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耐药结核病的防治⚫北京结核病胸部肿瘤研究所⚫朱莉贞耐药结核病防治1内容◆耐药种类◆耐药结核病现状◆耐药机制◆耐药结核病产生原因◆耐药结核病如何解决？◆耐药结核病的治疗原则◆耐药结核病的综合治疗耐药结核病防治2危害最大，预后最差二种情况、◆HIV/AIDS与结核菌

双重感染↑→致命性的结合引发较高的死亡率◆耐药、耐多药结核病的广泛分布和迅速传播→结核防治困难耐药结核病防治3耐药的种类原发耐药获得（继发）性耐药自然耐药交叉耐药初始耐药耐多药耐药结核病防治4抗结核药物的耐药界限药物耐药界限ug/ml耐药测定浓度ug/mlH,

P1.01.0,10S,K,CPM,1010100R,L5050250E5550TH252550耐药结核病防治5液体培基快速测定结果药物耐药界限ug/ml耐药测定浓度ug/mlOFLX1.01.04.

0CLA0.1250.1251.0AM1.01.04.0CPM2.02.04.0耐药结核病防治694-97WHO/IUATLD耐药监测原发耐药2-41%MDR-TB1.4%获得性耐药5-100.0%MDR-TB13%耐药结核病防治7耐药结核病的现状第3次流调初始：28.1%耐HR0.5%获得：4

1.1%耐HR0.8%第4次流调初始：18.6%耐HR7.6%获得46.5%耐HR17.1%耐药结核病防治8第3，4次流调耐药情况第3次(%)初始获得H9.623.5R2.710.9S11.820.0E4.44.5第4次(%)初始获得H13.738.8R10.628

.7S13.731.0E1.93.9耐药结核病防治9耐药结核病产生的原因◆化疗方案不合理◆对患者的治疗缺乏管理或管理不善◆抗结核药物供应不足，种类不全或质量不佳◆经济困难◆药物研制、开发更新周期缓慢耐药结核病防治10化疗方案不合理①药物联合不合

理、不恰当②用药剂量不足，服药方法不当③疗程不足，间断用药耐药结核病防治11耐药机制耐药------结核菌基因突变总体------染色体靶基因核苷酸突变→形成氨基酸错位排列、影响药物与靶位酶的结合耐药结核病防治12RFP抗结核作用与耐药DNA指导RNA聚合酶（αββ’δ）│

┏R+━━┫┗rPOB基因┃┇↓┇┃↓R+┅┅┻突变┃稳定化合物┃↓↓←干扰━×→↓DNA┅┅┄→RNA前体物┅→RNA耐药结核病防治13利福平耐药机制R+RNA聚合酶┄┄┄→杀菌┇┏━─┛组成→┗αββ’δ单链复合体↓rPoB基因

编码耐药结核病防治14INH抗结核作用与耐药（KatG基因）过氧化氢酶↓过氧化物酶突变┅┅┅┅┓↓活化INH→H2O2→杀菌↓影响（inhA基因）分支菌酸→细胞壁┗突变┅┅┛┅┅┅┅┅┛耐药结核病防治15耐药与结核菌基因突变有关H-----KatG基因突变有关(60%)，20%与,inhA

基因Z-----吡嗪酰胺酶pcnA基因耐药结核病防治16耐药和耐多药危害性极大★死亡率高，★难以治愈★社会经济损失巨大波及地域，人群广泛，危害严重直接影响我国经济和社会持续、稳定发展。耐药结核病防治17解决耐多药结核病的治疗?●耐多药结

核病治疗的难点:★缺乏新药★缺乏综合治疗模式★对细菌变异缺乏细致研究？耐药结核病防治18解决治疗问题的方法◆寻找可能有效的药物◆制定科学，合理化疗方案。并在此基础上采用综合治疗措施◆制订耐多药结核病的治疗规划-----DOTS-Plus耐药结核病防治1

9有效药物⑴●利福霉素类：共同特点：抗菌谱广（包括非结核分支杆菌），抗分支杆菌作用强，细胞内杀菌活性好。利福类之间有交叉耐药性。在吸收，分布，排泄上都具有优秀药代动力学，毒副作用大体相同等特征。耐药结核病防治20有效药物⑵⑴利福布汀：达峰浓度低于利福平（EBA较RFP差）与利福平间有不完

全交叉耐药，对约1/3耐利福平菌株敏感。耐药结核病防治21有效药物⑶⑵KRM—1648（苯恶嗪利福霉素-----Rifalazil)：抗TBB活性最强MIC和MBC低于利福平，利福布汀。对巨噬细胞内的结核菌抗菌活性很强，因此它是最强的

利福类药物。耐药结核病防治22体外抗结核活性MIC(ug/ml)MBC(ug/ml)MIC/MBCRFP0.39~1.560.78~0.252.46RFT0.195~0.390.195~0.782.38RFB0.03~0.060.1254KRM

