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凝血因子与常用抗凝药物目录•〔一〕凝血因子•〔二〕肝素、低分子肝素及肝素类似物•〔三〕水蛭素及类似物•〔四〕华法林•〔五〕新型口服抗凝剂•〔六〕各种凝血指标及其意义2021/11/142〔一〕凝血因子(bloodclottingfactor)定义：血浆与组织中直接参与血

液凝固的物质。种类：13种〔其中FVI是FVa，实为12种)。2021/11/143•因子I,纤维蛋白原•因子II,凝血酶原•因子III,组织因子•因子IV,钙因子〔Ca2+)•因子V,促凝血球蛋白原，易变因子•因子VII,促凝血酶原激酶原，•因子VIII,血友病因子VIII或A,•因子IX,

血友病因子IX或B•因子X,STUART(-PROWER)-F,自体凝血酶原C•因子XI,ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C•因子XII,HAGEMAN因子，外表因子•因子XIII,血纤维稳定因子主要凝血因子2021/11/144FITZGERALD因子FLETCHER因子(激

肽释放酶原〕von-Willebrand-因子辅助凝血因子被取消资格的凝血因子因子VI,促凝血球蛋白：其实是活化后的第五因子。2021/11/145凝血因子的特点①除Ca2+和磷脂外，其余凝血因子均为蛋白质②除FIII〔组织因子〕外，其他凝血因子均存在于新鲜血浆中，FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏合成

，需维生素K参与。③凝血因子以无活性酶原形式存在血液中，经其他酶水解后暴露或形成活性中心，才有活性，这一过程称凝血因子的激活。激活后，在该因子右下角标上“a〞2021/11/146④在凝血中起酶促作用的因子有FⅡ、

Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、XIII、前激肽释放酶。⑤在凝血中被消耗的因子是Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、XIII；最不稳定的是Ⅴ、Ⅷ。2021/11/147凝血酶原酶复合物凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白凝血级联反响的主要步骤及简单图2021/11/148在共同凝血途径中有两步重要的正反响反响〔有效地放大了内、外源凝

血途径的作用〕〔1〕FⅩa可反响激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ。〔2〕FⅡa可反响激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅻ和Ⅱ。还可使血小板发生聚集和释放反响，刺激血小板收缩蛋白引起血块退缩。2021/11/149抗凝剂定义：抗凝剂〔anticoagulants〕:是一些干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血

栓栓塞性疾病的预防与治疗。2021/11/1410➢抗凝〔血酶〕药物➢普通肝素〔UFH〕➢低分子肝素〔LMWH〕➢维生素K拮抗剂〔VKA〕➢磺达肝癸钠➢水蛭素➢比伐卢定➢抗血小板药物➢环化酶抑制剂➢ADP受体拮抗剂雷➢血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂➢

溶栓药物➢抗纤维蛋白：tPA➢抗纤维蛋白和纤维蛋白元：UK,SK2021/11/1411ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa因子抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa

+IIa(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa因子抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s多靶点iv多靶点po多靶点IH单靶点po/iv双靶点iv单靶点po2021/11/1412肝素2021/

11/1413肝素类是最经典的肠外用药抗凝药物，因激活抗凝血酶III而间接作用于多个凝血因子。肝素类似物2021/11/1414XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径外源性凝血途径肝素抗凝机制抗IIa活性与肝素分子量相关，分子量5400以

上才具有抗IIa活性2021/11/1415临床应用中的优点：抗凝效果显著，起效快。可快速被中和〔硫酸鱼精蛋白〕。临床应用中的缺点：分子量大〔平均15KD〕、化学构造上具有不均一性。与血浆蛋白存在非常显著的非特异性相互作用。皮下注射

生物利用度低、药代动学难以预测。易引发出血、血小板减少等副作用。需要进展实验室监测。半衰期短〔0.5-1h〕。普通肝素2021/11/1416低分子肝素〔LMWH〕是第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段，

