【文档说明】凝血系统的个体化用药探讨423完美版课件.pptx，共(45)页，4.547 MB，由小橙橙上传

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药品在体内的过程药品代谢转化（首过效应）经过胃肠道结合反应，失活葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽少量原型药肾脏排泄肝脏药物作用靶点标准化的制药工业——VS——个体化的临床体质1.华法林Warfarin2.氯吡格雷Clopi

dogrel凝血途径华法林的作用机理维生素k环氧化物还原酶复合物VKORC1几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活华法林的问题——•治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4μg/mL•个体化差异大•药

物起效和失效缓慢•需要频繁调整药物剂量凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）•医生主观上不愿使用华法林治疗•患者依从性不好•药物相互作用治疗效果出血风险应对方案•国际标准化比值(INR)•INR=(patientPT/meannormalPT)ISI•IN

R2.0~3.0•需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。•AnticoagulationClinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式•CoagucheckS®——INR监测仪确定华法林剂量需要数周时间，

而不良事件高发期在30-60天！•基因检测指导个体化用药——2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应。•VKORC1G/A

=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezeroCoagucheckS®——INR监测仪•Black/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwiseze

roLegendforuseofalgorithms:AnticoagulationClinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完全连锁的国际标准化比值(

INR)•CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero•MissingorMixedrace=1ifself-reportedraceisunspecifiedormix

ed,otherwisezero阿昔单抗，Abciximab•CYP2C9*3/*3=1ifhomozygousforCYP2C9*3allele,otherwisezero几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活基因型预测起始剂量——携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法

林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。•CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero改进后的综合数学模型预

测起始剂量CYP2C19*2杂合子，增加剂量可以增效；快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相[1]。VKORC1:

华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。1.CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfari

ndoseprediction.ClinMedRes,2007,5(1):8-16.2.D’AndreaG,D’AmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociated

wthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin.Blood,2005,105:645-9.3.RostS,FreginA,IvaskviciusV

,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2.Nature,2004,427(6974):537-41.携带CYP2C9突变型的

患者，出现INR值过高和严重出血事件的风险要显著高于野生型患者，且达到稳定剂量所需时间更长，剂量较野生型患者低。VKORC1•维生素环氧化物还原酶复合体1，基因全长约11kb，有3个外显子，2个内含子。•VKORC1基因可分为A、B两组单体型，•A组与华法林低剂量相关，B组与高剂

量相关。✓亚洲人中A组单体型的频率高达85％-89％✓SNP包括：内含子1173C>T和5’上游区的-1639G>A✓目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完全连锁的•-1639A=117

3T=华法林低剂量-1639G=1173C=华法林高剂量携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活目前研究已

经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完全连锁的携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。基因型预测起始剂量——CYP2C19*2杂合子，增加剂量可以增效；改进后的综合数学

模型预测起始剂量INR=(patientPT/meannormalPT)ISI未来的华法林用药模式——未来的华法林用药模式——AnticoagulationClinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式•VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs

9923231,otherwisezero-1639G=1173C=华法林高剂量CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相[1]。磷酸酯酶抑制剂，双密

达莫（潘生丁）Dipyridamole；凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完全连锁的共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR

值在2到3之间的用于本研究的数据分析需要频繁调整药物剂量•Amiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone,otherwisezeroINR=(patientPT/meannormalPT)ISI•Ageindecades=1for10-19,2for

20-29,etc…•携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。•VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于-1693GA或GG（1173TC或CC）。CYP2C9+VKORC1如何调整剂量？基因型预测

起始剂量——•华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。综合数学模型预测起始剂量——•国际华法林药物基因组学联合会（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsorti

um）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。•联合会由4大洲9个国家的21个研究组组成•共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析Legend

foruseofalgorithms:•Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…•VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero•VKORC1A/A=1ifhomozygousf

orAatrs9923231,otherwisezero•VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero•CYP2C9*1/*2

=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero•CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero•CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele

,otherwisezero•CYP2C9*2/*3=1ifCYP2C9genotypeis*2/*3,otherwisezero•CYP2C9*3/*3=1ifhomozygousforCYP2C9*3allele,otherwisezero•CYP2C9genotypeunknown=1

ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezero•AsianRace=1ifself-reportedraceisAsian,otherwisezero•Black/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceis

