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浅谈高药物溶出度的方法课件浅谈提高药物溶出度的方法概念❖什么是溶出度？❖溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。（摘自中国药典2005年版附录ⅹC）❖国内自20世纪80年代以来在固体制剂的溶出度和生物利用度方面做了大量工作,

固体制剂药物的有效成分必须通过崩解及溶出的过程释放,其释放性能对所含有效成分在体内的吸收有较大的影响。《中国药典》关于溶出度测定从85年版开始,为7个品种,90年版为44个(4个胶囊),95年版127个,至2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种为183个,上升幅度之快,也进一步说明了对

制剂进行溶出度测定对稳定制剂内在质量,提高生物利用度的积极意义。影响固体制剂溶出的因素1配方———辅料的选择辅料应为“惰性物质”,性质稳定,不与主药发生反应,不影响主药含量测定,对药物的溶出和吸收无不良影响。实际上,辅料的理化性质是影响制剂质量的重要因素,对制剂的性质甚至

药效可产生很大的影响,因此应十分重视辅料的选择。1.1选用优良的辅料❖辅料的选择主要是指在处方中选用适宜的亲水性辅料,增加药物的溶出。❖疏水性药物表面与水性介质间的接触角大(>90°),毛细管作用力反向,不易使水性介质渗入药物内部,从而使药物难以发生崩解溶出。若在疏水性药

物中适当加入亲水性辅料,则有利于改善整个药物的亲水性,从而使水性介质易渗入药物内部后发生崩解溶出。❖近年来,在市场上也出现了不同类型的如具有毛细管作用要求的辅料❖下面就简单介绍一下能增加溶出的药用辅料1.1

.1亲水性辅料❖预胶化淀粉：它是淀粉经水解的产物,保持了淀粉的形状,改善了其可压性、流动性,不改变其崩解性,制成的片剂硬度、崩解性都较好,释药速度快,有利于提高生物利用度。❖微晶纤维素：具有高度可变性,对

主药有较大的容纳性,同时有强烈的吸水膨胀作用,能使水分快速进入片剂内部、使片剂内部和外部都迅速崩解,是较为优良的稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂❖低取代羟丙基纤维素：有较强的亲水性、膨胀性,吸湿性,同时具有较大的表面积和孔隙率,可压性强,易成形,压

制片外观整洁美观,硬度大而又崩解迅速,溶出速率高,是优良的崩解剂和黏合剂。❖乳糖：可压性、流动性都很好,制得的片剂光洁美观,释药速度快,对药物含量测定影响很小,对溶出度有好处。国外90%以上片剂都采用乳

糖作填充剂。❖例：又如Allen等人用一种高度脂溶性的药物(代号RO-03-4661)作实验,本药物在水中的溶解度很小,将其60目细粉以及微晶化者分别装入胶囊作溶出试验,证明其微晶化者的溶出性并不比普通粉末者快多少,但加入乳糖却可显著地促

进该药物的溶出。其原理是亲水性辅料乳糖的加入,驱散了该药物粒子表面的电荷,改善了药物的润湿性,增加了药物的溶出。❖硫酸钙：可压性、光洁性好,与其他辅料间结合紧密,尤其是处方中有中药提取物时,采用硫酸钙作填充剂时,不仅使颗粒成型性改观,也利于

中药片的崩解。❖处方中应避免使用糊精,糊精在水中的水解不均匀,不稳定,影响溶出,对某些药物有吸附作用,尤其对于某些小剂量药物,糊精的吸附作用会严重干扰主药的含量测定。从溶出度角度,处方中凡用糊精,工艺用摇摆式颗粒机的,其溶出度不同程度受到影响。1.1.2采用亲

水性粘合剂❖在疏水性药物粒子的表面用亲水性辅料包上一层亲水性的“膜”,改变疏水性药物的表面性质,就可达到改善药物的溶出性。❖采用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作粘合剂制成的颗粒,表面具亲水性,压片后水分易湿润而渗入片剂内部,崩解快,有利于药物的溶出。❖例：利用

PVP制成槲皮素固体分散体,使槲皮素在水中的溶解度增加7-110倍❖羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为粘合剂可降低药物的接触角,使药物易于润湿,故能有效地改变片剂的二次崩解,从而显著提高溶出度。一些采用淀粉浆作粘合剂进行湿法制粒的,则溶出度明显不理想。❖例：国内生产的复方磺胺甲噁唑片(Co.

