、价廉、易获的多种药物，创新药物应尽量

避免选择这个适应症。误区二.没有考虑到临床需求的动态变化•注意：从目前的创新药审评技术要求和监管要求的趋势来看，未来一个创新药物在上市前的总的研发周期平均为10～15年；•10～15年间疾病谱的变化、临床治疗手段的变化可能很大，需要全面考虑。•结论：需要对未来10～15年后的

疾病谱的变化趋势、临床用药情况变化趋势做出前瞻性的预测，尽量避免开发未来会迅速萎缩的适应症市场。误区三：缺乏对目标市场的全面了解•简单的追求常见病、大病种•忽略了：---常见病、大病种虽然市场规模大，但竞争品种过多，可能已有多个垄断地位的产品。对一新品种来讲，除非在疗

效等方面有明显的临床优势，否则有效市场未必大；---某些缝隙市场，属于“小领域、高增长”市场，品种缺乏，反倒市场机会更大。还要专注:•目标适应症就诊率如何？•产品定位如何？•市场如何细分?•市场独占性如何?•已有治疗手段的疗效与安全性如何？•已有治疗手段的治疗费用如何？•目标患者对费用的敏感度如

何？实例2:对仿制药选题立项的引导---例.CDE“新药申报与审评技术”论文—《仿制“已在国外上市化学药品”过程中的需要特别关注的问题》误导:•已在国外上市•已在国内上市---成为产品的立题依据成了“基本安全、有效”的代名词•专注之一:已批准该药品上

市的国家(地区)以及上市的年代----由于药品研发水平,审评标准的不均衡性,不同国家批准药品上市的条件有可能存在很大的差异;----早年研发的药品,其获准生产上市的支持性数据可能不足,特别是在未实施GLP、GCP前,研究数据的科学性、规范性、可靠性较差;•例1.富马酸XXXX注射液咪唑类缺血

性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能1991年在韩国上市仅有1篇文献报道•例2.注射用头孢XX一代头孢,对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好的疗效,用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整

形外科感染的治疗。德国默克公司于1979年研发成功后八十年代末仅在韩国及东南亚等国上市•专注之二:支持国外上市药品的临床研究数据需要进行全面的资料查询:---原创公司---药理毒理研究资料---药理作用机制研究资料---该药

品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特别是符合GCP要求的随机、对照临床试验资料,包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析问题,安全、有效性的结论•注意:---个案报道---小样本量的临床观察---专家报

告不能作为药品是否安全、有效的支持资料•专注之三:适应症问题---全面了解适应症应获得国外上市药品的说明书;---明确临床治疗地位需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临床认可及优先推荐的药物;---进行优势比较应与同适

应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的某中需求,明确研发的价值;例.CDE电子刊物含氟氯西林等抗生素复方制剂技术评价的相关考虑氟氯西林钠＋阿莫西林(1:1)胶囊原研:意大利ESSETI公司进口注册证号为

X930045有粉针剂（0.5g和1.0g）和胶囊（250mg和500mg）二种剂型收载于英国药典•氟氯西林钠/阿莫西林复方制剂在开发初期的立题依据：氟氯西林钠---耐酸耐酶，可杀灭产β-内酰胺酶金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌；阿莫西林---广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革兰阴性菌有抗菌作用。二

者组成复方为利用氟氯西林杀灭产β-内酰胺酶细菌的作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制β-内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。•因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁---革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，故该品抑酶活性远不如现有常用的β-内酰胺酶抑制剂高。自从国际

上开发出β-内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素类抗生素组成的复方更已成为临床非主流处方。结论:1、对于仿制国内外已上市品种的注册申请---药学方面应参考国内外新版药典中收载的质量标准，对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；尽

可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。临床方面应充分调研该品种的上市背景和目前的临床使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套用注册分类3或注册分类6的要求，而应针对组方立题和品种特点设计合理的临床试验方案，如：（1）入选标准应有明确规定，如病种的选择，

应根据组方特点决定是否为产β-内酰胺酶细菌引起感染的病例。（2）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类似药物作为对照药。（3）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗效情况，故建议在ITT和PP分析基础上，需进一步分析有细菌学

证据人群的疗效。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。2.对于已完成临床试验或已上市的品种，将根据其前期研究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研究，为后续评价提供信息。3.在该类复方制剂的临床适用范围、治疗

价值和组方合理性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理办法和相关审评原则，不支持目前继续开发该类复方的新剂型和新规格。专注之四:被仿产品的研发动态随着临床用药时间的延长;暴露人群的增加;后续临床试验的进一步发展;重点观察:---无明显疗效

---较大的毒性---撤市例.CDE电子刊物羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题（一）--立题方面的问题羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。羟乙基淀粉制剂至今已经历了三代产品：第一

代---羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20第二代---羟乙基淀粉200/0.5第三代---羟乙基淀粉130/0.4表.三代产品主要参数羟乙基淀粉20羟乙基淀粉40羟乙基淀粉200/0.5羟乙基淀粉130/0.4分子量20,00040,0002

00,000130,000取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比－-＞5.0＞8.0浓度6％6％6％，10％6％适应症改善微循环扩容、改善微循环扩容扩容扩容效力－50%100%100～130

％时效－1h4h4－8h半衰期>20天>20天3－4h4h变态反应高高低低血液抑制凝血抑制凝血稀释稀释羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20存在的问题:1.半衰期很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障

碍等；2.大量使用易造成肾功能损害；3.变态反应发生率较高；4.抑制凝血功能等。结论:在当前已有更为安全有效的产品的情况下，羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20制剂已经不适宜继续在临床使用。请研究单位在进行相关

产品研究开发时慎重考虑。•注册中期---注重风险-效益评估药品的生命周期管理药品生命周期药品使用量GMPGSPGLP/GCPGRPGUP/GVPGXP管理水平上市前上市后药品生命周期的风险管理•风险管理应用于药品生命周期的各阶段•用最小的管理成本获取最大的监管效果风险评估风险控制风险交流