BlackorAfricanAmerican,otherwisezero•MissingorMixedrace=1ifself-reportedraceisunspecifiedormixed,otherwisezero•Enzymeinducerstatus=1ifp

atienttakingcarbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwisezero•Amiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone,otherwisezero改进后的综合数学模型预测起始

剂量未来的华法林用药模式——CYP2C9、VKORC1基因检测华法林初始剂量计算INR监控调整维持剂量快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险用药3-5天后首次验血，初期每周2次，稳定后每月1次。新药替

代——？没有最好的药物，只有更好的合理用药！氯吡格雷的药效之谜——血小板在凝血过程中的作用•迁移•粘附•变型•激活•聚集•成栓针对血小板的靶点及药物1.Thienopyridines噻嗯并吡啶衍生物，如Clopidogrel、Ticlop

idine；2.环氧合酶COX抑制剂，阿司匹林Aspirin；3.磷酸酯酶抑制剂，双密达莫（潘生丁）Dipyridamole；4.阿昔单抗，Abciximab氯吡格雷的体内过程及作用机制CoagucheckS®——INR监测仪共搜集5700例使用

华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析Nature,2004,427(6974):537-41.几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活INR=(patientPT/meannormalPT)

ISI携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。•CYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezeroThankYou！共搜集5700例使

用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活•VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwiseze

roThankYou！快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险•CYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezeroEvaluationofgen

eticfactorsforwarfarindoseprediction.•Enzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine,phenytoin,rifam

pin,or波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。Legendforuseofalgorithms:INR=(patientPT/meannormalPT)ISI携带CYP2C9*2，*3基因型

的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。•Amiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone,otherwisezero国际标准化比值(INR)2010年3月•波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。•常规

剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降•弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升•CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准•对于CY

P2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略问题——全基因组关联分析（GWAS）对黑框警告的回应增大剂量考虑换药密切监控Reduced-FunctionCYP2C19GenotypeandRis

kofAdverseClinicalOutcomesAmongPatientsTreatedWithClopidogrelPredominantlyforPCI——AMeta-analysis争议如何解释？结论：CYP2C19与功能缺失相关的基因位点，与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓

事件，相关！不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏危险！建议：使用氯吡格雷之前做相关的基因检测•VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero•Black/African

American=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwisezero几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活确定华法林剂量需要数周时间

，华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。•CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezeroEvaluationofgene

ticfactorsforwarfarindoseprediction.•Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂

量较小。Reduced-FunctionCYP2C19GenotypeandRiskofAdverseClinicalOutcomesAmongPatientsTreatedWithClopidogrelPredominantlyforPCI

——AMeta-analysis而不良事件高发期在30-60天！与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓事件，携带CYP2C9突变型的患者，出现INR值过高和严重出血事件的风险要显著高于野生型患者，且达到稳定剂量所需时间更长，剂量较野生型患者低。共搜集5700

例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析•Black/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwise

zeroCYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准CYP2C19*2纯合子，增加剂量不增效；•Amiodaronestatus=1ifpatienttakingamioda

rone,otherwisezeroCaldwellMD,BergRL,etal.•Enzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine,phenytoin,rifampin,orCoagucheckS®——INR

监测仪Legendforuseofalgorithms:哈佛大学医学院附属医院JessicaL.Mega,MDMarcSabatine,MD更多的证据——更多的用药方案——•CYP2C19*2杂合子，

增加剂量可以增效；•CYP2C19*2纯合子，增加剂量不增效；•搞清楚氯吡格雷与剂量的关系可以更好的在临床上应用它。结果与评论——更新的支持——AnticoagulationClinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态

性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。•CYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezeroAnticoagulationClinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式全基因组关联分析（GWAS）几个关

键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活rifampicin,otherwisezero基因型预测起始剂量——携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。相关！Coaguchec

kS®——INR监测仪华法林Warfarin快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险•Black/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwisezero共搜集5700例使用华法林治疗的病

人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析•VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero携带CYP2C9

*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。基因型预测起始剂量——•MissingorMixedrace=1ifself-reportedraceisunspecifiedormixed,otherwisezero没有最好的药物，只有更好的合理用药！华法林

钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。改进后的综合数学模型预测起始剂量