SMZ)原用淀粉浆制粒,改用HPMC后,溶出速率从20分的40%-50%上升至80%,而国外某些厂家的同类产品也仅为67%左右。❖甲基纤维素颗可在粒之外包上了一层亲水性的甲基纤维素的“膜”使药物与水性介质的接触角有利于药物的溶出。❖例：如己巴比妥有较强的疏水性,其接触

角为88°,在水中溶解度小。将50g的己巴比妥结晶与3%的甲基纤维素溶液3ml混合均匀,在50℃以下干燥,过筛而制得颗粒,装入胶囊后,其溶出速率大大加快。经测定,此时在己巴比妥颗粒之外包上了一层亲水性的甲基纤维素的“膜”,使得己巴比妥与水性介质的接触角由原来的88°降

低到55°或52°,有利于己巴比妥的溶出。❖当原料本身无粘性或粘性不足时,加入粘合剂才能制成软材并制成硬度适宜的颗粒。如果粘度过大,制成的药片过硬,不利于药物从固体制剂中溶出。通过调整粘合剂的种类和数量,可提高固体制剂中药物的溶出度。❖例：在维生素B2片的制备

工艺研究中,通过改进处方,以低浓度淀粉浆代替白糊精作为粘合剂制粒,结果,片剂的溶出度比原来提高了18个百分点。有人将粘合剂16%的淀粉浆改为10%的淀粉浆,使头孢氨苄片的溶出度由原来的53.16%提高到93.

198%。1.1.3运用适宜的助流剂❖微粉硅胶：即无定形SiO2,早期作为吸附剂,吸水、吸油性能好。是带负电荷的触变胶,很轻,每1g其表面积为300-350m2,体积大。对带正电荷的药物,在药物表面形成负电膜,流动性佳,是亲水性很强的难溶

性物质,通过毛细管作用来辅助崩解。❖硬脂酸镁：为白色细腻轻松粉末，比重大，有良好的附着性，与颗粒混合后均匀而不易分离，为最常用的润滑剂。本品润滑性强，抗粘附性强，助流行差，常与其他润滑剂配合使用。其为疏水物用量过多能影响片剂的崩解时间或产生裂片，应用这种疏水

性润滑剂时可加入适量表面活性剂如十二烷基硫酸钠克服之。❖滑石粉：为白色或灰白色结晶性粉末，比重大，抗粘性和助流性良好但附着性急润滑性较差。一般用量为3%-6%。有人实验证明滑石粉对硬脂酸镁的润滑作用有干扰，所以最好不要同使用。滑石粉

为亲水物质，不妨碍片剂的崩解。1.1.4添加表面活性剂❖采用表面活性剂能降低药物界面张力的作用增加片剂的润湿性,使水分借毛细管作用迅速渗透到片芯起崩解作用,大大提高片剂的溶出性。还能使固体药物与胃肠道体液间的接触角变小，加速药物的吸收。聚山梨酯80❖例：如0.1%聚山梨酯80的加入可促进非那

西丁的溶出,浓度在0～0.1%的范围以内,聚山梨酯80的浓度愈高,溶出愈快。十二烷基硫酸钠❖又名月桂醇硫酸钠（SDS，SLS）❖醋酸泼尼松是一种肾上腺激素类药物，系疏水性药物。一般采取提高片重的办法，解决含量偏低的问题，但这种方法会导致生产收率偏低，选用十二烷基硫酸钠作为表面活性剂主料按100%投

料，成品收率达到99±2%❖十二烷基硫酸钠虽然是一个良好的固体制剂用辅料，对于疏水性药物提高生产收率，溶出度，以及保持片剂储存期内溶出度和崩解度稳定性有明显效果，还可以与乙醇，HPMC、淀粉配合使用作润

滑剂，效果甚佳，但并非在所有药物制剂中有效，技术人员曾经在氯霉素片中使用时发现，十二烷基硫酸钠不能对该品溶出度有明显改善，但是具体原因未明，还需进一步探讨；将其直接用于药物母粉的配制中，加大用量，但效果不及将其溶于润滑剂中。另外，由于十二烷基硫酸

钠具有起泡作用，内服药物选用时还宜控制使用量，避免用量过大使患者服用药物后出现胀气、胃部不适等不良反应。1.1.5选用优质崩解剂❖崩解的作用机理有认为是膨胀作用,有认为是毛细管作用,也有认为是湿润热作用,取得共识的是膨胀和毛细管作用相结合。不论是水溶性还是难溶性药物,其体外溶出与片剂的崩