（药品注册）（药品生产）（药品使用）•重点关注:强化“过程控制”与“质量源于设计”理念的引入药品质量控制模式的变迁：终点控制过程控制质量源于设计FDA在非专利药的政策法规与技术要求中关于“质量源于设计”的倡议•QbD模式：在最初确定研发目标时就强化全盘

设计的理念，通过系统的设计，预估出生产产品的质量，并严格生产过程以达到预期的药品质量。QbD包括了以下步骤---制定目标产品的质量概况设计和开发产品及生产工艺确认关键的质量特性、工艺参数和变化因素的来源有效控制工艺流程以持续生产高质量的产品对新药研发与申报的影响•存在的主要问题:1)在

研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是中试规模）􀀹2)申报资料中工艺研究的资料非常简单，无严格的控制参数，参数为点非范围，缺乏耐受性和粗放度3)放大生产时未对工艺进行一系列的优化􀀹4)难以保证大生产的药品质量与研发初期一致5)导致分析方法与质量

标准可能不再适用于实际生产的产品•申报资料与实际处方工艺不一致举措一:在申报资料格式要求中突出过程控制CDE推出---CTD格式申报资料提交要求（征求意见稿）（药学部分：原料药）专注重点:•3.2.S.2生产信息•3.2.S.2

.2生产工艺和过程控制•（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。•（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作

，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。•（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。•（4）说明大生产的拟定批量范围。•3.2.S.

2.3物料控制•按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，示例如下。物料控制信息•提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必

要的方法学验证资料。•对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。物料名称质量标准生产商使用步骤•3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制•列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。•列出已分离的中间体的质

量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。•3.2.S.2.5工艺验证和评价•对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。

验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。•3.2.S.2.6生产工艺的开发•提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。•提供详细的研究资料（包括研

究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。•详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。•提供

工艺研究数据汇总表，示例如下：工艺研究数据汇总表批号试制日期试制地点试制目的批量收率工艺样品质量•CTD格式申报资料提交要求（征求意见稿）（药学部分：制剂）关注重点:3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺

流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。•（2）工艺描述：以注册批为代表,按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如:大输

液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温

度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。•生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。•（3）主要的生产设备：如输液制剂

生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。•（4）拟定的大生产规模：例如对于口服制剂而言，大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。•3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制

•列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。•列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。•3.2.P.3.5工艺验证和评价•对无菌

制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取

挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。•其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。•验证方案、验证报告、批生产纪

录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。举措二:出台国外相关指导原则CDE第一批国外参考指导原则上网公告（2009-09-25）全部为美国FDA发布的指导原则（含草案）,共计45个，---与创新药研发相关的指导原则28个---与仿

制药研发相关的指导原则15个---与审评质量管理相关的指导原则2个•2009年6月CDE组织翻译---与原料及其制备工艺相关的指导原则---制剂注册申请对原料药生产工艺资料的要求---原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）---工艺验证的一般原则和方法---

无菌工艺验证资料的申报要求例.CDE电子刊物•羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题（二）--羟乙基淀粉200/0.5原料药及制剂研究需关注的问题•原料药1、制备工艺以支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得。1）起始原料的控制：对玉米淀粉的来源和质量

均应关注。建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。建议关注其农药残留情况、重金属情况、支化度情况（建议控制在95%以上），应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。2）水解过程的控制：关键工艺参数包括:浆液浓度、反应体系中

酸浓度、反应温度、反应时间等等，应结合具体制备工艺对关键工艺参数和工艺参数的控制范围进行系统的研究。分子量的控制是监测水解反应进程的重要指标。建议通过研究分子量和特性粘数之间的对应关系，确定采用特性粘数控制反应进程的可行性。3）羟乙基化过程的控制：可通过控

制物料量、碱量、羟乙基化剂量来控制取代度和取代方式，反应的温度和时间也与反应是否完全密切相关，应结合具体制备工艺进行系统的研究。4）精制过程的控制：粗品可以采用过滤、超滤、喷雾干燥或者活性炭吸附、重结晶、干燥等方式进行

精制，可通过监测某些杂质的情况来控制精制过程。由于羟乙基淀粉200/0.5是通过水解、羟乙基化过程获得的一系列分子量产品的混合物，制备过程的控制情况决定了产品质量情况，所以建议将生产过程及生产过程的控制作为其质量标准的附件，一并用于终

产品质量的控制。CDE论文(中国现代应用药学杂志-2009年第9期)《浅析固体口服制剂的工艺验证》•工艺验证：旨在为确保特定的生产工艺能够始终如一地生产出符合预先规定的质量标准及质量特性的产品提供证据。•包括---»工艺验证方案»工艺验证报告实例:

片剂处方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁制备工艺:干粉直接压片原辅料过筛→原辅料的混合→与润滑剂的混合→直接压片→包衣1验证计划制定者、复核者、批准者签字表2验证计划版本表3验证目标4验证范围5验证工作各工作小组及其

职责、相关人员的培训6处方信息7设备、检测方法的情况8工艺流程图、生产过程的控制9工艺各步骤的具体操作10三批样品的批生产和过程控制记录第一批第二批第三批工艺验证方案11各单元操作的控制原辅料过筛混合压片包衣检验包装12终产品检验记录13出现的偏离的分析14再验证方案

15总结和结论重点:各单元操作的控制•1)原辅料过筛控制指标:--过筛的开始时间--结束时间--筛网的目数--环境的温湿度--筛网的完整性(过筛前和过筛后)关键工艺参数:粒度•2)混合控制指标:--混合的开始时间--结束时间

--环境的温湿度--含量均一性--含量--水分--密度--休止角--粒度关键工艺参数:时间•3)压片压片前--压片后--硬度试验--压片速度试验控制指标:--外观--硬度--脆碎度--平均片重--片重差异--含量均匀度--崩解时

间--水分关键工艺参数:压力、速度•4)包衣对包衣混悬液进行取样控制指标:--环境温湿度--包衣处方--微生物限度对包衣样品进行取样控制指标:--外观--厚度--长度--硬度--重量差异--平均重量--片重差异--崩解时间--水分关键工艺

