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凝血与抗凝药物的新视点内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质,可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集PollackCV,etal、The

JournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428动脉血栓:血流速度快,更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此

静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：(心房心室中)血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径内源性(接触因子)途径外源性(组织因子)途径XIa

XIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活激活DunnCJ,etal、Drugs.2000(60)1:203-237对传统凝血模式的质疑内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVI

Ia纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活组织因子DavieEW、THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者无出血倾向?血栓形成由

外源性途径开始内源性途径外源性途径DavieEW、THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832IIa因子在凝血机制中的作用内源性凝血途径外源性

凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa组织因子DavieEW、THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;2

78;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋

白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活XIIa因子参与接触性血栓形成VIIa组织因子RenneT,etal、JEM.2005(202)2:271-281DavieEW,etal.Biochemistry.1991(3

0)43:10363-10370小结❖血栓形成与内皮损伤有关❖IIa因子在凝血机制中的作用不容忽视❖血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径❖XII因子参与接触性血栓形成常用抗凝药物抗凝机制三大抗凝体系外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaV

a纤维蛋白原纤维蛋白XIIa接触性血栓途径激活激活激活激活激活VIIa组织因子AlbanS、CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175组织因子途径抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaIIa

VIIIa激活激活激活激活激活MackmanN、NATURE.2008;451:914-918组织因子普通肝素低分子肝素水蛭素磺达肝癸钠纤维蛋白原纤维蛋白XIIa肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血途径XIaI

XaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglasB、Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III分子量5400以上才具有抗II

a活性AlbanS、CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175CanalesJF,etal.AmJCardiovascDrugs.2008;8(1):15-25肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性XaAT肝素分

子链IIaAT肝素分子链抗IIa示意图抗Xa示意图肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度抗IIa活性随分子量增加而升高各类肝素分子量抗IIa活性与肝素分子量相关抗Xa活性1IU/ml时的抗II

a活性00.20.40.60.8117253600420045006000675015000GerotziafasGT,etal、JThrombHaemost2007;5:955–962普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与

抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-6000d抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性常用肝素类药物的分子量ACCP7、Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJH

aematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-

1175肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素达肝素)依诺肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠只有抗Xa活性水蛭素类与非水蛭素类比伐卢定阿加曲班只有抗IIa活性AlbanS、Curre

ntPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径VIIaDavieEW、THEJOUR

NALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832组织因子HIT/HITTSHIT定义HIT(Hepaein－InducedThrombocytopenia)是一种免疫介导的疾病,临床表现为使用肝素后血小板数量的减少，有明显地致残率和致死率❖使用

肝素的患者HIT确诊率为1、5%-3%❖以肝素治疗为主的住院患者发病率超过50%。NEnglJMed1995;332:1330-5HIT相关名词❖肝素引起的血小板减少(HIT)也称为II型HIT,白色血块症

候群和肝素并发的血小板(HeparimAssociatedThrombocytopeniaHAT)肝素”引起”血小板减少已有肯定的证据(即能够检测出依赖肝素的抗体)❖非免疫性肝素并发的血小板减少(非免疫性HAT)也称为I型HIT

,HAT没有依赖肝素的抗体估计有其他因素能引起血小板减少HIT发生的相关因素❖与肝素来源相关牛肺:1、9%to30.8%*猪小肠:1.3%to8%*全剂量肝素注射:0%to30%*❖美国HIT发生率❖每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。❖这120

0万人当中,有36万人将出现HIT，其中估计有12万人会出现血栓并发症(中风、截肢或死亡)，而有3万6千人可能会死亡。NEnglJMed1995;332:1330-5HIT临床分型I型:早期(4天以内)血小板计数轻度下降(罕见<100x109/

L)不停用肝素也可在3天内恢复非免疫性反应(肝素对血小板的直截了当作用),无明显临床异常主要出现于高剂量肝素静脉滴注NEnglJMed1995;332:1330-5HIT临床分型II型:使用肝素后4-14天发病血小板计数

明显下降(>50%),通常血小板计数在50~80×109/L之间。由免疫反应引起(典型的抗体是IgG)不受给药剂量及途径的影响，有皮损特别少出现出血有估计导致危及生命的血栓综合症（HITTS）NEnglJMed1995;332:1330-5分型通常所说的HIT是指的HIT

-Ⅱ肝素诱导的血小板减少及血栓症(HITTS)❖HITTS(HeparinInducedThrombocytopeniathrobosisSyndrome)主要特点是致残性或致死性的静脉或动脉血栓形成,据报道死亡率加上主要致残率达25%-

37%❖常见的血栓为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血栓形成❖动脉血栓发生率高低依次为下肢、脑动脉、冠状动脉等Circulation1999;100:587-93AmJMed1996;101:502-7ThrombHaemost1993;7

0:554-61HITTS治疗:❖2008年美国胸科医师协会公布的《HIT治疗及预防指南》第8版,❖目前推荐使用的抗凝药物有以下5种:❖达那肝素(1B)、来匹卢定(1C)、阿加曲班(1C)、❖磺达肝癸钠(2C)、比伐卢定(2C)。同时

，由于香豆素类抗凝剂(如华法林)应用的早期可导致维生素K依赖蛋白C的耗竭，加重高凝状态，可导致皮肤、肢体坏疽的形成，故应幸免在HIT早期使用该类药物[5]。在有HIT危险的患者中行PCI时阿加曲班剂量指南开始的

剂量1.350μg/kg推注3－5分钟(在PCI开始前15分钟)2.保持输注25μg/kg/分钟3.在滴注后10分钟测ACT4.在10-15分钟可达治疗所需ACT值剂量调整1.若ACT<300秒再推注150μg/kg,输注增到40μg/kg/分钟2.若ACT>450秒将输注剂量

减到15μg/kg/分钟3.再调整剂量10分钟后测ACT以证实达到治疗范围肝素-诱导血小板减少症:处理幸免预防性输入血小板急性HIT治疗时,华法林为禁忌症急性HIT时使用华法林会导致四肢静脉坏疽HIT的治疗－第七届ACCP抗血栓和溶栓治疗循证指南❖商品名:

达贝❖有效成分:阿加曲班❖剂型:注射剂❖规格:每支安瓿20ml:10mg达贝(阿加曲班)的简介:抗凝药物:小分子直截了当凝血酶抑制剂研究背景及国外使用情况小分子直接凝血酶抑制剂2005年,CFDA批准上市，商品名“达贝”

急性脑血栓形成、周围动脉闭塞症、动脉血栓、ATⅢ缺乏患者血液透析的抗凝治疗等5个适应症Ⅱ型HIT患者的血栓形成的预防和治疗存在HIT风险的患者进行PCI的抗凝治疗急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症阿加曲班日本韩国美国中国❖相对分子

量小,仅为527D❖左旋精氨酸衍生物，对凝血酶具有高度亲和性❖化学合成药物，无免疫原性，不引起变态反应，安全性高❖效价恒定，在用药过程当中无需剂量调整阿加曲班的化学性质:感谢您的聆听！