解性能有直接关系,崩解快,有助于制剂中药物的溶出。羧甲淀粉钠(CMS2Na)❖具有快速吸水膨胀的特点,膨胀率为200%-300%,具有良好的崩解性和可压性,能大大加快片子的崩解,很大程度地提高溶出度。由于CM

S2Na内加时不能产生很好的崩解性,而其在空气中又易吸潮,会降低其膨胀率,因而使用前于80℃烘干。立崩（超级羧甲淀粉钠）❖其在片剂生产中，主要体现其优良的崩解性能。羧甲淀粉钠是片剂生产中常用的崩解剂，它的吸水膨胀倍数达到12，而“立崩”的吸水膨胀倍数可达到25，片

剂中加入本品可迅速吸水溶胀，大大缩短的崩解时限，促进了药物溶出，提高药物的生物利用度。本品具有较强的亲水性能，尤其适用于疏水性药物的崩解剂。交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)❖流动性好,不溶于水,但引湿性极强。堆密度小,比表面积较大,在片剂中分散均匀,加上强烈的毛细管作用,水能迅速进入

片剂中,促使网络结构膨胀而产生崩解,崩解效果好。❖例：在麝香保心分散片的制备中,采用PVPP为崩解剂(2/3内加,1/3外加),既保证了分散片的崩解,也有利于崩解后颗粒的进一步分散提高溶出。交联羧甲基纤维素钠(CCMC—Na)❖为水溶性纤

维素的醚,引湿性较大,由于交联键的存在,不溶解于水,能吸收数倍量的水膨胀而不溶化,具较好的崩解作用和可压性。❖在制备单硝酸异山梨酯定时脉冲释放片时发现,以CCMC—Na为崩解剂的速崩后颗粒较细，可以有效提高其溶出度。2工艺的影响❖工艺对片剂溶出度的影响,一般工艺制成的普通片剂普遍存在溶

出性能差、生物利用度低的问题,直接影响临床疗效,而采用特殊工艺制成的药物溶出速率却大大提高。当配方相同,制备工艺不同时也会对药物的溶出产生显著的影响。我们可以从药物与辅料混合的方法、难溶性药物制成固体分散物等方面改进制备工艺,提高药物的溶出。2.1粉碎

❖原辅料进行微粉化处理,使其达到一定的粒度,增加表面积,加快药物溶出,提高药物溶出度〔混合后主药含量更为均匀,制得的片剂更为细腻均匀。片剂中有效成分的溶出速率也大为加快,同等重量的药物,粒度越小,表面积越大,溶解越快,细粉比粗粉的绝对生物利用度能提

高20%。❖还可将药物与辅料混合后粉碎,实现微粉化,降低药物的表面自由能,减少药物细粒聚集等增加药物的溶出。❖例：超微粉技术应用于六味地黄丸和愈风宁心片的制备工艺中,由于植物药细粉的比面积及细胞破壁率大大提高,加快药物的溶

出,与普通粉碎技术工艺比较,六味地黄丸和愈风宁心片的溶出度提高了80%。❖采用低温冷凝喷雾成液工艺制备丹那唑超微粉,由于药物表面积增大,与传统方法缓慢冷却聚集粉比较,药物溶出更快。2.2混合❖改变混合的工艺药物与辅

料的混合方法。药物在辅料中分散面积大则溶出速度快,同样的药物辅料,混合方法的不同则会可能得到不同的溶出速度。❖例：如将利血平采用递加稀释法和将地高辛和氢化可的松与20倍量的乳糖混合后球磨机研磨均取得了较好的效果。2.3制粒❖湿法制粒前将辅料加入到原料中制粒(内加法),制粒后将辅料加入到干颗粒中混合

(外加法),以及将部分辅料加入到原料中制粒部分辅料加入到干颗粒中混合(内外加法)。❖例：几种淀粉加入方法对磺胺嘧啶片的崩解溶出的影响,证明崩解溶出性能:外加法>内加法>内外加法。❖药物的颗粒度对于药物的质量有着直接的影响,颗粒度对药物的溶出性能起决定作用。颗粒的粒度、均匀度、流

动性影响了片剂的硬度、重量差异和含量均匀度。颗粒的粒度愈小,压出片的硬度愈大,而均匀度、流动性好的颗粒,才能保证重量差异小,药物含量分布均匀,颗粒的第二次崩解好,从而改善药物的溶出性能。❖采用一步制粒法、湿法混合制粒则可

