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第4章内源性活性物质和药物内源性活性物质和药物1生命的含义•生命:以化学家的眼光来看，是在构成生命活体的分子之间发生的无数相互作用(化学反应)，它们按一定方式组合成一个极其复杂但有序的系统。•如果这样

的相互作用完全停止了，生命也就结束了。•如果某一些，或某一种相互作用发生了改变，不按规则进行了，变得过强或过弱，或走了旁门歪道，这就发生了我们不愿见到的事情——疾病。内源性活性物质和药物2内源性物质的含义•参与体内正常的生理和生化过

程相互作用，并表现某种生理活性的分子，在广义上均可称为内源性活性物质。•内源性物质是体内代谢中产生的活性物质及终产物,比如NH3、胺类、激素、胆色素、神经递质等都可以称为内源性物质。•大量研究结果证实，许多疾病和内源性性物质的异常改变密切相关，因而，从研究内源性活性物质入手来

寻找治疗疾病的药物，成为新药研究最主要的途径之一，而且确实取得了丰硕的成果。内源性活性物质和药物3源于内源性活性物质的药物分类•以内源性活性物质本身作为药物。胰岛素•对内源性活性物质的分子结构进行改造和优化。性激素类、皮质激素类、前

列腺素类•针对由于某种内源性活性物质过量释放引起的疾病，设计和研究可减少其过量释放或抑制其生理作用的药物，著名的例子如抗组胺药．临床上用于治疗过敏和消化道溃疡。•研究与某种疾病有关的内源性活性物质在体内的受体(或相关的酶)，以它们为靶点设计药物。如降压药、抗过敏药、抗溃疡药等。内源性

活性物质和药物4上述内容总结•人体是由无数种有机分子构成的；•生命过程是体内各种分子间相互作用的结果；•参与此种相互作用的体内有机小分子称为内源性活性物质；•内源性活性物质的失衡导致了体内正常生理过程的改变，是产生疾病的重要原

因；•可以而且应该从研究内源性活性物质人手，寻找治疗相应疾病的有效药物。内源性活性物质和药物56.1缺什么补什么胰岛素治疗糖尿病•胰岛素由胰脏的-细胞合成及分泌，通过血流转运到身体各部位的靶细胞，与靶细

胞膜表面的胰岛素受体特异结合形成胰岛素-受体复合物，从而激活靶细胞，影响体内糖、脂肪及蛋白质的代谢，是重要的体内活性多肽。•胰岛素的重要功能是调节体内血糖水平，它通过加速葡萄糖的利用和减少肝脏释出葡萄糖，从而降低血糖水平。内源性活性物质和药物66.1缺什么补什么胰岛

素治疗糖尿病•以高血糖为特征的代谢内分泌疾病——糖尿病，是由于体内胰岛素不足引起的。胰岛素依赖型糖尿病人体内胰岛素分泌细胞受损，使血液中胰岛素水平低于正常。•给糖尿病患者补充胰岛素就成为最明显和直接的治疗手段。内源性活性

物质和药物76.1缺什么补什么胰岛素治疗糖尿病•20世纪20年代注射动物胰腺的活性提取物•从猪和牛的胰腺中提取得到了纯度和稳定性相当好的猪、牛胰岛素，并广泛用于临床治疗。•l960年首次阐明了它们的氨基酸组成和联结顺序(氨基酸序列)。•1965年，我国科学家首先成功合成了有生物活性的牛胰岛

素，得到了结晶，并测定了分子品体结构。内源性活性物质和药物86.1缺什么补什么胰岛素治疗糖尿病•应用DNA重组技术，将人的胰岛素基因引入大肠杆菌，所得到的基因工程大肠杆菌能够合成出人胰岛素。国外在20世纪80年代开始工业生产规模的基因重组人胰岛素

上市。我国近年也已正式投产，成为世界上少数几个能工业生产基因重组人胰岛素的国家之一。内源性活性物质和药物96.2既正常又不正常避孕药造就人工生理周期•激素体内特异性内分泌细胞所分泌的，同专一载体结合后随血液遍布全身

的靶细胞，与靶细胞上的受体结合从而产生效应。•激素的作用是全身性的，而且在血液中滞留时间可达数小时，从而引起较持久的反应。内源性活性物质和药物106.2既正常又不正常避孕药造就人工生理周期•体内存在的天然性激素有三种