参数:进风温度、片床温度、转速工艺验证报告1验证方案制定者、复核者、批准者签字表2验证目标3验证范围4三批样品的批生产和过程控制记录5结果与讨论6出现偏离的分析7结论药品质量监管的认知水平和变革方向药品质量管理的认知水平药品质量药品检验药品生产药品

标准GMP管理设计QbD管理认知水平逐步提高目前我国大部分制药企业对药品质量的认识部分企业和监管人员的认识今后对于质量管理的理念•注册后期---强化临床研究过程监管---强化上市前生产现场的核查---强化上市前和上市后的衔接---要求体现处方工艺的规模和成熟性(重点关注)实例1.CDE发补、退审

意见的案例例1.发补意见:本品中试成品率太低,建议查找原因,并补充提供工艺验证资料---例2.退审意见:1)合成工艺中间环节控制太少;2)关键溶剂使用量不明确例3.退审意见:本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生

产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等尚不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，故目前的无菌操作工艺的可行性不能保证。例4.退审意见:外购原料质量控制对终产品的质量有重要影响，现提供制备工艺过于简单。例5.发补意见:请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合GMP条

件的车间生产。例6.退审意见:样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其质量一致性。实例2:CDE电子刊物关于新法规品种临床期间修改处方工艺的几点建议---药审中心审评管理与协调部•对一、二类药:此类药

临床研究具有探索性强的特点，与此相适应，药学研究也就具有一定的阶段性。所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是符合药品研究的一般规律的。如果在临床期间修改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺变更的具体情

况进行必要的变更研究，以保证变更前后相关研究结果的可桥接性。并在后续的申报资料中提供与变更相关的详细研究资料。•对三、四、五类药:在申报生产时，除了一些已经过充分的研究验证基础上的、合理的微小变更（如《已上市化学药品变更研究的技术指导

原则(一)》中所界定的I类变更）外，此类药品不应在临床期间对处方工艺进行修改。•对于6类(仿制药):在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究，在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床，从而避免在临床

期间修改处方与工艺。首次明确生产规模问题:•对三、四、五类药:在申报临床前，研制单位就应对处方工艺进行比较深入的研究，根据处方工艺的复杂程度与既往对此类工艺的熟悉程度等进行必要的中试放大研究---工业化生产所用的工艺及流程、主要设备的操作原理等均一致---批量至少为工业化生产规模的

十分之一•对于6类(仿制药)在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床动向之二:研究探索适应中国的DMF制度目前,SFDA:起草--《药用

原辅材料备案管理规定》及其相关附件国际上DMF制度状况•管理范围：原料药、辅料、药包材、化学中间体等，有些国家包括产品DMF•管理方式：技术文档备案式管理，公开部分的信息供制剂企业选择原辅料时使用，非公开部分信息供药品当局在制剂审批和生产企业检查时

使用•管理特点：非强制性，自愿性质；不对DMF实施审查和批准；国际DMF制度的特点•保护企业秘密，DMF分为公开部分和非公开部分，保护了企业的技术秘密•提高审评效率，药品管理部门对多个原辅材料的制剂引用有了提高效率的手段，企业通过直接引用DMF数据

，减少了技术资料的重复申报•动态延伸监管，可以通过技术文档对供应链实施延伸监管•责任界定明确，制剂生产企业是真正责任主体，并有供应商审计责任建立我国DMF制度的目标为技术审评服务•有利于企业申报真实技术文档，提高审评可靠性•制剂

技术文档中DMF直接引用，提高审评效率•电子化CTD格式文件的申报，促进电子化审评，提高审评水平为动态核查检查服务•为现场检查提供技术资料•为动态GMP检查提供技术资料•提高以品种为中心的检查水平•提高对生产过程可控性和供应链的

可溯源性为制剂企业服务•促进制剂企业以科学研究决定使用原辅材料的适用性•落实制剂企业是第一责任人，促进供应链审计•责任清晰，提高药用原辅材料厂商的过程控制和质量保证水平我国药品DMF制度的构想•围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。

基本框架、管理方式和国际通用模式一致：•自愿报送原则•分为公开和非公开部分原则•不单独进行实质审查和批准的原则•按照CTD内容准备资料原则•持有者授权使用原则•变更控制的原则我国药品DMF制度的基本内容•范围：包

括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。•程序：按照要求提交符合CTD格式技术资料的过程。•管理：CDE具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。•使用：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。中国药品注

册通用技术文件•2010年5月5日发布了《关于对CTD格式申报资料征求意见的函》（食药监注函[2010]86号）•拟对仿制药CTD格式申报资料提出具体要求•包括CTD格式申报资料要求（药学部分和生物等效性部分）•主要研究资料汇总表（药学部分和生物

等效性部分）提示:重点专注--药包材研究及注册中存在的主要问题药品包装材料和容器的组成：－直接接触药品的包装材料和容器－外包装－附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）药品包装材料/容器的总体要求：➢能对原料药或制剂提供足够的保护➢和原料药或

制剂具有良好的相容性➢材料本身在拟定的剂型和给药途径下是安全的实例1.CDE发补、退审意见案例例1.退审意见:某片剂拟采用铝塑袋包装。但该药物易吸潮，首次服用开启后，剩余药片有吸潮的可能，但未结合产品特点选择适宜的包装材料，并未对研究结果进行综

合分析.例2.退审意见:XXX氯化钠注射液补充申请拟增加五层共挤膜输液用袋包装,但未提供药品与包装袋的相容性试验资料,故现有研究资料不能支持改变包材的申请.例3.退审意见:某注射液，聚丙烯瓶装，原采用乙丙基橡胶塞，拟修订为氯丁基橡胶塞。但未提供变更后的密封性研究以及