将混合、制软材、分粒与滚圆制粒一次完成,制得的颗粒大小均匀、外观园整,流动性好,干燥后可得近似球形的细小颗粒,这种颗粒制得的片剂往往片面光洁细腻,药物溶出比较均匀,。❖采用摇摆式制粒机的工艺由于滚轴往复搓、拌软材,挤压出颗粒,尤其是两侧的长条,制成的颗粒硬度较大

,崩解度、释放度、二次崩解均成问题。2.4压片❖制得的颗粒压片时应着重于压力、片重、硬度等的调节,压力的大小可改变片子的密度,使片剂的比表面积、孔隙率和孔道率发生变化,从而影响药物的释放。一般情况下,压力越大,片剂比表面积

、孔隙率及孔径减小,水分子进入片剂内部的速度变慢,崩解时间延长。但比表面积并不总是随着压力的增大而减小。一些药物片剂存在一个表面积最大时的压力(临界压力),在此压力之前加压,主要趋势是颗粒或结晶的破碎,所以压力越大,片剂比表面积

越大,吸水速率快,一次崩解快,因而在压片时应着重于压力调整在适宜的度上,以寻求最快的崩解。2.5采用固体分散技术❖固体分散技术是将难溶性药物以分子、胶体或很细的结晶等在室温时分布在载体中制成分散体。❖常见的工艺方法有：熔融法、溶

剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）法和研磨法，不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物性质和载体材料的结构、性质、熔融点和溶解性能等。❖常用的辅料有：聚乙二醇类（PEG4000、6000）、聚维酮

类（PVP）、表面活性剂类（泊洛沙姆188）、有机酸类、糖类与醇类。❖固体分散技术适用于小剂量药物、难溶性药物和缓控释药物。原理❖分散化使药物在分散物中以分子、胶体或极细粒子状态存在,一旦将分散物置于溶出

介质中,载体快速溶解后,将具有很大表面积的药物释放出来而增加药物溶出。❖为促进溶出而制备固体分散物时,其载体均采用水溶性载体。在用熔融法或溶剂法制备固体分散物时,药物受加工条件的影响而可能发生晶型转变,使由稳定型变为亚稳定型,或由结晶变为无定型,促使药物的溶解

度增大。❖如经X-线衍射及红外分析证明,甲氟噻嗪与PVP的共沉淀物中有无定形者存在;在制备固体分散物时,药物与载体可能发生相互作用,生成复合物等,如扑热息痛的溶解度因加入PVP而增大,其原因与生成复合物有关。❖粉状溶液是指一种微溶性药物在高沸点,无毒性,且能与水相混溶

的溶剂(如PEG400)中溶解后,黏附于象硅胶一类能提供很大表面积的惰性载体上,药物处于分子状态的固体粉末3测定方法的选择❖药物的溶出是其吸收的限制过程。很多药物的片剂体外溶出与吸收有相关性,因此溶出度测定可作为

反映或模拟体内吸收情况的试验方法,选择合适的测定方法可对片剂进行控制或评定其质量。3.1溶出条件的选择❖选择合适的溶出条件,可以客观地反映制剂的溶出情况,从而恰当地评价制剂质量。由于测试样品在不同溶剂中溶解度有所不同,应对规定的溶出介质进行

筛选。药物在溶出介质中有一定的溶解度,同时对样品的测试无干扰现象,取样后,可补加等量同温溶出介质。在对两制剂或两种以上制剂与对照药品的溶出度评价中,取样的时间选择很重要,在溶出度测定中随着溶出时间的增长,溶出差异逐渐减小,如取样的时间间隔较长,有时会出现难以区分

溶出差异的情况,因此应选择适当的取样间隔,才能较全面的比较溶出情况。不同转速情况下,溶出结果会有所不同,应选择合适的转速,在该转速条件下,溶出度结果无影响。3.2溶出方法的选择❖《中国药典》2005年版附录溶出度测定方法有转篮

法与桨法两种,相同转速时,转篮法使前期溶出较快,而桨法使后期溶出较快,分析其原因,这可能与片子篮中被篮网磨蚀有关,而桨法搅拌力比转篮法大,片子崩解后,颗粒能较好的悬浮于溶出介质中,与溶出介质的有效接触面积大,而使后期溶出较快,应结合样品的不同特性作有效的选

择,以反映制剂真实的溶出情况。总结❖总之,在实际生产过程中,要改善固体制剂药物的溶出度,要在充分了解药物理化性质的基础上,主要从选择适宜的辅料和改进制备工艺两方面去加以研究。选择适宜的辅料,增加亲水性辅料与药

物的相互作用,促进药物的溶出;改进制备工艺,增加药物的分散面积,更有利于药物的溶出。