与肝素相比具有的优势：出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，病人可居家使用。按体重给药，抗凝效果可以预测。对血小板功能影响小。〔IH〕更高的生物利用度〔90%〕VS30%。更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。分子量小，与Xa结合选择性高

，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。低分子量肝素2021/11/1417缺点：只能注射给药仍然有HIT风险无有效拮抗剂临床常用的有低分子肝素钠、钙，与肝素相比LMWH不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期

较长，出血不良反响较少，一般不需要检测凝血指标。可以用鱼精蛋白局部中和。2021/11/1418超低分子量肝素〔ULMWH〕是肝素经过化学法或酶法降解而得的分子质量2000-3600的寡糖片段，其主要4-12个单糖构成。

优点：具有较高的抗Fxa/FIIa活性比，抗栓作用较低分子肝素强。缺点：没有特异性的拮抗剂超低分子量肝素2021/11/1419化学合成肝素类似物化学全合成的肝素类似物优点:皮下注射生物利用度高生物半衰期长抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝

素强缺点：无特异性的拮抗剂〔经生物素修饰的艾卓肝素，可以用卵白素作为解毒剂〕2021/11/1420VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活组织因子磺达肝癸钠纤维蛋白原纤维蛋白XIIa磺达肝癸钠四、化学合成肝素类似物2021/11/1421磺达肝素是首个化学全合成的肝素

类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，磺达肝素通过对ATIII活化，高效增强其FXa的抑制(可高达300倍)而发挥作用，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT〔血小板减少〕。皮下注射生物利用度为100%，以原型从肾脏排泄。化学合成

肝素类似物2021/11/1422艾卓肝素是磺达肝素超甲基化的衍生物，与磺达肝素作用机理一样，皮下注射生物利用度也为100%，但半衰期更长130h，可以1周给药1次，较磺达肝素使用更方便，但是也因此可能会导致出血。因此，对艾卓肝素的研究已经终止，研究者把目光转

向了生物素修饰后的艾卓肝素。化学合成肝素类似物2021/11/1423SSR1257E是艾卓肝素的生物素化衍生物,与艾卓肝素有着相似的药代学和药动学,同样每周只需要皮下注射1次。唯一的差异是SSR1257E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速

中和,其临床试验正在进展中。化学合成肝素类似物2021/11/1424肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠2021/11/1425肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%

100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症〔HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无去除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期〔SC)2h3-5h17h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以局部不可

以2021/11/1426水蛭素天然水蛭素重组水蛭素〔来匹芦定〕水蛭素类似物〔比伐芦定、RGD-融合水蛭素〕2021/11/1427天然水蛭素水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质，通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也

有抑制血小板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。2021/11/1428VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活组织因子水蛭素类纤维蛋白原纤维蛋白XIIa水蛭素抗凝机制2021/11/1429水蛭

素直接抑制凝血酶IIa抑制血小板聚集水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗。水蛭素通过直接抑制游离和结合的凝血酶活性而发挥抗凝血作用，不受血小板释放物质的影响，有明显的量效关系。2021/11/1430水蛭素临床主要用

于:•肝素导致的血小板减少性血栓•预防手术后血栓形成•防治冠状动脉成形术后再狭窄•不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗•DIC、血液透析中血栓形成特点：•对已形成的血栓有抗栓作用•较少引起出血•存在抗原性2021/11/1431比伐卢定比伐卢定不与血

浆蛋白，红细胞结合，在血浆中游离存在，不与P450作用。血清中游离的及血栓中结合的凝血酶均能被可逆性抑制，但同时可被凝血酶水解而失活不受血小板释放物质的影响。口服不易吸收，需注射液给药，静脉注射后5mi

n可以达峰。大局部以原形经肾脏排泄，在肾功能正常状态下半衰期为25min。比伐卢定美国〔FDA〕2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱ

b/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物2021/11/1432华法林2021/11/1433华法林华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。具有