新包装的稳定性研究资料.例4.退审意见某注射剂由玻璃瓶改为共挤输液袋包装,但忽略了生产工艺对变更后包装材料的适应性,未进行注射剂灭菌条件对包装材料的影响研究.例5.发补意见本品包材变更后,稳定性考察设计不全面:--未考察产品同封口系统可能的相互作用--未

与原包装系统下的稳定性进行对比实例2.CDE“新药申报与审评技术”论文—《化学药物包装材料(容器)的选择原则和方法的有关思考》实例3.CDE电子刊物《注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑》•实例4.CDE“新药申报与审评技术”论文—《药学研究资料综述撰

写的基本考虑(二)》---3.直接接触药品的包装材料或容器•实例5.CDE组织召开了“药品包材的法规、技术要求及相容性研究研讨会”(2010年7月9日)会议邀请了浙江药品包装材料检验中心、浙江省食品药品检验所药品包装材料室主任俞辉教授和美国百特公司的首席科

学家DennisJenke先生，分别就“直接接触药品包装材料的法规和技术要求”和“药品与包装材料的相容性研究”进行了专题演讲。与会人员和专家就包材的选择，尤其是高风险品种包材的选择问题，如何从包材中获得可提取物，如何对

可浸出物进行安全性评价等问题进行了深入的讨论。总结关注点:一.包材的合法来源及在药品贮存、运输、临床所有过程中的适用性---使用符合药用要求、并已获得药品包装材料和容器注册证的包材;---包装容器的尺寸应与药品规格相匹配,不可用大体积的容器盛装小体积的药品;---输液用的塑料瓶、塑料袋必

须由药品生产企业自行配套生产,不得外购;•二.包材的安全性目前认为不合理的包材使用:---输液剂不宜采用聚氯乙烯(PVC)包材,其中的增塑剂(DEHP)可能对人的肝脏毒性和生殖毒性影响;PVC袋子吸附性强,会降低药物

的含量;生产及焚化过程中会对环境产生影响.对血液制品(如红细胞保存液、血液保存液)例外.---已淘汰的包材:非易折安瓿、铅锡软膏管、软木塞产品、普通铝盖以及粉针剂的安瓿包装.---药用天然胶塞:已强制淘汰.•三.关于包材的

保护作用---关注包材是否能在有效期内为产品提供足够的保护，尽量避免外界因素（如光照、温度）对产品质量的影响根据产品特点，需考虑的因素有光照、氧气的接触、溶剂的挥发、水蒸气的吸附以及微生物污染等～避光：可考虑选择不透明、棕色包装容器～防止微生物污染：保证包装容器的密封性和完整

性～避免氧气以及水蒸气的渗透：要考虑包装材料的可渗透性（如LDPE瓶），封口系统的密封性等---液体制剂,应特别关注容器密封性试验是否符合要求;---液体产品采用半透性容器,加速试验应考察其失水性,还需关注选用单剂量包装/多剂量包装的合理性.•四.关于包材的

相容性---药物和包材/容器之间不应发生不良的相互作用，或者即使发生了相互作用，对于包材/容器以及药物本身引起的变化不至于引发安全性的担忧。eg：塑料包装材料中抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂可能会有迁

移的可能，尤其是对于液体制剂而言，需考虑迁移或渗出量的影响---对含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂,应根据迁移试验结果,评价包装材料中的成分是否会渗出至药品中,引起质量变化.并根据吸附试验结果评价是否会因包材的吸附/渗出而引起药品浓度的改变,产生沉淀;---对于

高风险品种(经口、鼻吸入制剂、注射剂、眼用制剂等)应特别注意相容性试验.使用丁基胶塞的头孢类注射剂必须进行相容性试验.相互作用研究•迁移试验：考察在选定的贮存条件下，包装材料中的成份是否会渗出到产品中，具体渗出的成份以及渗出量。通常可先用提取试验进行预测。提取试验：将一定量

的包材（为了增加表面积，通常是切割成小块），置于制剂所用的溶媒系统中（也可选用更强的溶剂系统），在较高温度下（为了提高提取速率），放置一定时间，分析提取液中的成份。•吸附试验：如需重点关注影响产品性能的防腐剂、抗氧剂、稳定剂的吸附以及主药的吸附具体可参见药品包装材料与药物相容性试验指导原则•

五.关于包材与灭菌工艺的适用性---对于无菌制剂,应根据特定的处方选择最佳灭菌方法,再选择包装材料,不能因包装材料的热不稳定性,而作为不使用具有高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由.现阶段无菌制剂通常采用的塑料材质包装容器的耐热性情况如下:塑料瓶包装一般是聚丙烯(PP),

可采用过度杀灭法;聚乙烯(PE)材料的塑料瓶,只能耐受残存概率法的灭菌条件;多层共挤袋(三、五层),如为聚丙烯(PP)膜,一般可采用过度杀灭法;如为聚乙烯(PE)膜,则只能耐受残存概率法的灭菌条件.•六.关于临床适应性应重点评价所使用的包材是否能满足临床应用的

需求.如果使用定量给药系统,如滴管、笔式注射剂、干粉吸入器等,须评价给药剂量的可重复性及准确性.动向之三:积极推进药品标准的提高•药品再评价•药品标准提高(重点:CDE对杂质研究的最新要求)•2010年版药典修订(重点:新版药典对杂质控制的最新进展)•说明书标签规范•药品再注册20

10版《中国药典》落实了2000个品种的标准提高•1.坚持科学、实用、规范的原则;•2.坚持质量可控的原则---重点解决质量标准老化,标准对产品质量不可控的问题;•3.坚持标准先进性的原则---淘汰落后的标准与工艺;•4

.坚持标准发展国际化的原则---注重新技术和新方法的应用,积极采用国外药品标准的先进方法;2010年继续开展1676个药品标准的提高工作•重点是完成国家基本药物，包括民族药及中药注射剂等高风险品种的标准提高工作；•拟将标准提高工作列

入我局“十二五”规划，争取中央财政的继续支持，每年计划完成1000到2000个品种的标准提高，从而利用五到六年时间全面提升我们国家药品质量标准水平。•配合医改工作和基本药物制度的实施，做好基本药物的质量保证。现已完成基本药物目录品种质量标准的评估