0.007~0.1250.007~0.252耐药结核病防治23有效药物⑷●氟喹诺酮类：⑴氧氟沙星⑵左氧氟沙星⑶司帕沙星⑷莫西沙星◆加替沙星（gatifloxacin)◆加伦诺沙星garenoxacin(BMS-284756)耐药结核病防治24氟喹

诺酮共同特点：抗菌谱广，对结核菌活性强。组织渗透性强，分布广泛。杀菌，抑菌作用维持时间长。与其他抗结核药物无交叉耐药。不良反应多样化耐药结核病防治25氟喹诺酮抗结核活性的比较药物MIC(ug/ml)MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)MBC(ug

/ml)CFLX0.5~0.20.5~20.5~41~2OFLX0.5~2.40.5~1.30.5~41~2LVFX0.25~0.50.25~0.51.01.0SPFX0.125~0.50.250.50.25MXFX0.125~0.50.

25耐药结核病防治26新氟喹诺酮莫西沙星--MIC900.25ug/ml◆加替沙星----MIC900.25ug/ml◆加伦诺沙星----耐药结核病防治27可能有效的药物羟氨苄青霉素与克拉维酸复合剂结核菌→（产生）β内酰胺酶↓（削减）羟氨苄青霉素→抗结核活性↓│┗+克拉维酸→抗结

核活性↑耐药结核病防治28羟氨苄+克拉维酸复合剂特点：⑴抗结核活性仅有抑菌作用。⑵与EMB,OFLX联合应用时，能增强它们的杀菌作用⑶多以静脉滴注方式用药，价格昂贵。耐药结核病防治29大环内酯类特点：有良好的药代动力学特征，达峰时间~2~3小时，表

观分布容积~226L（口服250mg）256L（口服500mg）不能透过血脑屏障，肾脏排泄，毒性低耐药结核病防治30抗分支杆菌活性克拉霉素最强与E,B,AK,CFLX有协同作用联合应用获较好疗效（使INH,RF

P,EMB的MIC下降4~32倍）耐药结核病防治31可能的新药⚫甲硝唑-----⚫硫利达嗪----巨噬细胞内浓度高（试管）⚫辛烷磺乙酸胺---抑制分枝菌酸合成。耐药结核病防治32耐药结核病的治疗原则◆个体化给药◆执行DOTS-Plus规划：耐药结核病

的治疗需①依据药物敏感试验选药，制定方案②监测药物敏感趋势③有经济支持，足够费用耐药结核病防治33耐药结核病的治疗原则◆制定正确、合理化疗方案----⑴药敏试验结果为指导⑵既往用药历史和本地区耐药情况⑶采用未曾用过的二线药和可能敏感药。⑷疗程需21

月以上，强化期长，品种多。耐药结核病防治34耐药结核病的治疗原则◆及时处理药物毒副反应，以保证新方案的顺利实施。◆必须在完全督导下进行耐药结核病防治35耐药结核病的治疗原则耐多药结核病的综合治疗◆有手术条件者、可切除耐药病灶以提高治愈率◆介入治疗◆采用合理化疗方案治疗而疗效

不佳时----①TDM②免疫调节剂◆免疫治疗耐药结核病防治36免疫调节剂辅助治疗●肺结核病人外周血CD3↓CD4↓CD8↑CD4/CD8↓构成肺结核T淋巴细胞亚群特征，提示肺结核患者细胞免疫水平低下。耐药结核病防治37免疫调节剂辅助治疗●肺结核患者常常不能

（缺乏）协助药物消除持留菌的免疫反应免疫治疗是提高细胞免疫水平，提高巨噬细胞的吞噬能力对消灭持留菌有重要意义。耐药结核病防治38辅助T细胞包括Th1和Th2，细胞，细胞生物学特性→能分泌多种不同的细胞因子免疫学特性→介导细胞免疫和体液免

疫耐药结核病防治39辅助T细胞Th1细胞→分泌干扰素-γ(IFNα)、IL-2，-----主要作用介导细胞免疫激活巨噬细胞杀灭细胞内病原体，提高机体防御功能。Th2细胞→分泌IL-5、IL-4、IL-10~介导体液免疫，抑制巨噬细胞

激活促进感染发展或慢性化。耐药结核病防治40机体免疫调节的基本方式⚫Th1和Th2及细胞因子，它们之间相互调控、彼此抑制（细胞因子间可相互诱生）→达到平衡。⚫随不同条件的变化发生反应类型的漂移或优势改变耐药结核病防治41TBB是Th1反应诱导物TBB