：雌激素、孕激素和雄激素，女性体内与生殖有关的激素是雌激素和孕激素。产生体内性激素垂体前叶分泌促性腺反馈•通过给予外源性激素或具有相同活性的药物，影响和改变体内性激素水平，治疗与性腺功能和生殖有关以及内分泌

失调引起的疾病，或者控制生殖过程的某一环节，如抑制排卵，从而达到避孕的目的。内源性活性物质和药物116.2既正常又不正常避孕药造就人工生理周期•内源性雌激素和孕激素最主要的代表是雌二醇和黄体酮，它们的分子结构分别如下内源性活性物质和药物1

26.2既正常又不正常避孕药造就人工生理周期•妇女服用足够剂量的外源性孕激素，使体内维持高孕激素水平，抑制脑垂体分泌促性腺素，阻止卵巢排卵，实现避孕的目的。•健康、正常的育龄女性体内，雌激素和孕激素的相互关系和各自水平处于一种动态平衡和严格的周期变化之中，从

而产生了女性的月经周期，这是正常的生理过程所要求的。内源性活性物质和药物136.2既正常又不正常避孕药造就人工生理周期•体内孕激素保持高水平，孕激素和雌激素水平的周期变化消失，人体即处于一种非正常状态，产生严重的副作用和后遗症。•女用避孕药大多由孕激素和

雌激素按适当比例配伍组成。•短效避孕药：炔诺孕酮(孕激素)和炔雌醇(雌激素)配伍的复方甲炔诺酮甲片，由炔诺酮(孕激素)和炔雌醇配伍的复方炔诺酮片，1天1片•长效口服避孕药：由炔诺孕酮和炔雌醚配伍而成的复方甲炔诺酮乙片，28天口服一片。内源性活性物质和药物146.2既正常又不正

常避孕药造就人工生理周期内源性活性物质和药物156.3要镇痛，不要成瘾镇痛药研究任重道远•吗啡是一个历史悠久而且非常有效的镇痛药，至今仍用于临床，特别是用于晚期肿瘤病人的止痛。但吗啡也是公认的最具有代表性的毒品，

因有成瘾性(药物依赖性)而严格限制使用。•同样有镇痛作用，甚至活性比吗啡本身还强的化合物，如埃托啡、美沙酮等，它们均已成为临床使用的镇痛药，但仍然有不同程度的成瘾性。内源性活性物质和药物166.3要镇痛，不要成瘾镇痛药研

究任重道远内源性活性物质和药物176.3要镇痛，不要成瘾镇痛药研究任重道远•吗啡类的作用有高度的选择性和立体特异性，还发现有特异的拮抗剂，说明吗啡的镇痛作用是通过与体内特异受体相互作用而发生效应的，从而推测体内一定存在能和吗啡特异结合的生物大分

子——吗啡受体。•20世纪70年代最终证明，体内确实存在吗啡受体，称为阿片受体。阿片受体有不同的亚型，它们能与吗啡类药物发生特异性结合，这种结合是吗啡类药物产生镇痛效应的第一步。内源性活性物质和药物186.3要镇痛，不要成瘾镇痛药研究任重道远•阿片受体作用的吗啡不是

体内固有的内源性物质•体内一定本来就存在某种内源性物质，它们能够与阿片受体特异结合，而且应该具有和吗啡一样的镇痛作用。这一阿片受体存在内源性配体的假说在1975年被证实。内源性活性物质和药物196.3要镇痛，不要成瘾镇痛药研究任重道远•以阿片受体为靶标，设计和人工合成了许多吗

啡的类似物、简化物，其中一些显示出对阿片受体有激动作用，具镇痛作用，成瘾性比吗啡小得多，此类药物现已在临床使用，如哌替啶(度冷丁)、曲马多等。但它们都还没有完全解决成瘾性问题。镇痛药的研究依然任重道远。内源性活性物质和药物206.3要镇痛，不要成瘾镇痛

药研究任重道远•从研究内源性活性物质入手，一直是新药研究的主要途径之一，并已取得了辉煌的成就，无疑在药物发展史中占有重要位置。时至今日，对人体内各种活性物质的研究仍然是生命科学的重要课题。•多肽、蛋白、核酸和糖类体内活性物质

的研究已有许多重要的进展和成果，但存在更多的未知领域。在新的世纪，从内源性多肽、蛋白、核酸和糖中发展新药将成为最具吸引力的课题，新药研究的新突破和变革也许正孕育其中。内源性活性物质和药物21