，并根据评估结果制定了标准提高工作方案，力争于今年完成所有基本药物品种的标准提高和完善工作，切实提高基本药物质量。2010年版与2005年版二部增修订情况比较表药典收载品种新增品种保留上版品种修订品种修订幅度2005年版1967个327个1640个522个31.8%2010年版2135个270个1

865个1500个77.5%2010年版与2005年版药典主要项目收载情况比对表增修订项目2005年版2010年版红外光谱鉴别原料药530580制剂173有关物质HPLC方法142707残留溶剂2497渗

透压摩尔浓度445溶出度或释放度315414含量均匀度165219无菌检查方法107132细菌内毒素216372含量测定HPLC法359694目前有关物质研究存在的主要问题•研究基础薄弱•杂质来源不清•杂质检查方法缺乏针对性•杂质检查结果难以评价需要提高杂质研究水平，包括

杂质检查方法和验证水平。关注之一:引入杂质谱的概念ImpurityProfile（杂质谱）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。杂质

质控理念的变迁纯度控制杂质控制杂质控制杂质谱控制第一次飞跃第二次飞跃︱︱杂质谱控制的基本要求---杂质谱包括药物中所有杂质的种类、含量、来源及结构等信息。----通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；----有针对

性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；----跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估杂质的可接受水平；----结合规模化生产时杂质谱的变化，评估杂质安全性风险，确立安全的杂质控制水平。原料药的杂质谱---原料药中该药物实体之外的任何成分：⒈各种无机杂质来源：

⑴工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。⑵各个反应起始物和中间体引入⑶不洁净的空间和包装材料引入⒉各种有机杂质来源：⑴各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）⑵工艺合成的副产物⑶降解物---因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。---光照、温度、酸、碱、氧化

或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质⑷与包装材料产生的反应物药物制剂的杂质谱---药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分⒈各种无机杂质来源：⑴工艺设备的表面材料的脱落和浸出。⑵各个原料药和辅料引入⑶不洁净的空间和包装材料引入

⒉各种有机杂质来源：⑴各个原料药和辅料引入⑵不洁净的工艺设备引入（清场不干净）⑶降解物：---因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。---光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质⑷与包装材料产

生的反应物原料药和制剂控制杂质的各异原料药主要应控制---⑴合成工艺中的中间体和副产物，特别是后几步合成工艺中的⑵降解物药物制剂主要应控制---⑴降解物⑵由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增加的原料药的中间体和副产物⑶与包装材料产生的反应物关注之二:杂质检查方法➢根据主成分及杂质的理化性质、

化学结构、杂质的控制要求，采用适当手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。➢化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工艺过程、标准要素、……➢综合设计、严谨研究、规范验证➢专属、灵敏、准确、简捷。➢分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和验证。－《化学药

物杂质研究技术指导原则》杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。在研究过程中应该高度关注:---该产品是否在ICH成员国药典有无收载---其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异---进行系统的比较研究和规范的方法学验证在

此基础上，选择科学、适用、高效的检查方法。－CDE电子刊物《抗生素类药物杂质控制研究的技术要求》•方法之一:杂质对照品的使用杂质检查:HPLC法、TLC法、GC法过去:采用主成分自身对照法现在:越来越多的标准中采用已知结

构的杂质对照品外标法---或用于系统适用性试验---或用于杂质定位---或用于外标法测定该杂质的含量已知杂质与未知杂质区别控制•CDE发补实例1.枸橼酸铋雷尼替丁胶囊经审查,本品关物质检查采用TLC法,专属性及灵敏度较差,建议参照美国药典31版盐酸雷尼替丁原料药有关物质检查

法,重新进行研究修订。美国药典USP31版，雷尼替丁原料药有关物质检查方法采用的是HPLC法，杂质对照品法,9个已知杂质。名称相对保留时间雷尼替丁单硝基乙酰胺10.14雷尼替丁肟20.21雷尼替丁氨基乙醇l3

0.45雷尼替丁二胺40.57雷尼替丁S-氧化物50.64雷尼替丁N-氧化物60.72雷尼替丁复合硝基乙酰胺70.84雷尼替丁甲醛结合物81.36雷尼替丁二聚体91.75•CDE发补实例2.苯磺酸氨氯地平/

阿伐他汀钙片经审查,建议参照国外药典采用的混合杂质对照品法,对特定杂质及非特定杂质分别进行控制。美国药典USP对7个已知降解产物单独控制了限度表.各降解产物的相对保留CDE电子刊物实例.《氧氟沙星系列药物有关物质控制探讨》BP---收载了氧氟

沙星杂质A、B、C、D、E、F共6个已知杂质，依次分别为去哌嗪环、去羧基、去氟、氟取代位置不同、去甲基以及氮氧化的化合物。原料药采用TLC法控制杂质A，采用HPLC法控制其他已知和未知杂质。USP、JP---重点关注了氧氟沙星的去甲基化合物,与BP的杂质E相同,该化合物为氧氟沙

星的主要降解产物，光照下极易产生。USP给出其相应因子为1.13。CP2005版---没有明确已知杂质。2010版CP实例.阿奇霉素原料药杂质控制•近年，USP、EP、BP对阿奇霉素原料药有关物质控制越来越严格，成为目前杂质控制最为严格的化学药品之一。各国药典阿奇霉素有关物质控制情况有关物

质USP31EP6.0BP2008ChP2005检测方法方法1（电化学法检测）方法2（UV法检测）HPLC-UV法检测等度洗脱HPLC-UV法检测梯度洗脱TLC法特定杂质desosaminylazithromycin≤0.3％N-demethylazithromycin≤0.7

％AzithromycinN-oxide≤0.40％杂质B≤2.0％杂质A，C，E，F，G，H，I，L,M，N，O，P≤0.5%杂质D和J之和≤0.5％杂质B≤2.0％杂质A，C，E,F,G，H，I，L，M，N，O,P≤0.5%杂质D