价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反响多。2021/11/1434华法林–维生素K拮抗剂华法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原华法林为香豆素类维生素K拮抗剂，其凝血机

制是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子II、VII、IX、X从而抑制血液凝固。2021/11/1435华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛“主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久

心房颤抖等。优点：口服吸收率为100%吸收后60-90min后到达血药顶峰半衰期约36h主要与白蛋白结合，结合率高〔99%〕缺点：治疗窗窄，剂量不易控制，起效慢药物相互作用多〔肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效

〕临床要求检测凝血酶原时间2021/11/1436口服华法林后需要进展严格监测“凝血酶原时间(PT)测定可反映血浆凝血因子II、VII、X的活性，一般PT不应超过对照的1.3-1.5倍，相当于INR2.0-3.0监测时间一般要求在1-2周内，每日进展监测1次，并

以此为调整剂量标准，稳定后1-2周检查1次，同时做尿潜血检查。2021/11/1437新型口服抗凝血药篇凝血酶IIa直接抑制剂凝血因子Xa抑制剂2021/11/1438新型抗凝血药是以口服为特点，具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物。包括直接凝血酶抑制剂：达比

加群酯，直接Xa因子抑制剂：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。优点：与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。2021/11/1439直接IIa抑制剂达比加群酯DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤

维蛋白纤维蛋白原2021年2021/11/1440达比加群酯是第一个进入临床的非维生素K拮抗剂类药物。是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。达比加群酯2021/11/1441特点：前体药物代谢为达比加群发挥抗凝作用达比加群酯的口服生物利用度是6%浆达峰时间为2h，半衰期长14-17h主

要由肾脏去除。对游离和结合的凝血酶都有抑制作用还可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集。其不依赖于肝脏细胞色素P450系统代谢，因此在治疗剂量下，本品与其他药物的相互作用较少，平安性较高达比加群酯比华法林可显著减少出血和卒中事件，且没有肝毒性2021/11/1442凝血因子Xa抑制剂XaIIaTF/VII

aXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班Rivaroxaban2021/11/1443利伐沙班药理学特性对Xa因子具有高度的选择性。既可以抑制呈游离状态的Xa因子，还可抑制结合状态的Xa因子。对血小

板聚集没有直接作用。利伐沙班口服生物利用度为80%，用药后起效快，在服药后2.5～4ｈ可以到达最大的血药浓度。有两种去除模式,2/3在肝脏中代谢,1/3以原形通过肾脏排泄。去除半衰期是7～11ｈ并且重复服药没有蓄积。缺乏有效拮抗剂利伐沙班2021/11/1444利伐沙班传统的抗凝药物由于

自身的局限而并非临床最正确选择利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点：口服，一天一次起效快速〔给药后2－4小时到达血药浓度峰值〕固定剂量生物利用度高〔10mg，生物利用度接近1

00％〕治疗窗宽无需监测与食物、药物相互作用小预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝素，而平安性与依诺肝素相当。2021/11/1445•有明显肝脏损害或严重肾功能损害患者禁用。•预防使用

不推荐联合用药。•当使用新型口服抗凝药物后出血并危及生命时,最正确处理方案可能是选用大剂量新鲜冻血浆或重组活化VII因子•承受Xa因子直接抑制剂治疗的患者应防止或慎重使用所有CYP3A4诱导剂或抑制剂(例如利福平、大环内酯类抗生素、苯妥英钠、抗人类免疫缺陷病毒药物、抗抑郁药、钙拮抗剂、类固醇和

吡咯类抗真菌药)以及P-糖蛋白类药物(例如地高辛、胺碘酮和免疫抑制剂等)。利伐沙班本卷须知：2021/11/1446各种常用抗凝药物特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素达肝素〔低分子量肝素钠〕依诺肝素那曲肝素抗Xa大于抗II

a活性戊糖磺达肝癸钠只有抗Xa活性水蛭素类比伐卢定只有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2021;14:1152-1175Xa因子抑制剂利伐沙班只有抗Xa活性通过AT间接作用直接维生素K拮抗剂华法林