┏━━━━━╋━━━━━┓Th1优势Th0Th2优势↓↓单核巨噬细胞↑单核巨噬细胞↓┗━━↑保护性细胞因子↓━┛耐药结核病防治42轻型结核病TBB↓机体→Th1功能↑→分泌多种细胞因子↓免疫应答+有效化疗↓阻止组织坏死，破坏→痊愈耐药结核病防治43重型结核病Th

2功能↑━→巨噬细胞功能↓→杀菌↓┗━━┓IL-4，IL-5↑（保护性细胞因子分泌↓）↓免疫应答↓+有效化疗↓很难阻止组织坏死，破坏耐药结核病防治44调节剂辅助治疗★结核病患者、机体的保护性免疫处于劣势，单纯、有效的化疗

也仍然不能杀灭持留菌，因此、必须采用免疫疗法可恢复保护性免疫。耐药结核病防治45免疫调节剂免疫调节剂→促进或激活多种巨噬细胞↓干扰素-γ(IFNα)、IL-2、IL-1、肿瘤坏死因子（TNF-α），抗原-特异性转移因子，母牛分支杆菌菌苗（微卡）↓参与炎症反应和免疫应答。耐药结核病防

治46当前免疫治疗的方法：⑴采用免疫调节剂和细胞因子⑵分支杆菌免疫制剂⑶其他生物制剂耐药结核病防治47分枝杆菌血清学分类抗原类型⚫Ⅰ型：分枝杆菌特有的共同抗原，介导共同的保护性免疫。⚫Ⅱ型：为慢生长分枝杆菌抗原⚫Ⅲ型：为速生长分枝杆菌抗原耐药结核病防治48分枝杆菌血清学分类抗原

类型⚫Ⅳ型：为生长分枝杆菌特异性抗原，可诱导抗体释放TNF、并伴随组织损伤性反应、造成结核病灶的坏死耐药结核病防治49母牛分枝杆菌菌苗（微卡）◆含分枝杆菌共有的Ⅰ型抗原----与人型分枝杆菌，BCG具有相似的抗原性和免疫原性，◆无Ⅱ型，Ⅳ型抗原性→无组织病理学反应，切断病理过程中组

织破坏性改变耐药结核病防治50母牛分枝杆菌菌苗具有双向调节作用低下者→↑，亢进者→↓母牛分枝杆菌菌苗→激活巨噬细胞产生NO,H2O2→杀灭结核菌耐药结核病防治51IL-2的免疫作用⚫病情轻的患者免疫功能处于代偿的应激性应答状态，T

BB→激活T淋巴细胞（Th1）→并分泌IL-2（IL-2R）→进入血循环→与巨噬细胞结合→增加了巨噬细胞对结核杆菌的杀伤能力。耐药结核病防治52IL-2的免疫作用⚫病情重因结核病的影响导致IL-2的合成不

同程度减少，导致上述细胞免疫功能降低，此时补充适量IL-2将有利于诱导CD4T淋巴细胞增殖，细胞免疫得以恢复和增强耐药结核病防治53免疫调节剂的应用主张低剂量、间歇应用：低剂量→引发细胞免疫应答高剂量→引发混合性免疫应答耐药

结核病防治54免疫调节剂的应用主张间断应用：由于注射该菌苗为被动免疫范畴，其免疫功能的提高需经过刺激T淋巴细胞而获得细胞免疫功能的改善故需间断应用耐药结核病防治55WHO提出的治疗指导原则⚫制定含新药，敏感药，多种药物联合的，长疗程方案耐药结核病防治56方案中药物的选择氟喹诺酮类药物

+TH/Z+AK为核心，伍以其他二线药。耐药结核病防治57建议方案采用以下两个方案作为核心方案，并予以加减其他药物治疗：耐药结核病防治58建议方案3PaLZ(TH)O(V)+X/18Pa.L.TH.O(V)±X耐药结核病防治59建议方案3L.TH(Z).V(O).AK+X/18L.TH(Z).

V(O)＋X耐药结核病防治60模式方案耐H,R,S:Pa.L.Z(TH).O(V)+E(AK)耐H.R.E:L.Z(TH).O(V).+P.AK耐药结核病防治61模式方案耐H.R.P:L(B).Z(TH).O(V)+AK.E耐H.R.TH.E:Pa.L.Z.O(V)+AK(CP

M).耐H.R.O:Pa.L.Z.AK.V.E+X耐药结核病防治62防止耐药结核病产生的措施◆原发耐药高地区：对新初治患者①多药联合：采用HRZ+S或AK②或依药敏组成新方案◆尽量采用固定剂量复合剂，便于推行DOTS

◆耐药、耐多药患者密切接触者依药敏试验结果选择药物组成新方案。耐药结核病防治63防止耐药结核病产生的措施◆对失败病例要分析失败原因并给予正确处理。◆注意不良反应的处理耐药结核病防治64谢谢！再见！耐药结核病防治65