和J之和≤0.5％未控制3’-(N,N-didemethyl)-3’-N-formylazithromycin≤0.30％3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(r

otamer1）≤0.15％;3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer2）≤0.15％AzaerythromycinA≤0.50％3’-De(dimethylamino)-3’-oxoazithrom

ycin≤0.25%2-Desethyl-2-propylazithromycin≤0.50%,杂质B≤0.50％3’-N-demethyl-3’-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]azithromycin≤

0.50％其他任一杂质（非特定杂质）≤1.0％≤0.2％≤0.2％≤0.2％最大杂质≤2％，其他任一杂质≤1％总杂质≤3.0％≤2.0％≤3.0％≤3.0％•欧洲药典6.0版（HPLC法）要求杂质总量不得过3.0%，同时规定杂质B≤2.0％，杂质A、C、E

、F、G、H、I、L、M、N、O、P≤0.5%，杂质D和J之和≤0.5％，其它任一杂质≤0.2％；•BP07和08均收载原料药标准，BP07标准与EP6.0相同，BP08标准做了很大改进，测定方法由等度洗脱改为梯度洗脱，16种

对照品定位，对照品外标法、杂质自身对照法和主成分自身对照法相结合，杂质定量的准确性更为可靠，限度不变；•USP30（2007年增补版）采用HPLC法UV检测和电化学检测两种方式检测有关物质，要求杂质总量不得过2.0%，同时规定四种特定杂质限度在不超过0.15%

～0.3%之间，其它任一杂质≤0.2％；•USP31更新了有关物质检查项，要求杂质总量不得过2.0%，同时规定九种特定杂质限度在不超过0.15%、0.15%、0.25%、0.30%、0.40%、0.50%之间，其它任一杂质≤0.20％；•CP2005版阿奇霉素标准仍采用TLC法控制有关物质，要

求最大杂质不得过2%，其它单个杂质不得过1%,未控制总杂质。CP2010版修订了该品有关物质检查项系统适用性试验中用对照品定位系统适用性试验中各杂质的相关信息杂质名称相对保留时间校正因子红霉素A偕亚胺醚ErythromycinAIminoether0.270.4杂质I+JN-去甲基

阿奇霉素（N-Demethylazithromycin）去氧糖胺基阿奇霉素(Desosaminlyazithromycin）0.361.0杂质H3’-N-[[4-acetylamino]phenyl]sulphonyl]3’-N-Demethy

lazithromycin,阿奇霉素杂质Gx，0.610.1杂质BAzithromycinB,阿奇霉素B1.531.0min0102030405060mAU020406080VWD1A,Wavelength=210nm(

20081010\Y1B.D)7.0699.41815.80725.84527.98639.589系统适用性试验附图•方法之二:梯度洗脱法的使用---有效检出极性相差悬殊的系列杂质---验证等度洗脱法对各类杂质的检出能力•CDE发补实例1.注射用头孢地嗪钠本品有关物质

检查采用HPLC法,建议由等度洗脱改为梯度洗脱,并与等度洗脱的方法进行对比研究。•CDE发补实例2.匹多莫德本品有关物质检查采用HPLC法,建议参照国外药典,由等度洗脱改为梯度洗脱,并与等度洗脱的方法进行对比研究。•

照高效液相色谱法试验，以氨基硅烷键合硅胶为填充剂，柱前接以十八烷基（或氨基）硅烷键合硅胶为填充剂的预柱（5cm×4.6mm或2cm×4.6mm）,以0.01mol/L磷酸二氢铵（用10％磷酸调节pH值至3.0）为流动相A；乙腈为流动相B，按梯度洗脱方法，梯度条件如

下：•检测波长为210nm，理论板数按匹多莫德峰计算应不低于20000，各已知杂质峰之间的分离度及匹多莫德峰与相邻杂质峰的分离度均应符合要求。时间流动相A流动相B流速0.095.05.00.710.090.010.01.025.080.020.01.030.090.0

10.00.72010版CP实例.总数有关物质HPLC梯度洗脱原料药272712制剂423617头孢菌素的有关物质检查总数有关物质HPLC梯度洗脱原料药202011制剂282315碳青霉烯与单环β-内酰胺类有关物质检查总数有关物质HPLC梯度洗脱原料药221制剂221青霉素类与酶抑制剂有关物质

检查方法之三.采用多种手段进行杂质种类和含量的比较由杂质多样性复杂性和方法局限性所决定单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质–同一方法采用不同的测试条件如:正相HPLC、反相HPLC、不同流动相的反相HPLC等–分离技术与检

测手段联用如:HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、HPLC-DAD、CE等–高新技术和方法的采用如:新增离子色谱法，核磁共振波谱法、拉曼光谱法等CDE电子刊物《抗生素类药物杂质控制研究的技术要求》---建议采用LC/MS、二极管阵列监测器，以及在研品与研究对照产品混合进样等多种方法从不

同侧面综合判断，并以列表方式全面反映研究结果，综合分析二者所含杂质种类和含量的差异，进而评价其质量的差异。在上述规范研究的基础上，结合相关技术指导原则，制定科学合理的杂质限度。CDE“新药申报与审评技术”论文—《化学药品杂质研究思路探析》H3CON

NHSNCH3OCH3CH3O奥美拉唑中国药典、国家药品标准等:已知杂质：奥美拉唑磺酰化物（氧化产物）等分析方法：HPLC法，检测波长为280nm，规定奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度H3CONNHS

NCH3OCH3CH3氧化产物OO实例:注射用奥美拉唑钠H3CONNHSNCH3OCH3CH3还原产物方法补充：欧洲药典、英国药典收载的TLC法－－奥美拉唑的还原产物2010版CP生化药实例.肝素钠--采用分离效能更高的离子色谱法色谱条件：•IonPacA

S11戴安阴离子分析柱，250×2mm•IonPacAG11戴安阴离子保护柱，50×2mm•流动相A：0.04%NaH2PO4，pH3.0•流动相B：0.04%NaH2PO4/14%NaClO4，pH3.0•梯度洗脱•流速：0.22mL/min•检测波长:202nm•实际样品