II、VII、IX、X2021/11/1447各种凝血功能检测指标及意义2021/11/14481、血浆凝血酶原时间〔Prothrombintime,PT〕[原理]组织因子(兔脑、胎盘、肺组织浸液)Ca2+加过抗凝

剂的血浆[参考值]11-13s2021/11/1449[意义]为外源性途径的筛选试验延长：PT延长主要见于I、II、VII、V、X因子减少，如肝病、DIC等1．因子II、V、VII、X单独或联合缺乏2．严重纤维蛋白原降低〔尤其<1g

/L时〕3．Vitk缺乏症、严重肝病4．纤溶亢进〔如DIC后期〕5．循环中抗凝物质增加，如SLE6．口服抗凝剂的首选监测指标：INR2-32021/11/1450缩短：高凝状态〔hypercoagulationstate〕2021/11/1451[原理]XII因子活化剂Ca2+、磷脂〔替代PF3

〕加过抗凝剂的血浆[参考值]30-45秒〔或与正常对照相差5秒以内〕>正常对照10s以上者延长<正常对照5s以上者缩短2、活化局部凝血活酶时间〔activatedpartialthromboplastintime,APTT〕

2021/11/1452延长：1.主要检测内源性途径的凝血因子缺陷〔如Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ/血友病甲、乙、丙〕2.其次检测第二、三阶段因子，如凝血酶原、纤维蛋白原3.严重肝病、DIC.4.循环中抗凝物质增多5．普通肝素应用的首选监测指标[意义]2021/11/145

3缩短：高凝状态(hypercoagulationstate)〔脑血栓、心梗、DIC高凝期〕2021/11/14543、凝血酶凝固时间〔thrombinclottingtime,TT〕[原理]标准凝血酶加过抗凝剂

的血浆[参考值]16-18s超过正常对照3s为延长2021/11/1455•临床意义：•主要检测凝血过程第三阶段•TT延长主要见于抗凝血酶物质存在，DIC时延长。1．纤维蛋白原质与量异常2．FDP增多，如

纤溶亢进3．循环中抗凝物质增多，如AT-Ⅲ、肝素样物质4．异常球蛋白增多，如多发性骨髓瘤2021/11/14564、血浆纤维蛋白原定量(FG)[参考值]2-4g/L<2g/L或>4g/L为异常[意义]减少：1．先天性纤维蛋白原缺乏症2．DIC〔消耗过多〕3．严重肝病增高：1．高凝状态：血栓性疾病

，急性炎症手术创伤、恶性肿瘤等2．生理性：局部正常老人，妊娠晚期2021/11/14575、血浆鱼精蛋白副凝试验[原理]纤溶过程中FDP↑鱼精蛋白＋游离纤维蛋白单体凝集[参考值]正常人阴性〔plasmaprotamineparacoagula

tiontestPPPT,3P试验〕2021/11/1458[意义]阳性：1．提示血中FDP增多，见于DIC/纤溶亢进2．溶栓治疗后3．假阳性：大出血〔创伤、手术、咯血、呕血〕，恶性肿瘤、人工流产等阴性：1．正常

人2．原发性纤溶3．DIC晚期2021/11/1459FDP〔FibrinogenandFibrinDegradationProducts)是纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物的总称。增高说明体内纤溶亢进，但不能鉴别原发和继发纤溶。参考值:1-5mg/L测定2021/11/1460D-Dimer是交联

纤维蛋白降解特征性产物，是继发性纤溶的标志。增高是诊断DIC的辅助条件之一。但在深静脉血栓、肺栓塞、动脉瘤、急性早幼粒细胞白血病时也增高。参考值:≦200μg/L的测定2021/11/1461谢谢！2021/11/14

62汇报完毕谢谢大家!请各位批评指正