测定谱图•肝素钠产品中多硫酸软骨素的测定（按照2010年中国药典）•样品前处理：取样品，制成20mg/mL的水溶液。•肝素钠粗产品中多硫酸软骨素的测定样品前处理：称取样品0.1g，加水2.5mL，混匀溶解后加2.5

mL乙腈，混匀后，于冰箱中沉降10min，取出后用10000rpm高速离心机离心10min，取上层清液4mL，用氮气吹干后，用水定容至8mL，定容后的液体过0.22μm尼龙滤膜，之后过OnGuardRP柱，滤液上机分析。关注之三:杂质研究对照用样品－CDE电子刊物《抗生

素类药物杂质控制研究的技术要求》•主要针对仿制药（1）首选原研产品，如果原研企业产品已经进口中国，可采用原研进口品；（2）如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国的上市产品，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口

品。（3）如果国内企业采用上述产地的无菌原料，进行分装的无菌粉针，也可采用该企业产品作为杂质研究对照样品。对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂比较复杂，并使用可能产热的某些工艺，即使采用进口原料制得的制剂，其杂质谱也可能与

国外样品有差异，对于上述制剂，仍建议采用上述第(1)、(2)种研究对照样品。•（4）如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市，申请人未采用其上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地的样品（包括国内产品）作为杂质研究对照样品，一般不予认可。（5）如果该仿制药品未

在上述ICH成员国上市，即企业无法获得符合上述要求的国外样品、进口样品或者国产样品时，则建议充分考虑立题合理性的前提下，按照新药的杂质研究的技术要求，采用多家国内上市制剂，进行深入的杂质研究和控制，新报产品的质量应不低于多数国内企业产品的质量。（6）如果该药物已收载于EP

、BP、USP、JP等国际通用药典，且该药典标准中对有关物质进行了良好的控制，例如英国药典纳入的阿奇霉素明确了16种已知杂质的限度，此种情况下可参考药典方法进行申报药品有关物质的控制，但需提供杂质对照品（或杂质定位对照液）的来源和相关证明。关注之四:复方制剂的杂质研究1)现

有国家质量标准中多数复方制剂没有相应有关物质控制2)虽有控制，但没有考虑复方制剂的特点，研究思路与单方制一般没有明显区别方法3)专属性欠佳4)杂质归属控制少，笼统控制为主•2005年版药典二部收载化学药物复方制剂的

有关物质检查项的情况收载复方制剂品种(个)已建有关物质检查项的品种(个)比例621016.1%2005年版药典二部收载化学药物复方制剂有关物质检查项的具体情况•甘油果糖注射液----紫外-可见分光光度法测定5-羟甲基糠醛•左炔诺孕酮炔雌醚片----TLC法,没有杂质归属,配有二

个对照品溶液,与哪个对照品溶液比较,未表述清楚,无法判断•阿莫西林克拉维酸钾片----HPLC法,梯度,仅检查阿莫西林的杂质,单个杂质的量不得大于2.0%,杂质总量不得大于5.0%•注射用阿莫西林钠/克拉维酸钾----HPLC法,梯度,仅检查阿莫西林的杂质,单个杂质的量不得大于2.0%,

杂质总量不得大于5.0%•复方阿米三嗪片----包芯片,分离外层片及片芯,分别TLC法测定•多巴丝肼片----HPLC法,检查盐酸苄丝肼的盐酸丝肼与盐酸三羟苄基苄丝肼二个已知杂质•萘普待因片----TLC法

,检查含量较大成分萘普生的单个杂质:主成分自身对照比较(限度0.5%)及萘普生的已知杂质6-甲氧基2-萘乙酮(限度0.1%)•铝镁司片----比色法,检查阿司匹林的已知有关物质水杨酸•注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠----HPLC法,所有杂质峰面积与对

照溶液中二个主成分峰面积之和比较,不得大于5倍(5.0%)。•注射用氨苄西林钠/舒巴坦钠----HPLC法,单个杂质峰面积与对照溶液中二个主成分峰面积之和比较,不得大于1.5倍(1.5%);各杂质峰面积的和与对照溶液中二个主成分峰面积之和比较,不得大于2.5倍(2.5%)。中国药典

与美国药典对复方制剂中杂质控制规定的比较品名杂质检查项目中国药典规定美国药典规定复方卡托普利片卡托普利二硫化物4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺胺无控制要求无控制要求HPLC法测定,其含量小于或等于3.0%HPLC

法测定,其含量小于或等于1.0%复方泛影葡胺注射液游离碘碘化物游离芳香胺重金属细菌内毒素淀粉指示剂法测定,供试液不得即时显蓝色目视比色法测定,供试液的颜色不得比对照液更深无控制要求无控制要求无控制要求指示剂法测定,供试液的颜色不得比对照液更深指示剂法测定,其含量

小于或等于0.002%分光光度法测定,其含量小于或等于0.05%比色法测定,其含量小于或等于0.002%泛影葡胺含量低于60%时,其含量应小于或等于1.8USPEU·mL-1泛影葡胺含量超过60%时,其含量应小于或等于3.6USPEU·mL-

1复方盐酸阿米洛利片4-氨基-6-氯-1,3-苯基二硫酰胺无控制要求HPLC法测定,其含量小于或等于1.0%复方制剂杂质控制的主要难点•1)相对复杂•2)准确定量困难建立简单有效的分析方法，同时分离、检出所有的杂质并准确定量更加困难。•3)要使用杂质对照品由于归属和定量方面的复杂性，不可避免的要

用到较多的杂质对照品。重点关注:杂质的来源归属研究例.CDE电子刊物《化学药物复方制剂杂质来源归属研究的基本思路》1.杂质的分析预测制剂中需重点关注的杂质是降解产物----对所有主药的理化性质、稳定性影响因素等进行较详细的文献调研或进行必要的预试验;----结合处方筛选和工

艺研究的结果;----了解各处方中主药的稳定性情况;----掌握各主药杂质产生的原因及主要的降解产物;----明确在处方条件和生产工艺中不同成分是否存在相互作用;----辅料是否影响主要成分的稳定性等。2.通过特定试验对杂质的来源进行归属检测方法的选择:复方

制剂杂质检测采用的常用方法是HPLC法---检测器的选择：检测器多为UV检测器、DAD检测器、蒸发光散射检测器等。其中DAD检测器和蒸发管散射检测器在杂质检查中具有独特的优点---检测波长的选择：应选用对各杂质均有较强吸收的波长作为检测波长，当一个测定波长无法兼顾所有杂质时，可选用不

同波长分别测定必要时应采用梯度洗脱方法，或采用不同的色谱条件对杂质进行分离检查•1)分别测定各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品在确定的杂质检查色谱条件下的HPLC图谱，对上述图谱进行对比研究，以确定制剂色谱图中辅料峰、由各原料药引入的杂质峰。注意:-

--通过比较各原料药的HPLC图谱与原料药混合物的HPLC图谱初步确定原料药之间是否有相互作用；---通过比较原料药混合物的HPLC图谱、辅料的HPLC图谱以及原辅料混合物的HPLC图谱，初步确定原辅料之间是否有相互作用；-

--通过比较原辅料混合物的HPLC图谱与制剂的HPLC图谱，初步确定制剂过程是否引起主药的降解和杂质的增加。•2)对各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂分别进行光、热、湿影响因素试验，测定试验前后样品的HPLC图谱并进行比较分析---可明确制

剂中各药物在强光、高温、高湿条件下的主要降解产物，对复方制剂中的降解产物进行归属---并通过上述比较研究，基本确定药物与药物之间、药物与辅料之间在剧烈条件下是否存在相互作用，是否产生新的杂质•3)对各原料药、原料药混合物、辅料、原辅料混合物、制剂分别进行稳定性加速试验（

试验条件一般选择40℃，相对湿度75％），测定不同时间样品的HPLC图谱并进行比较分析，并与制剂长期留样试验样品的测定结果进行比较。通过这些研究工作，可进一步明确复方制剂中各杂质的归属，明确各药物在加速试验条件下及一

般贮藏条件下的主要降解产物。实例1:CDE电子刊物《关于呼吸系统药物复方制剂质量研究的几点考虑》这类复方制剂的药物组成一般包括:减少鼻充血的药物----盐酸伪麻黄碱，抗过敏药物----马来酸氯苯那敏、盐酸非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定等，解

热镇痛药物----阿斯匹林、对乙酰氨基酚等。对稳定性较差或在生产制备过程中容易降解的主药成分采用恰当的方法进行重点研究和检查，并对杂质峰进行必要的归属。如处方中的对乙酰氨基酚在制粒过程中容易降解，产生有毒性的对氨基

酚，所以应该对已知降解产物――对氨基酚的检查作为已知杂质严格的控制对处方中较稳定成分的杂质可视研究结果不作为重点检查对象如处方中的愈创木酚甘油醚（该成分非常稳定，在制剂的生产和储存条件下一般不降解）一般可不要求质量标准中对其杂质进行检查实例2:CDE“心血

管药物临床试验专栏”论文—《复方心血管药物的质量研究与评价》已上市的复方心血管药物的类别:（1）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）+利尿药（2）β受体阻滞剂+利尿药（3）β受体阻滞剂+钙拮抗剂（4）血管紧张素II受体阻滞剂+利尿剂复方心血管药物中有关物质

研究的特点:复方心血管药物几种主成分的量往往差别很大,或响应值不同,表现在HPLC图谱中,几种主成分常常有几倍甚至几十倍的积分面积差别。这时,对于图谱中积分面积较小的主成分,其有关物质在计算时往往会被

忽略,即使其有关物质的量与其单方制剂相比已经高很多时,总有关物质的量仍然符合申报的限度要求。这时,该主成分的有关物质就可能会产生安全性问题。•建议研究思路:在复方制剂的有关物质研究中，对各主成分的有关物质进行分别研究和分别控制---定性归属法:将各有关物质分别归属为各个主成分•（1

）HPLC峰保留时间对比法在相同的色谱条件下分别测定复方制剂和各主成分（原料药或相同辅料单方片）的HPLC图谱，经对比研究将各个有关物质归属为不同的主成分。在质量标准中用相对保留时间法将各杂质归属为不同

的主成分，然后分别进行控制。•（2）LC-MS联用法采用液质联用仪对复方制剂HPLC图谱中出现的各个主要色谱峰分别进行质谱分析，获得各主要杂质的一级质谱图和二级质谱图，根据各杂质的分子离子峰和及裂解后产生的碎片离子峰的信息进行初步的质谱分析，从而推测杂质是由哪种主成分产生的。①观察特征官能团：在

质谱图中，主成分及其有关物质往往会出现系列相似的特征碎片离子峰，经与主成分的质谱图进行简单对比即可进行归属。实例:如化合物结构中含有苯磺酰基结构，在其质谱的裂解图中，一般都会出现m/e142的特征峰•②观察特征元素：某些元素具

有很强的特征性，可以帮助确定有关物质的归属实例：某复方制剂中的主成分之一的结构中存在溴代基团，其有关物质的结构中也多为溴取代产物，因而在质谱中该主成分的有关物质就会出现溴的特征质谱峰（m/e相差2、丰度

相当的双峰）…小结•从动向中关注:监管当局的新理念、新思路---强化药品研制环节全过程的管理---探索非强制性制度下的监管形式---推行药品标准提高行动•从动向中关注:审评部门的新举措:---坚持审评工作的高标准、严要求---通畅沟通、交流的渠道---加强审评能力的

建设•从动向中落实:研发单位的具体行动:---创新性---规范性---科学性---严谨性谢谢THANKYOUFORYOURATTENTION以上内容代表个人对法规的理解，仅为个人意见，供大家参考！